CH520673A

CH520673A - Verfahren zur Herstellung neuer x-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl)--carbonsäuren und Derivate davon

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Publication number: CH520673A
Application number: CH597269A
Authority: CH
Inventors: Raymond Dr Bernasconi
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-04-21
Filing date: 1969-04-21
Publication date: 1972-03-31

Description

Verfahren zur Herstellung neuer -(1,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl)- -carbonsäuren und Derivate davon
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer (1 -R- 1 ,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl)-essig- säuren, in denen der Rest R und ein gegebenenfalls vorhandener Substituent in Stellung ein niederer aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, deren Ester und an der Carboxylgruppe abgewandelter Derivate, in denen zwei Heteroatome, wovon mindestens eines ein Stickstoffatom ist, mit dem C-Atom der abgewandelten Carboxylgruppe verbunden sind, und ihrer Salze.

Die niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffreste können gesättigt oder ungesättigt sein. Gesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, d.h. niedere Alkylreste sind vor allem Reste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.

Ein ungesättigter niederer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest als Substituent des x-C-Atoms ist vorzugsweise ein Rest, der mit dem genannten sc-ständigen C Atom durch eine Doppelbindung verknüpft ist, wie ein Alkylidenrest, z.B. Methylen-, Äthyliden-, Propylidenoder Butylidenrest. Die niederen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können ungesättigt sein, sind aber vorzugsweise gesättigt. Als gesättigte Reste dieser Art sind insbesondere niedere Cycloalkylreste, z.B. Reste mit 3-7 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylreste zu nennen.

Der Rest R ist vor allem ein niederer Alkylrest, wie einer der genannten, oder ein niederer Alkenylrest, z.B.

ein Alkyl- oder Methallylrest.

Das zur Carboxylgruppe loc-ständige C-Atom kann unsubstituiert sein, ist aber vorzugsweise wie oben angegeben substituiert.

Die Methylengruppen des heterocyclischen Ringes können noch weiter substituiert sein, insbesondere durch Alkylgruppen, wie die oben angeführten.

Der carbocyclische Ring kann noch weitere Substituenten tragen, vor allem Alkylgruppen, wie die angegebenen, Halogenatome, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Trifluormethylgruppen, Cyano-, Nitro-, Amino-, Acylaminogruppen, insbesondere Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino, oder Benzoylaminogruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, insbesondere die genannten Alkylgruppen enthaltende Alkoxygruppen, Sulf- amyl, freie Mercapto-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyloder Alkylsulfinylgruppen. In den letztgenannten Substituenten ist unter Alkyl insbesondere Niederalkyl, wie einer der oben angegebenen Niederalkylreste zu verstehen.

Erfindungsgemässe Ester sind insbesondere Ester, deren alkoholische Komponente sich von Kohlenwasserstoffresten aliphatischen Charakters ableitet, z.B. von den oben genannten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffresten, oder von Aralkylresten, vor allem Arylniederalkylresten, wie Phenylniederalkylresten, z.B. Benzylresten.

Carbonsäurederivate, in denen zwei Heteroatome, wovon mindestens eines ein Stickstoffatom ist, mit dem C-Atom der abgewandelten Carboxylgruppe verbunden sind, sind beispielsweise Amide und Hydroxamsäuren.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise bei der Adjuvansarthritis der Ratte bei oraler Gabe in einer Dosis von 30-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Ferner zeigen sie im Writhingtest (Benzochinon) an der Maus bei oraler Gabe von 300 mg/kg eine deutliche antinociceptive Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica Verwendung finden, sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind (1-R-1,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäuren, die allenfalls in Stellung wie oben angegeben substituiert sind und am carbocyclischen Ring durch Niederalkylgruppen, Niederalkoxygruppe, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen substituiert sein können, insbesondere jene Verbindungen, die im carbocyclischen Ring nur einen der genannten Substituenten tragen oder aber dort unsubstituiert sind.

Wertvoll sind vor allem allenfalls in Stellung wie oben angegeben und vorzugsweise durch niedere Alkylreste substituierte (1 - R-l,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl)- -essigsäuren, die am carbocyclischen Ring eine Methoxygruppe, ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe oder insbesondere keinen weiteren Substituenten tragen, wobei R in erster Linie für einen niederen Alkylrest steht.

Von besonderer Bedeutung sind hierbei jene (1-R - 1 ,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäuren, die in qx-Stel- lung durch eine Methyl- oder Methylengruppe substituiert sind und am carbocyclischen Ring, vorzugsweise in 8-Stellung eine Methoxygruppe, ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe oder insbesondere keinen weiteren Substituenten tragen und worin R für die Methyloder Äthylgruppe steht.

Speziell zu erwähnen ist die -(1-Methyl-8-chlor- - 1 ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäure, die 1 -(Methyl- -1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäure, die a-(l -Me- thyl - 8 - chlor ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-propionsäure und vor allem die a-(l-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chi- nolyl)-propionsäure der Formel
EMI2.1
die zum Beispiel im Adjuvansarthritistest an der Ratte bei oraler Gabe von 30-100 mg/kg eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung zeigt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine am Stickstoffatom unsubstituierte (1,2,3,4 -Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäure oder eines ihrer Derivate der genannten Art, oder ein Salz davon, zu einer (l-R-1,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäure od. einem ihrer Derivate der genannten Art alkyliert, wobei R die oben angegebenen Bedeutungen hat. Die Alkylierung kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R-OH, z.B. einem der nachfolgend genannten Ester, vorzugsweise in Gegenwart von säurebindenden, z.B. basischen Mitteln, wie Alkalicarbonat, oder Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin.

Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p Toluolsulfonsäure.

Die Alkylierung kann aber auch durch Umsetzung mit einer entsprechenden Oxoverbindung und gleichzeitige oder anschliessende Reduktion erfolgen. Die Reduktion kann katalytisch durchgeführt werden, z.B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, vorzugsweise in Gegenwart von Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren, wie Platin oder Palladium, gegebenenfalls in Form ihrer Oxyde, zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol, oder Dioxan, gegebenenfalls unter Druck. Die Reduktion kann auch mit Hydridionenüberträgern, vor allem Ameisensäure, durchgeführt werden.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen freie Carboxylgruppen, veresterte Carboxylgruppen und stickstoffhaltige abgewandelte Carboxylgruppen der genannten Art ineinander umwandeln.

Verersterte Carboxylgruppen, amidierte Carboxylgruppen, d.h. Carbamylgruppen und Hydroxyaminocarbonylgruppen können in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen, wie einem Alkalihydroxyd, z.B. Natrium- oder I(aliumhydroxyd, oder Mineralsäuren, z.B. Salz- oder Schwefelsäure, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden.

Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.

Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Hydroxyaminocarbonyl- oder Carbamylgruppen überführen, z.B. durch Umsetzen mit Hydroxylamin, Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Hydroxylammonium- oder Ammoniumsalzes.

Freie Carboxxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan.

Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z.B. des Natriumsalzes, mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z.B. einem Halogenid, wie einem Chlorid, durchgeführt werden.

Freie Carboxylgruppen können z.B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, z.B. den genannten, mit Hydroxylamin oder mit Ammoniak in veresterte Carboxylgruppen, Hydroxyaminocarbonylgruppen oder Carbamylgruppen übergeführt werden.

In erhaltenen Verbindungen, die in a-Stellung durch einen ungesättigten Rest substituiert sind oder in denen R ungesättigt ist, kann man die aliphatische Doppelbindung, hydrieren. Die Hydrierung erfolgt in üblicher Weise, vor allem mit katalytisch erregtem Wasserstoff, z.B. wie oben angegeben, oder mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit Natrium und Alkohol.

In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxyloder Mercaptogruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z.B.

durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines AIkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.

In erhaltenen Verbindungen, die Alkoxyrest aufweisen, kann man diese in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z.B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z.B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid, oder auch mit Pyridinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid in Pyndin.

Erhaltene Verbindungen kann man im carbocyclischen Ring nitrieren. Die Nitrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z.B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure.

In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z.B.

mit Eisen und Salzsäure, oder katalytisch, z.B. wie oben angegeben.

In erhaltenen Verbindungen, die am carbocyclischen Ring eine freie Aminogruppe enthalten, kann man diese acylieren. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere mit reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten der betreffenden Säuren, vorzugsweise Säurehalogenidenoder anhydriden, zweckmässig in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z.B. den genannten. Umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindungen, die Acylaminogruppen am Benzolring tragen, die Acylreste abspalten.

Die Abspaltung kann in üblicher Weise erfolgen, z.B.

mit hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, oder vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd.

In erhaltenen Verbindungen, die am aromatischen Ring Aminogruppen aufweisen, kann man diese Aminogruppen gegen Hydroxygruppen, Alkoxygruppen, Mercaptogruppen, Cyanogruppen, Halogenatome oder Wasserstoff austauschen. Der Austausch kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere durch Diazotieren, z.B.

mit salpetriger Säure, und anschliessendem Einführen des gewünschten Restes nach den üblichen Methoden.

Eine Hydroxylgruppe führt man z.B. durch Erwärmen einer wässrigen Lösung eines Oiazoniumsalzes ein. Die Einführung eines Alkoxyrestes erreicht man vorzugsweise durch Kochen des Diazoniumsalzes mit dem entsprechenden Alkohol. Die Einführung eines Halogenatoms oder einer Cyanogruppe erfolgt z.B. durch Behandeln eines Diazoniumsalzes mit Kupfer(I)-halogenid bzw. einem komplexen Kupfer(I)-cyanid nach Sandmeyer oder durch Behandeln des entsprechenden Diazoniumhalogenids mit Kupferpulver nach Gattermann.

Zur Einführung eines Wasserstoffatoms reduziert man vorteilhaft das Diazoniumsalz mit Alkalistannit. Zur Einführung einer Mercaptogruppe setzt man z.B. mit einem Xanthogenat um und hydrolysiert anschliessend.

In erhaltenen Verbindungen, die Mercaptogruppen enthalten, kann man die Mercaptogruppen in Sulfamyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen überführen.

Die Überführung erfolgt in üblicher Weise. Alkylmercaptogruppen kann man direkt, z.B. mit Perverbindungen, wie den genannten, zu Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen oxydieren. Durch Oxydation der freien Mercaptogruppe zur Chlorsulfonylgruppe mit Chlor und Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen erhält man die Sulfamylverbindungen.

Die genannten Reaktionen. können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.

Erhaltene freie Verbindungen mit sauren Gruppen, wie Carbon- oder Hydroxamsäuren, können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B. Salze mit arganischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden.

Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich die freien Verbindungen in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Verbindungen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenz traubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Amino- salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die genannten Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure bzw. Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Bevorzugte optisch aktive Basen sind z.B. Brucin, Strychnin, Morphin, Menthylamin oder a-Phenyläthylamin oder deren quartäre Ammoniumbasen.

Vorteilhaft isoliert man den wirksameren bzw. weniger toxischen der beiden -Anti- poden.

Es ist aber auch möglich, reine Isomere, Racemate od. optische Antipoden herzustellen, indem man von entsprechenden Ausgangsstoffen in Form ihrer reinen Isomeren, Racemate oder optischen Antipoden ausgeht.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Ver fahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der Alkalimetallsalze, bzw. der therapeufisch verwendbaren Säureadditionssalze in Mischung mit einem z.B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
15,0 g (1,2,3,4 - Tetrahydro - 6 - chinolyl) - essigsäure -äthylester werden in 250 ml Aceton gelöst und mit 5,3 ml Methyljodid und 25,0g Pottasche während fünfzehn Stunden bei 400 methyliert. Hierauf wird von der Pottasche abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Toluol gelöst und über 300g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatogra phiert. Die ersten mit 1,5 Liter Toluol eluierten Fraktionen ergeben den (1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)- -essigsäure-äthylester der Formel
EMI4.1
der ein hellgelbes öl darstellt und im Dünnschicht-chromatogramm (Silicagel; Chloroform) einen Rf-Wert von 0,7 zeigt.

Beispiel 2
Eine Lösung von 0,97 g Natrium und 30mg Eisen (III)-nitrat-hydrat in 200ml flüssigem Ammoniak wird solange gerührt, bis die Farbe der Lösung von blau nach dunkelgrau umschlägt. Hierauf tropft man zu der am moniakalischen Lösung eine Lösung von 8,9 g (1-Methyl -1 ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäure-äthylester in 25 ml absolutem Äther und rührt noch während einer hal ben Stunde. Hierauf wird eine Lösung von 2,4 ml Methyljodid in 25 ml absolutem Äther zugetropft und die Lösung noch während einer halben Stunde gerührt. Zur Aufarbeitung wird zuerst 2,3 g Ammoniumchlorid in Portionen zugegeben und der Ammoniak unter Rühren abgedampft.

Das Reaktionsgemisch wird in einem Liter Chloroform: Wasser 1:1 aufgenommen, die organische Phase abgetrennt und erneut mit 300ml Wasser nachgewaschen. Die wässrigen Phasen werden nochmals mit 300 ml Chloroform extrahiert, die organischen Extrakte vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der als öl zurückbleibende 2-(1-Methyl - 1,2,3,4 - tetrahydro- 6 - chinolyl) -propionsäure-äthylester der Formel
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ist im Dünnschichtchromatogramm (System Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1:1; Träger Silicagel, Indikator Jod) einheitlich. IR Spektrum (Methy lenchlorid, 3%): Banden bei 3,45 , 5,80 IEC 6,20,F, y, 6,60 leu, 8,45 Il, 8,65 , (Schulter), 9,15 ..

Beispiel 3
Zu einer Lösung von 7,5 g 2-(l-Methyl-1,2,3,4-tetra- hydro-6-chinolyl)-propionsäure-äthylester in 45 ml Methanol gibt man 7,7 mol 40% Natronlauge und kocht das Reaktionsgemisch während einer Stunde am Rückfluss. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, der Destillationsrückstand in 50ml Wasser gelöst, die wässrige Lösung abfiltriert und durch Zugabe von 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,8 eingestellt.

Die kristalline Fällung wird eine Stunde bei 0 gerührt, abgenutscht und mit wenig kaltem Wasser nachgewaschen. Man erhält auf diese Weise 4,9 g 2-(1-Methyl - 1,2,3 ,4-tetrahydro-6-chinolyl)-propionsäure der Formel
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die bei 104 - 1070 schmilzt. Die Verbindung ist im Dünnschichtchromatogramm (System: Chloroform-Methanol (9 :1); Indikator: Jod; Träger: Silicagel) einheitlich.

Beispiel 4 4,1 g (1 - Methyl - 1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-essig- säure-äthylester werden in 25 ml Äthanol gelöst und mit 4,5 ml 40% NaOH während einer Stunde am Rückfluss verseift. Hierauf wird das Äthanol im Vakuum abgedampft, der Destillationsrückstand in 50ml Wasser gelöst, die wässrige Lösung abfiltriert und das Filtrat durch Zugabe von 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt. Die kristalline Fällung wird während einer Stunde bei 0 gerührt, abgenutscht und die Kristalle werden mit wenig kaltem Wasser nachgewaschen. Die erhaltene (1 - Methyl - 1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-essig- säure der Formel
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schmilzt bei 70 - 710.

Beispiel 5
Zu einer Lösung von 4,38 g 2-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-propionsäure in 60ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei -100 zuerst 2,75 ml Tri äthylamin und anschliessend 2,65 ml Chlorameisensäureisopropylester zugetropft. Die Lösung wird während einer Stunde bei -50 bis 100 gerührt. Hierauf wird bei dieser Temperatur während 30 Minuten Ammoniakgas eingeleitet und weitere 16 Stunden bei 0 gerührt.

Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch zweimal mit 200 ml Chloroform extrahiert, die organischen Phasen zweimal mit 200ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft.

Der kristalline Rückstand wird in zwei Liter Toluol: Chloroform 1:1 gelöst und auf 150g Aluminiumoxyd (neutral; Aktivität II) filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und aus Äther umkristallisiert. Das 2-(1-Methyl -1,2,3,4 - tetrahydro -6- chinolyl) - propionsäureamid der Formel
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schmilzt bei 109 - 1110.

Beispiel 6
Zu einer am Rückfluss siedenden Lösung von 5,0g 2 - (1- Methyl -1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-propionsäure in 230 ml Benzol wird innerhalb von 15 Minuten 23 ml Oxalylchlorid zugetropft. Die Lösung wird weitere 15 Minuten am Rückfluss gekocht und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die benzolische Lösung am Vakuum eingedampft, der Rückstand in 150 ml Chloroform gelöst und bei 60 mit 100 ml einer auf -50 abgekühlten ln-Natriumhydroxydlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 180 ml Dioxan gelöst und zu dieser Lösung wird bei 0 während 4 Stunden Ammoniak eingeleitet. Hierauf wird eine Stunde am Rückfluss gekocht.

Zur Aufarbeitung wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 200 ml Chloroform gelöst und zweimal mit 200ml Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf 200g Aluminiumoxyd (neutral; Aktivität II) chromatographiert. Die mit 2 Litern Toluol: Chloroform 1:1 eluierten Fraktionen ergeben nach der Umkristallisation aus Äther 2,0 g Kristalle vom Schmelzpunkt 109 - 1110.

Die Verbindung ist mit dem im Beispiel 5 beschriebenen 2- (1 - Methyl- 1,2,3 ,4-tetrahydro-6-chinolyl)-propionsäure- amid gemäss Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Dünnschichtchromatogramm (System Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 3 :1; Träger Silicagel, Indikator Jod) identisch.

Beispiel 7
1,39 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 7 ml Methanol am Rückfluss gelöst, und die klare Lösung langsam unter Stickstoff auf 300 abgekühlt. Hierauf wird unter Rühren eine Lösung von 1,68 g Natriumhydroxyd in 4 ml Methanol langsam zugetropft. Die Reaktionstemperatur wird durch Aussenkühlung auf 00 gehalten und das Reaktionsgemisch noch 5 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Hierauf wird eine Lösung von 2,5 g 2-(1 -Methyl- 1,2,3 ,4-tetrahydro-6-chino- lyl)-propionsäureäthylester in 5 ml Methanol zugegeben.

Das ausgefallene Natriumchlorid wird abgenutscht, und das klare Filtrat 48 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehengelassen. Nun wird die klare Lösung am Vakuum eingedampft, der Rückstand in 10ml ln Essigsäure gelöst und die klare Lösung 1 Stunde auf 800 erwärmt. Beim Abkühlen kristallisiert die 2-(1-Me thyl - 1,2,3,4 -tetrahydro-6-chinolyl)-propionhydroxamsäu- re der Formel
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aus. Nach einer Umkristallisation aus Äther schmilzt sie bei 107 - 1090.

Beispiel 8
Zu einer Lösung von 4,4 g (1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäure-äthylester in 80 ml Aceton werden zuerst 7,4 g Pottasche und anschliessend 3,1 g Allylbromid zugegeben, und das Reaktionsgemisch 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Pottasche durch Filtrieren entfernt und das klare Filtrat am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Chloroform gelöst und einmal mit 100 ml kalter 2n Natronlauge und zweimal mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Liter Chloroform: Toluol 1: 9 gelöst und auf 150g Aluminiumoxyd (neutral; Aktivität II) filtriert. Das Filtrat hinterlässt nach Eindampfen den (1-Allyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 -chinolyl)-essigsäure-äthylester der Formel
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altöl.

Beispiel 9
Zu einer Lösung von 3,7 g (1-Allyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäureäthylester in 25 ml Äthanol gibt man 3,8 ml 40%ige Natronlauge und kocht das Reaktionsgemisch während einer Stunde am Rückfluss. Hierauf wird das Äthanol am Vakuum eingedampft, der Destillationsrückstand in 25 ml Wasser gelöst, die wässrige Lösung mit Tierkohle gerührt und durch Diatomeenerde abgenutscht. Die klare wässrige Lösung wird durch Zugabe von 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,8 eingestellt und die ölige Ausfällung mit 250 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand in 25 ml Äther gelöst. Man versetzt mit einer Lösung von 0,26g Natrium in 2,5 ml Äthanol und 0,25 ml Wasser und dampft die Lösung am Vakuum ein.

Man erhält so das Na triumsalz der 2 - 2- (1-Allyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)- -essigsäure der Formel
EMI6.2
Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid schmilzt die Verbindung unter Zersetzung bei einer Temperatur von über 2300.

Beispiel 10
Wie in den Beispielen 1-9 angegeben wurde, können auch folgende Verbindungen hergestellt werden: 2-(1 -Methyl-8-chlor- 1 ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl) -pro- pionsäure, Smp. 120- 1220.

(1 -Methyl-8-chlor- 1,2,3 ,4-tetrahydro-6-chinolyl)-essig- säure, öl.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer gegebenenfalls substituierter (1 - R - 1,2,3,4 -Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäu- ren, in denen der Rest R und ein gegebenenfalls vorhandener Substituent in a-Stellung ein niederer aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, deren Ester und an der Carboxylgruppe abgewandelter Derivate, in denen zwei Heteroatome, wovon mindestens eines ein Stickstoffatom ist, mit dem C-Atom der abgewandelten Carboxylgruppe verbunden sind, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine am Stickstoffatom unsubstituierte (1 ,2,3,4-Tetrahydro- 6-chinolyl)- -essigsäure oder eines ihrer Derivate der genannten Art, oder ein Salz davon, zu einer (1-R-1,2,3,4-Tetrahydro-6 -chinolyl)-essigsäure oder einem ihrer Derivate der genannten Art nach den Methoden der Alkylierung substituiert,

wobei R die oben angegebenen Bedeutungen hat.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R-OH umsetzt.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels arbeitet.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der reaktionsfähige Ester der Ester einer Halogenwasserstoffsäure oder einer Arylsulfonsäure ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester oder Amide zu Carbonsäuren hydrolysiert.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Carbonsäuren in Ester od.

Amide überführt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester in Amide überführt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man (1-R-1,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäuren, die in a Stellung wie im Patentanspruch angegeben substituiert sind und am carbocyclischen Ring gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen, Niederalkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen substituiert sind, wobei R die im Patentanspruch angegebene Bedeutung hat, oder Salze davon herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der in Unteranspruch 7 angegebenen Art, die am carbocyclischen Ring eine Methoxygruppe, ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe oder keinen weiteren Substituenten tragen, oder Salze davon herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man (1 -R- 1,2,3 ,4-Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäuren, die in Stellung durch eine Methyl- oder Methylengruppe substituiert sind und am carbocyclischen Ring eine Methoxygruppe, ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe oder keinen weiteren Substituenten tragen, wobei R für die Methyl- oder Äthylgruppe steht, oder Salze davon herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die z - (1- Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl) - propionsäure oder Salze davon herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in Salze umwandelt.

12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in freie Verbindungen umwandelt.