CH520670A - Verfahren zur Herstellung von 3-Indolylessigsäurederivaten und deren Salzen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von 3-Indolylessigsäurederivaten und deren Salzen    Die vorliegende     Erfindung    betrifft ein Verfahren zur  Herstellung von neuen 3-Indolylessigsäurederivaten und  deren Salzen, die als entzündungshemmende Mittel von  Wert sind.  



  Erfindungsgemäss werden 3-Indolylessigsäurederivate  der Formel:  
EMI0001.0001     
    hergestellt, worin R1 eine Styryl-, Phenyl-, halogensub  stituierte Phenyl- oder Methylendioxyphenylgruppe, R2  und R3 je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe  mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R4 ein Wasserstoff  atom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4  Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4  Kohlenstoffatomen, A eine Gruppe der Formel:

    -CH2-CH2-O-CH2 oder -CoH20        NI  worin n eine ganze     Zahl    von 2 bis 6 darstellt, und B  eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4  Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit je 1  bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen oder einen  gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlen  stoffatomen, Aralkyl-, Phenyl- oder Aralkenylgruppen  substituierten 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring    mit 1 oder 2 Stickstoffatomen bedeuten, sowie die     Salze     derselben hergestellt.  



  Es war bereits bekannt, dass gewisse Derivate von  indolylsubstituierten aliphatischen Säuren als entzün  dungshemmende Mittel brauchbar sind. Es wurde nun  aufgrund umfangreicher Untersuchungen festgestellt,     dass     die neuen 3-Indolylessigsäurederivate der Formel I aus  gezeichnete entzündungshemmende Mittel sind, da sie  sehr geringe Toxizitäten, aber sehr starke entzündungs  hemmende Wirkung besitzen.  



  Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man ein -Acylphenylhydrazin der  Formel:  
EMI0001.0005     
    oder ein Salz oder Hydrazon desselben mit einem     Keto-          ester    der Formel:  
EMI0001.0008     
    oder einem Salz desselben in Berührung bringt, worauf  man gewünschtenfalls das resultierende     3-Indolylessig-          säurederivat    mit einer Säure in Berührung bringt.  



  In der Formel I kann die Gruppe der Formel:       -CnH2n-          verzweigt    oder unverzweigt sein, während B die Grup  pen:  -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5-. -NH-C3H7, -NH-C4H9,  -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(C4H9)2      sowie die oben genannten 5- oder 6gliedrigen     hetero-          cyclischen    Ringe mit 1 oder 2 Stickstoffatomen, wie  Pyridin, Piperidin, Piperazin, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyr  rol, Pyrazol, Imidazol, Oxazol, Morpholin und derglei  chen, darstellen kann.  



  Alle 3-Indolylessigsäurederivate der Formel I und  ihre Salze sind neue Verbindungen und wurden noch  nicht in der Literatur beschrieben. Diese Verbindungen  haben ausgezeichnete antipyretische, analgetische und  entzündungshemmende Eigenschaften.  



  Nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren können,  wie gesagt, die neuen 3-Indolylessigsäurederivate der  Formel I und ihre Salze leicht in hoher Ausbeute erhal  ten werden.  



  Als Salze der N1-Acylphenylhydrazine der Formel II  kommen Säuresalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide  oder Phosphate, in Betracht.  



  Für die Umsetzung wird als Hydrazin der Verbin  dung der Formel II vorzugsweise ein     Acetaldehydhydra-          zon,    Benzaldehydhydrazon oder Diphenylketonhydrazon  verwendet.  



  Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesen  heit eines Lösungsmittels mit einem Kondensationsmittel  ausgeführt werden. Als Lösungmittel eignen sich zum  Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Benzol, Toluol, Xylol,  Cyclohexan, Dioxan, Isopropyläther, Butylalkohol,  Äthylenglycol und dergleichen. Vorzugsweise werden als  Kondensationsmittel Salzsäure, Schwefelsäure, Zinkchlo-    rid, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure oder  dergleichen verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise  bei 60 bis 200 C ausgeführt.  



  Salze der Verbindungen der Formel I können herge  stellt werden, indem man die Verbindungen mit     einer     Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,  Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder der  gleichen, oder mit einer organischen Säure, wie Malein  säure, Weinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Zitronen  säure, Essigsäure oder dergleichen, behandelt.  



  Die vorliegenden Verbindungen besitzen eine hohe  entzündungshemmende Wirkung und sind daher wert  voll für die Linderung der Symptone, die bei rheumati  schen und anderen entzündlichen Zuständen auftreten,  sowie für die Vorbeugung gegen Entzündungen oder die  Unterdrückung von Entzündungen. Die vorliegenden  Verbindungen haben geringere Toxizitäten als die ent  sprechenden Stammverbindungen und verursachen in  Tierversuchen bei hohen Dosierungen, selbst bei 400 mg  pro kg per os, selten okkulte Blutungen im Kot.

   Trotz  dieser bemerkenswert geringen     Toxizität    haben die vor  liegenden     Verbindungen    eine ausgezeichnete hemmende  Wirkung auf das durch Carraghenin hervorgerufene Pfo  tenödem von Ratten, so dass die therapeutischen Indices  (Dosis letalis / Dosis efficiens) dieser Verbindungen viel       grösser        sind    als bei erstklassigen entzündungshemmenden  Medikamenten, wie Indometasinum, Phenylbutazon usw.

    (siehe Tabelle     I).       TABELLE I    Entzündungshemmende Wirkung  
EMI0002.0011     
  
     
EMI0003.0000     
  
     (a) Die entzündungshemmende Wirkung wurde be  wertet gemäss der hemmenden Wirkung auf das Ödem  der Rattenhinterpfote, das durch Injektion von 0,05 cm3  einer 1%igen Lösung von Carraghenin in steriler     0,9%-          iger    Natriumchloridlösung hervorgerufen wurde.  



  (b) Die Testverbindungen wurden 1 Stunde vor der  Injektion von Carraghenin per os verabreicht. Für jede  Dosierung wurden 3 bis 6 Ratten verwendet.  



  (c) Das Volumen der Pfote wurde 3, 4 und 5 Stun  den nach der Injektion des Carraghenins gemessen, und  für jede Ratte wurde der Mittelwert dieser Messwerte  berechnet. Die Hemmung des Ödems wird durch die  Gleichung:  
EMI0003.0003     
    <B>133</B>  wobei T das durchschnittliche Volumen des  Ödems bei der behandelten Gruppe und C das durch  schnittliche Volumen des Ödems bei der     Kontrollgruppe     darstellt.  



  (d) Kein Blut im Kot, Zunahme des     Körpergewichtes     normal.  



       -I-    Kein Blut im Kot, Abnahme des     Körpergewichtes          -I-        -I-    Blut im Kot, Abnahme des Körpergewichtes       -I-        -f-        -I-    Die gleichen Symptome wie bei     -I-        -I-,    aber einige  Tiere starben     innerhalb    von 4 Tagen nach der Verab  reichung.  



  Die Verbindungen werden vorzugsweise per os ver  abreicht. Die pharmazeutisch .unbedenklichen Säuread  ditionssalze werden bevorzugt. Die vorliegenden Verbin  dungen können entweder mit einem festen oder mit  einem flüssigen Träger oder     Verdünnungsmittel    kombi  niert und in verschiedenen Mengen in Form     üblicher     pharmazeutischer Präparate, wie Tabletten, Dragees,  Kapseln, Pulver, Suspensionen und Lösungen, zur Ver  fügung gestellt werden.  



  Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.  <I>Beispiel</I>  Ein Gemisch aus 6,1 g     N1-Cinnamoyl-p-methoxy-          phenylhydrazin-hydrochlorid,    6 g     b-N,N-Diäthylamino-          äthyl-lävulinat    und 50 g Isopropanol wird während 5  Stunden .unter     Rückfluss    gerührt.    Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck  entfernt; der Rückstand wird mit Wasser versetzt und  das Gemisch mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht  wird mit Wasser gewaschen und über     Natriumsulfat    ge  trocknet.

   Das Lösungsmittel wird unter vermindertem  Druck entfernt, wobei man     ss-N,N-Diäthylaminoäthyl-l-          -cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat    erhält. In  eine Lösung dieser Verbindung in Äther wird gasförmi  ger Chlorwasserstoff eingeleitet. Die abgeschiedenen Kri  stalle werden durch Filtration isoliert und aus Äthanol  umkristallisiert, wobei man     3-N,N-Diäthylaminoäthyl-1-          -cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-    3     -indolylacetat-hydro-          chlorid    vom Schmelzpunkt bis 134 C erhält.  



  Gemäss der oben beschriebenen Verfahrensweise  können die folgenden Verbindungen erhalten werden:  <B>137</B>  P       ,(     P  P  164  ,p  P         b-N,N-Dimethylaminoäthyl-l-(3',4'-methylendioxyben-          zoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat-hydrochlorid     vom Schmelzpunkt bis 138 C,       b-Dimethylaminopropyl-1-cinnamoyl-2-methyl-5-meth-          oxy-3-indolylacetat-hydrochlorid     vom Schmelzpunkt 170 bis 172 C,       b-N,N-Dimethylaminoäthyl-1-cinnamoyl-2-methyl-5-          -methoxy-3-indolylacetat-hydrochlorid     vom Schmelzpunkt 194 bis 194,5 C,       &gamma;

  -N,N-Dimethylaminopropyl-1-cinnamoyl-2-methyl-5-          -methoxy-3-indolylacetat-hydrochlorid     vom Schmelzpunkt 156 bis 157 C,       &gamma;-Morpholinopropyl-l-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-          -3-indolylacetat-hydrochlorid     vom Schmelzpunkt 166 bis 167 C,       b-Morpholinoäthyl-l-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-          -indolylacetat-hydrochlorid     vom Schmelzpunkt 187 bis 188 C,       b-(N4-Benzylpiperazino)-äthyl-1-cinnamoyl-2-methyl-5-          -methoxy-3-indolylacetat-dihydrochlorid     vom     Schmelzpunkt    188 bis 189 C,

         b-Piperidinoäthyl-1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-          -indolylacetat-hydrochlorid     vom Schmelzpunkt bis 165 C,       -Piperidinoäthyl-1-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-meth-          oxy-3-indolylacetat-hydrochlorid     vom Schmelzpunkt 210 bis 211 C,       -Morpholinoäthyl-1-(3',4'-methylendioxybenzoyl)-2-          -methyl-5-methoxy-3-indolylacetat-hydrochlorid     vom Schmelzpunkt 120 C (Zersetzung),           ss-Morpholinoäthyl-1-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-meth-          oxy-3-indolylacetat-hydrochlorid     vom Schmelzpunkt 201 bis 202 C,       ss-[2'-(N-Methylpiperidyl)

  ]-äthyl-l-cinnamoyl-2-methyl-          -5-methoxy-3-indolylacetat-hydrochlorid     vom Schmelzpunkt 128 bis 129 C,       g-Piperidinopropyl-l-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-          -indolylacetat-hydrochlorid     vom Schmelzpunkt 144 bis 145 C,       Diäthylaminoäthoxyäthyl-l-cinnamoyl-2-methyl-5-meth-          oxy-3-indolylacetat-citrat     vom Schmelzpunkt 72,5 bis 73,5 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-Indolylessigsäure- derivaten der Formel: EMI0004.0010 worin R, eine Styryl-, Phenyl-, halogensubstituierte Phe nyl- oder Methylendioxyphenylgruppe, R2 und R3 unab hängig voneinander Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R4 Wasserstoff, Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A eine Gruppe der Formel:

   CH2, CH2-O- CH2-CH2 -Ch2-O-CH2-CH2 oder -CnH2n - NI worin n eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet, B eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen oder einen ge gebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkyl, Phenyl oder Aralkenyl substituierten 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 oder 2 Stick- Stoffatomen bedeuten, und der Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein NÚ-Acylphenylhydrazin der Formel: EMI0004.0013 oder ein Salz oder Hydrazoo desselben mit einem Keto- ester der Formel: EMI0004.0016 oder einem Salz desselben in Berührung bringt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man das erhaltene 3-Indolylessigsäurederi- vat .mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in Berührung bringt. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A die Gruppe und B Morpholino, Dialkylamino mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, Benzyl- piperazino oder Piperidino oder A die Gruppe und B Dialkylamino mit je 1 bis 4 Kohlen stoffatomen in den Alkylgruppen oder Morpholino be deuten. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydra- -Acylphenylhydrazins ein Acetaldehydhydra- zon des zon, Benzaldehydhydrazon oder Diphenylketonhydrazon verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reak tion in Gegenwart eines Kondensationsmittels ausführt. 5.

   Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Kondensationsmittel Salz säure, Schwefelsäure, Zinkchlorid, Polyphosphorsäure, Essigsäure oder Propionsäure verwendet.