CH521369A - Verfahren zur Herstellung von Isoindolen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Isoindolen

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CH521369A
CH521369A CH12570A CH12570A CH521369A CH 521369 A CH521369 A CH 521369A CH 12570 A CH12570 A CH 12570A CH 12570 A CH12570 A CH 12570A CH 521369 A CH521369 A CH 521369A
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Richard Hoff Dale
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Description


  Verfahren zur Herstellung von Isoindolen    Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist     ein    Ver  fahren zur Herstellung von Isoindolen der Formel:  
EMI0001.0001     
    worin Ar eine Arylgruppe; R1 Wasserstoff, Halogen,  Amino-, Nitro-, Sulfonamido-, oder Carboxamido- oder    Niederalkoxygruppe und R2 Wasserstoff, Halogen, eine  Carboxy-, Aryl-, Hydroxy-, Niederalkylamino-,     Dinieder-          alkylamino-,    Nitro-, Sulfonamido-, Niederalkylsulfon- Sulfonamido-,     Niederalkylsulfon-          amido,    Diniederalkylsulfonamido, Cyano-,     Carboxami-          do-,    Niederalkylcarboxamido-,

       Diniederalkylcarboxami-            do-,    Farmyl-, Niederalkanoyl-, Niederalkyl-,     Niederalkyl-          aminoniederalkyl-,    Diniederalkylaminoniederalkyl-,     N'-            Morpholinoniederalkyl-,    N'-Piperidinoniederalkyl-,     N'-          Pyrrolidinoniederalkyl-,    Hydroxyniederalkyl- oder     Nie-          deralkylsulfonylgruppe    bedeutet.

   Dieses Verfahren ist da  durch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes     2-          -(Carboxyaryl)-nitroimidazol,dessen    Carboxygruppe an  das C-Atom gebunden ist, welches demjenigen C-Atom  des Arylringes benachbart ist, mit welchem dieser Ring  an den Imidazolring gebunden ist, mit einem Reduktions  mittel behandelt, um so das entsprechende     2-(Hydroxy-          methylaryl)-4-nitroimidazol    zu erhalten, welches dann mit  einem Halogenierungsmittel behandelt wird, so dass sich  das entsprechende 2-(Halogenmethylaryl)-4-nitroimidazol  bildet.  



  Zur Herstellung obiger Verbindungen geht man nun  von einem entsprechenden     2-(o-Carboxyaryl)-nitroimid-          azol    aus.  



  Die Carboxygruppe wird zunächst unter Verwendung  vorzugsweise eines selektiven Reduktionsmittels wie z.B.  Diboran zur Hydroxymethylgruppe reduziert. Die Be  handlung des als Produkt erhaltenen     2-(2'-Hydroxyme-          thylaryl)-4-nitroimidazols    mit einem Halogenierungsmit-    tel wie beispielsweise Thionylchlorid führt zum     2-(2'-Ha-          logenmethylaryl)-4-nitroimidazol,    welches dann vorzugs  weise durch Erhitzen während etwa 1 - 30 Minuten auf  100 - 160 C, zum gewünschten Isoindol der Formel I     cy-          clisiert    wird.  



  Als Beispiele von nach vorstehenden Methoden er  hältlichen Isoindolen seien erwähnt: 3-Nitro-7 (oder     8)-          -fluorimidazo=[2,1:a]-isoindol,    3-Nitro-7 (oder     8)-chloro-          imidazo-[2,1:a]-isaindole,    3,7 (oder     8)-Dinitroimidazo-          -[2,1:a]-isoindol,    3-Nitroimidazo-[2,1:a]-isoindol,     3-Nitro-          -7    (oder 8)-carboxamidoimidazo-[2,1:a]-isoindole,     3-Ni-          tro-7    (oder 8)-formylimidazo-[2,1:a]-isoindol, 3-Nitro-7  (oder 8)-methylimidazo-[2,1:a]-isoindole und 3-Nitro-7  (oder 8)-sulfonamidoimidazo-[2,1:a]-isoindole.  



  Die nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren erhältli  chen, in 1-Stellung substituierten Isoindole sind wirksa  me Mittel zur Bekämpfung der Enterohepatitis der     Trut-          hühner.    Zu diesem Zwecke können sie den Truthühnern  in Mischung mit für ihren     Lebensunterhalt    erforderlichen  Stoffen, z.B. Futter oder Trinkwasser, verabreicht wer  den. Eine erfolgreiche Bekämpfung der Krankheit lässt  sich erzielen, wenn die erfindungsgemäss erhältlichen  Imidazole einer Truthahnfutterration in einer Menge von  etwa 0,003 bis etwa 0,1 Gew.-%, vorzugsweise zwischen  etwa 0,006 und 0,05 Gew.-% (bezogen auf das Futter) zu  gegeben werden.

   Die optimale Konzentration hängt indes  sen weitgehend vom Alter der Vögel, von der Schwere der  Erkrankung und von der     im    jeweiligen Fall verwendeten  speziellen Verbindung ab. Diese Zufuhrmengen gewähr  leisten eine gute Kontrolle ahne oder mit höchstens mi  nimalen Nebenwirkungen oder Wachstumsverzögerungen  der Truthühner.  



  da a]  <B>100</B>    Beispiel 1  3-Nitroimidazo-[2.1:a]isoindol    Herstellung der Ausgangssubstanz: Ein Gemisch aus       70        g        Phthalonitril,        ml        absolutem        Äthanol        und        200        ml     Chloroform wird im Eisbad unter Rühren mit trockenem  Chlorwasserstoff gesättigt. Das Gemisch wird 14 Tage      auf 0 C gehalten und dann filtriert. Das als Produkt er  haltene Äthyl-o-cyanobenzimidat-Hydrochlorid wird mit  Chloroform gewaschen. Die Mutterlösungen werden mit  Äther verdünnt, bis ein Niederschlag auftritt. Dieser wird  abfiltriert und dem ersten Anteil zugegeben.  



  136 g rohes Äthyl-o-cyanobenzimidat-Hydrochlorid u.  95 ml Aminoacetaldehyddiäthylacetal werden in 1 Liter  Methanol gelöst, worauf man die Lösung eine Stunde bei  Raumtemperatur stehen lässt. Dann wird das Lösungsmit  tel im Vakuum abgetrieben und der sirupartige Rück  stand mit 400     ml        konzentrierter    Schwefelsäure     1V2    Stun  den auf dem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird abge  kühlt, mit 2,5 Liter Wasser verdünnt und mit Chloroform  extrahiert. Die saure Lösung wird durch Zugabe eines  5%igen überschusses an 34%iger Natronlauge stark  alkalisch gemacht, und dann mit Chloroform extrahiert.

    Die     Chloroform-Extrakte    werden verworfen, und die ba  sische Lösung wird durch Zugabe von konzentrierter Salz  säure auf pH 5 gebracht und dann im Vakuum zur     Trok-          kene    eingedampft. Die zurückbleibenden braunen Salze  werden 3 - 4 Stunden in einem Sublimationsapparat bei  einem Druck von 1 mm Hg auf 210 - 220 C erhitzt. Das  resultierende Sublimat wird in 200 ml warmer 1,25 n  Salzsäure aufgelöst. Die Lösung wird dann gekühlt, und  der unlösliche Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat  wird zur Trockene eingedampft, und die resultierenden  Salze werden in 400 ml warmen absolutem Alkohol ge  löst. Nach dem Kühlen wird das ausgefallene Ammonium.  chlorid abfiltriert und das Filtrat auf etwa 150 bis 200 ml  eingeengt.

   Beim Abkühlen fällt eine weitere Menge Am  moniumchlorid aus, welche man abfiltriert. Der Hauptan  teil des Äthanols wird abgedampft und der sirupöse  Rückstand wird mit 200 ml Aceton verdünnt, wobei 2  -(2'-Carboxyphenyl)-imidazol-Hydrochlorid ausfällt.  



  1 g dieses Produktes wird in 3 ml 30%iger rauchen  der Schwefelsäure gelöst, worauf man im Verlauf von  etwa einer Minute durch unter dem Flüssigkeitsniveau er  folgende Zugabe 0,50 ml rauchende Salpetersäure einträgt.  Die Mischung wird etwa 15 Minuten auf dem Dampfbad  erwärmt und dann abgekühlt, mit 30 ml Wasser verdünnt  und anschliessend unter weiterem Kühlen auf 0 C mit 10  ml 11,7 n Natronlauge behandelt. Durch Abfiltrieren des  Produktes und Umkristallisieren aus Aceton-Wasser er  hält man 2-(2'-Carboxyphenyl)-4-nitroimidazol.  



  Erfindungsgemäss erhält man das gewünschte     Isoin-          dol    auf diese Weise, dass man in eine Suspension von  0,500 g (2,13 mMol)     2-(2'-Carboxyphenyl)-4-nitroimid-          azol    in 5,0 ml Di-(B-methoxyäthyl)-äther in langsamem  Strom Diboran einleitet, bis die gesamte Ausgangssub  stanz in Lösung gegangen ist. Dann lässt man die Mi  schung eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und ver  dünnt die resultierende, nahezu feste Mischung vorsichtig  mit 20 ml Wasser. Das Gemisch wird dann auf Eis ge  kühlt, und das ausfallende     2-(2'-Hydroxymethylphenyl)-4-          -nitroimidazol    wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.  



  303 mg (l,38 mMol)     2-(2'-Hydroxymethylphenyl)-4-          -nitroimidazol    werden mit 1 ml Thionylchlorid behandelt.  Dann wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum  abdestilliert und der Rückstand in 1 ml Methanol gelöst.  Die Lösung wird mit 5 ml Wasser verdünnt u. das     ausge-          schiedene,Öl    mit zwei Portionen Chloroform extrahiert.

    Nach Trocknung über Natriumsulfat und Eindampfen  im Vakuum erhält man einen leicht kristallisierenden,  braunen Rückstand von     2-(2'-Chlormethylphenyl)-4-nitro-          imidazol,    welcher durch Filtration über 4,0 g säuregewa  schenes Aluminiumoxyd mit Äthylacetat als     Eluierungs-          mittel    weiter gereinigt wird.    1,21 g (5,l0 mMol) des so erhaltenen Nitroimidazols  werden 2 bis 3     Minuten    auf 152 C     erhitzt.    Der dunkle  Rückstand wird dann in einem Gemisch aus Chloroform  und einem Überschuss verdünnter Natronlauge aufgelöst.  Die Chloroform-Phase wird mit zwei weiteren Chloro  form-Extrakten vereinigt und zur Trockene eingedampft.

    Der braune Rückstand wird chromatographiert über 6 g  säuregewaschenem Aluminiumoxyd mit     Methylenchlorid-          Äther    (1:1; v/v) als Eluierungsmittel. Das bleichgelbe  Band, welches nach kurzer Zeit eluiert wird, sammelt man  in einer Fraktion und dampft das Lösungsmittel ab. Um  kristallisieren des trockenen Rückstandes aus     Methylen-          chlorid    liefert 3-Nitroimidazo-[2,1:a]-isoindol vom Smp.  212 - 214 C.  



  Wenn man beim vorstehend beschriebenen Verfahren  anstatt von Phthalonitril von 1,2-Dicyano-4-fluorbenzoe,  1,2--Dicyano-4-formylbenzoe,  1,2-Dicyano-4-carboxamidobenzoe,  1,2-Dicyano-4-sulfonarnidobenzoe,  1,2-Dicyano-4-chlorobenzoe,  3,4-Dicyanobiphenyl,  1,2-Dicyano-4-acetylbenzoe,  1,2-Dicyano-4-acetyl-aminomethylbenzoe,  1,2-Dicyano-N-methyl-4-carboxamidobenzoe,  1,2-Dicyano-N,N-dimethyl-4-carboxamidobenzoe,  1,2-Dicyano-N-methyl-4-sulfonamidobenzoe,  1,2-Dicyano-N,N-dimethyl-4-sulfonamidobenzoe,  1,2-Dicyano-N-methyl-4-aminomethylbenzoe,  1,2-Dicyano-N,N-dimethyl-4-aminomethylbenzoe,  1,2-Dicyano-4-morpholinomethylbenzoe,  1,2-Dicyano-4-pyrrolidinomethylbenzoe,  1,2-Dicyano-4-piperidinomethylbenzoe,  1,2-Dicyano-4-hydroxymethylbenzoe,  1,2-Dicyano-4-methylsulfonylbenzoe oder  1,2-Dicyano-4-trifluormethylbenzoe ausgeht,

   erhält man  auf analoge Weise 3-Nitro-7 (oder     8)-fluorimidazo-[2,1:a]-          -isoindol,     3-Nitro-7 (oder 8)-formylimidazo-[2,1:a]-isoindol,  3-Nitro-7 (oder 8)-carboxamidoimidazo-[2,1:a]-isoindol,  3-Nitro-7 (oder 8)-sulfonamidoimidazo-[2,1:a]-isoindol,  3-Nitro-7 (oder 8)-chloroimidazo-[2,1:a]-isoindol,  3-Nitro-7 (oder 8)-phenylimidazo-[2,1:a]-isoindol,  3-Nitro-7 (oder 8)-acetylimidazo-[2,1:a]-isoindol,  3-Nitro-7 (oder     8)-acetylaminomethylimidazo-[2,1:a]-          -isoindol,     3-Nitro-7 (oder     8)-N-methylcarboxamidoimidazo-[2,1:a]-          -isoindol,     3-Nitro-7 (oder     8)-N,N-dimethylcarboxamidoimidazo-          -[2,1:

  a]-isoindol,     3-Nitro-7 (oder     8)-N-methylsulfonamidoimidazo-[2,1:a]-          -isoindol,     3-Nitro-7 (oder     8)-N,N-dimethylsulfonamidoimidazo-          -[2,1:a]-isoindol,     3-Nitro-7 (oder     8)-N-methylaminomethylimidazo-[2,1:a]-          -isoindol,     3-Nitro-7 (oder     8)-N,N-dimethylaminomethylimidazo-          -[2,1:a]-isoindol,     3-Nitro-7 (oder     8)-morpholinomethylimidazo-[2,1:a]-          -isoindol,     3-Nitro-7 (oder     8)-pyrrolidinomethylimidazo-[2,1:

  a]-          -isoindol,     3-Nitro-7 (oder     8)-piperidinomethylimidazo-[2,1:a]-          -isoindol,     3-Nitro-7 (oder     8)-hydroxymethylimidazo-[2,1:a]-          -isoindol,          3-Nitro-7    (oder     8)-methylsulfonylimidazo-[2,1:a]-          -isoindol,    bzw.      3-Nitro-7 (oder     8)-trifluoromethylimidazo-[2,1:a]-          isoindol.     



  Wenn man beim Vorgehen, welches in den beiden er  sten Abschnitten dieses Beispieles beschrieben wird,     3,4-          Dicyanotoluol    anstelle von Phthalonitril als Ausgangsma  terial benützt, gelangt man zum     2-(2'-Carboxy-4'-methyl-          phenyl)-imidazol-Hydrochlorid.     



  Wenn 2-(2'-Carboxy-4'-methylphenyl)-4-nitroimidazol  beim Vorgehen des vorliegenden Beispieles anstelle von  2-(2'-Carboxyphenyl)-4-nitroimidazol verwendet wird,  erhält man 3-Nitro-7 (oder     8)-methylimidazo-[2,1:a]-iso-          indol.       <I>Beispiel 2</I>  3,7 (oder 8)-Dinitroimidazo-[2,1:a]-isoindol  Einer Lösung von 15,3 g (0,0657 Mol)     2-(2'-Carboxy-          phenyl)-4-nitroimidazol    in 74 ml 30%iger rauchender  Schwefelsäure gibt man unter Rühren 7,5 ml rauchende  Salpetersäure zu. Nach     21/    Stunden Erhitzen auf 100 C  wird die Mischung abgekühlt und unter Umrühren lang  sam in 600 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird in  Eiswasser gekühlt.

   Durch Abfiltrieren des sich dabei ab  scheidenden kristallinen Niederschlages, der anschliessend  mit Wasser gewaschen wird, erhält man das     2-(2'-          -Carboxy-4-(oder    5)-nitrophenyl)-4-nitroimidazol.  



  Die so erhaltene Verbindung wird dann nach der  gleichen Methode behandelt, wie sie in Beispiel 1 für die  Herstellung von 3-Nitroimidazol-[2,1:a]-isoindol aus     2-(2'-          -Carboxyphenyl)-4-nitroimidazol    beschrieben wurde. Das  dabei als Produkt anfallende 3,7 (oder     8)-Dinitroimidazo-          -[1,2:a]-isoindol    schmilzt bei 200 - 240 C unter Zerset  zung.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For mel: EMI0003.0017 worin Ar eine Arylgruppe, R1 Wasserstoff, Halogen, Ami. no-, Nitro-, Sulfonamido-, Carbamyl- oder eine Niederal- koxygruppe und R2 Wasserstoff, Halogen, die Carboxy-, eine Aryl-, Hydroxy-, Niederalkylamino-, Diniederalkyl- amino-, Nitro-, Sulfonamido-, Niederalkylsulfonamido-, Diniederalkylsulfonamido-, Cyano-, Carbamyl-, Nieder- alkylcarbamyl-, Diniederalkylcarbamyl-, Formyl-, Nie- deralkanoyl-, Niederalkyl-, Niederalkylaminoniederalkyl-, Diniederalkylaminoniederalkyl-,
    N'-Morpholinoniederal- kyl-, N'-Piperidinoniederalkyl-, N'-Pyrrolidinoniederal- kyl-, Hydroxyniederalkyl- oder Niederalkylsulfonylgrup- pe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein ent sprechendes 2-(Carboxyaryl)-nitroimidazol, dessen Carb- oxygruppe an dasjenige C-Atom des Arylrestes gebunden ist, welches demjenigen C-Atom des Arylringes benach bart ist, mit welchem dieser Ring an den Imidazolring gebunden ist, mit einem Reduktionsmittel behandelt, um so das entsprechende 2-(Hydraxymethylaryl)
    -4-nitroimid- azol zu erhalten, welches dann mit einem Halogenierungs- mittel behandelt wird, so dass sich das entsprechende 2- -(Halogenmethylaryl)-4-nitroimidazol bildet, und das letztere zur Verbindung der Formel I cyclisiert.
    <I>m</I> tes <I>für geistiges</I> Eigentum: Anmerkung <I>des</I> Eidg. <I>A</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
CH12570A 1964-03-10 1965-03-10 Verfahren zur Herstellung von Isoindolen CH521369A (de)

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