CH522592A - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Hydroxycyclohexancarbonsäureestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Hydroxycyclohexancarbonsäureestern

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CH522592A
CH522592A CH562367A CH562367A CH522592A CH 522592 A CH522592 A CH 522592A CH 562367 A CH562367 A CH 562367A CH 562367 A CH562367 A CH 562367A CH 522592 A CH522592 A CH 522592A
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phenyl
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hydroxycyclohexanecarboxylic acid
cyclohexyl
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Turbanti Luigi
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Guidotti & C Spa Labor
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Description


  Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Hydroxycyclohexancarbonsäureestern    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer  Reihe therapeutisch wirksamer     Hydroxycyclohexancarbon-          säureestern    sowie deren Salzen.  
EMI0001.0002     
  
     Die neuen Verbindungen werden durch die folgende allge  meine Formel dargestellt:    
EMI0002.0000     
    darstellt.    Auch die Salze dieser basischen Ester mit einigen anor  ganischen und organischen Säuren (HCl, H2SO4, Zitronen  säure, Malonsäure, Weinsäure) können erhalten werden.  Ferner dienen diese Ester zur Herstellung entsprechender  quaternärer Verbindungen mit Alkylhalogeniden, wie CH3Br,  C2H5Br, C4H9Br, C8H17Br und Methylparatoluolsulfonat.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, welche  antispastische Wirkung aufweisen, können mit anderen Stof  fen, wie z. B. inerten Füllstoffen, beispielsweise Milchzucker,  Zucker, mikrokristaller Gelatine, Talkum, Magnesiumstearat,  Sorbitol, Stärke oder mit anderen Hilfsmitteln und/oder zu  sätzlichen Wirkstoffen, zu pharmazeutischen Präparaten ver  arbeitet werden.  



  Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man ein Alkalisalz einer     2-R-2-Hydrocyclo-          hexancarbonsäure,    worin R=Phenyl oder Cyclohexyl, mit  einer Verbindung der Formel Hal-R' verestert, in welcher  Hal=Halogen und R' einer der oben angegebenen Reste be  deutet.     Diese    Ester werden zur Herstellung entsprechender  quaternisierter Verbindungen verwendet.  



  Die Ausgangsverbindung lässt sich herstellen, indem man  2 Hydroxymethylcyclohexanon mit einer Grignardverbindung  der Formel R-Mg-Hal umsetzt, in welcher R dieselbe Be  deutung hat wie in Formel I und Hal=Halogen bedeutet,  
EMI0002.0004     
  
     das erhaltene 2-R 2-Hydroxycyclohexylmethanol oxydiert  und die erhaltene Säure in ihr Alkalisalz überführt.  



  Die antispastische Wirkung der Ester und Salze wurde  auf Segmenten verschiedener     gesonderter    Organe bestimmt,  und es konnte beobachtet werden, dass der grösste Teil der  getesteten Verbindungen die Kontraktion verschiedener  Krampferzeuger, sowohl hormonaler wie gemütsmässiger  oder sonstiger Herkunft herabsetzt oder verhindert, wobei  diese Wirkung bereits bei Konzentrationen von 1 x     10-5     und 1 x 10' g/ml auftritt.  



  Die antispastische Wirkung der     erfindungsgemäss    erhal  tenen Verbindungen ist deutlicher in der folgenden Tabelle  dargestellt, in welcher als Konzentrationsangaben die ED50  angeführt sind, welche die Zuckungen isolierter Organe  (Endkrummdarm eines Meerschweinchens, aufsteigendes  Kolon der Ratte, Leerdarm der Ratte, Uterus der Ratte,  hervorgerufen durch einige zuckungserzeugende Wirkstoffe,  d.h.

   Histamin (Rist.), 5-Hydroxy-triptamin (5 Ht),     Acetyl-          cholin    und     BaC12;    in der Tabelle     sind    ausser den     erfindungs-          gemäss    hergestellten Verbindungen auch einige der im Han  del     befindlichen        antispatischen    Mittel angegeben, und die  entsprechenden Werte des     ED5O    zeigen, dass die neuen Ver  bindungen vorteilhaft diesen letzteren gleichgesetzt werden  können.

        LG.30140 = 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester  des N-Äthyl-3-piperidins  LG. 30141 = 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester  des Diäthylamino-äthanols  LG.30144 =     2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäure-          ester    des 2-Diäthylamino-äthanols  LG.30127 = 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester  des N-(2'-Hydroxyäthyl)-piperidins  LG.30128 = 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester  des 3-Diäthylaminopropanols  Buscopan = N-Butylbromid des Hyoszins  Spasmamid = Diäthylaminoäthylamid des Phenyläthylmalon  säure-monoäthylesters  Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind we  niger toxisch als Papaverin, und deren DL50 bei     intraperi-          tonäaler    Verabreichung bei der Maus (Stamm Swiss)

   von  15 g beläuft sich auf ungefähr 220 mg/kg (Papaverin DL50  105 mg/kg).  



  Die neuen Verbindungen weisen keine hypotensive Wir  kungen auf und sind besonders zur Behandlung von Spasmen  in den Gallenwegen und im Darm angebracht, weil sie auf  dem Gallenwege ausgeschieden werden, und wegen ihrer  ausgesprochenen antiacetylcholinischen Wirkung, welche in  der gleichen Grössenordnung wie diejenige des Atropins ein  tritt.  



  Aus diesen Gründen bilden die neuen Verbindungen  nützliche Heilmittel zur Behandlung zahlreicher krankhafter  Zustände der Gallenwege und der Leber sowie zur Behand  lung spastischer Zustände der Verdauungsorgane, der Gallen  wege, der Urinwege und der Geschlechtsorgane.  



  Das Medikament wurde in Kompressen von 0,1 g, ent  haltend 10 mg von 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbon-  
EMI0003.0004     
  
    Patient <SEP> leidend <SEP> an: <SEP> Ergebnisse <SEP> Gesamt  +++ <SEP> ++ <SEP> 0 <SEP> patientenzahl:
<tb>  spastische <SEP> Beschwerden <SEP> am <SEP> Magendarmtrakt <SEP> 15 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 16
<tb>  Krämpfe <SEP> in <SEP> den <SEP> Gallenwegen <SEP> 15 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 19
<tb>  spastische <SEP> Beschwerden <SEP> urologischen <SEP> Ursprungs <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4
<tb>  schmerzhafte <SEP> spastische <SEP> Erscheinungen
<tb>  gynäkologischer <SEP> Herkunft <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 3       Aus den vorstehenden Ergenissen ist zu entnehmen, dass  die höchste Wirkung des Medikaments bei den spastischen  Erscheinungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallen  wege erzielt worden ist,

   bei welchen Leiden ein Verschwinden  der Beschwerden schon nach den ersten Tagen der Verab  reichung festzustellen war, während eine merkliche Besserung  der Verdauungsfunktion und der Leber-Gallen-Tätigkeit zu  verzeichnen ist. Nicht konstante Ergebnisse wurden bei uro  logischen und gynäkologischen Beschwerden erhalten. Ein  wandfrei ist die lokale und allgemeine Toleranz in Abwesen  heit von Nebenwirkungen und atropinartigen Erscheinungen.    Präparation  Herstellung von 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäure  (R' = H,R = -C6H5).  



  25 g 2-Hydroxymethylencyclohexanon, verdünnt in 20 ml  Äther, werden tropfenweise in einen Behälter, enthaltend  eine Ätherschwemme aus Phenyl-Magnesium-Bromid (aus  19,6g     Magnesium    und 128 g Brombenzol in 300 ml Äther  gemäss bekannter Verfahren hergestellt) unter Umrühren  und Aussenkühlung mit Eis zugegeben. Man rührt noch einige  Zeit weiter und fällt dann den Magnesium-Komplex durch  vorsichtiges Eingeben in Wasser und Eis aus; man solubili-    Säureester des 2-Diäthylaminoäthanols bei 42 Patienten bei  den Geschlechts und im Alter zwischen 25 und 60 Jahren perl  os verabreicht.

   Je nach Erkrankung wurden die folgenden  Krankheitsgruppen eingeteilt:  
EMI0003.0006     
  
    -spastische <SEP> Beschwerden <SEP> des <SEP> Magen  darmtraktes <SEP> 16 <SEP> Patienten
<tb>  -Krämpfe <SEP> der <SEP> Gallenwege <SEP> 19 <SEP> Patienten
<tb>  -spastische <SEP> Beschwerden <SEP> urolo  gischen <SEP> Ursprungs <SEP> 4 <SEP> Patienten
<tb>  -spastische, <SEP> schmerzhafte <SEP> Er  scheinungen <SEP> gynäkologischer
<tb>  Herkunft <SEP> 3 <SEP> Patienten       Als diagnostische Grundlagen wurden die subjektiven  Beurteilungen benützt, die von den Patienten angegeben wur  den, sowie auf die Hinweise, die mittels der üblichen Unter  suchungen der Symptomatologie, physisch und funktionell,  vermittelt wurden.

   Zur Bewertung der therapeutischen Wir  kung des Medikaments wurden folgende Richtlinien festge  halten:  -Nachlassen der Schmerzerscheinungen nach einer zwischen  15 und 30' von der Verabreichung     verflossenen    Zeit und  Besserung oder Verschwinden der Laboratoriumsnach  weise.  



  -Bewertung +++  -Merkliches, wenn auch nicht vollständiges Nachlassen der  Schmerzerscheinungen;  Bewertung ++  -Weiterbestehen des Schmerzes  Bewertung 0.  



  Es wurden den Patienten 7 bis 10 Tage lang,     2-1    Pillen  täglich, im Abstand von den Mahlzeiten oder je nach Bedarf  verabreicht und die folgenden Ergebnisse erzielt:    siert das Hydrat in Magnesium mit 50 ml einer gesättigten  Lösung Ammoniumchlorid, fällt die Ätherschicht aus und  extrahiert mit weiterem Äther den Wasseranteil.  



  Die vereinigten und getrockneten Ätherextrakte werden  im Vakuum eingedampft, und der Rückstand ergibt 15 g  eines     dickflüssigen    Öles mit Siedepunkt 127-135   C bei  0,1-0,2 mm Hg.  



  Dieses Erzeugnis kristallisiert durch Lösung in Äther und  Fällung mit Petroläther, unter Erhalt von 7 g     1-Phenyl-2-          hydroxymethylcyclohexanol.    Schmelzpunkt (Koffer) 81 bis  83   C.  



  Der so erhaltene Alkohol wird nach Trocknung und feiner  Zerpulverung in 1,4 1 einer wässrigen Lösung aus 14 g  KMn04 und 7 g Ka2CO3 suspendiert und die Suspension  1 Tag lang heftig gerührt.  



  Alsdann wird das entstandene     Mn02    gefiltert, und dem  Filtrat wird etwas     Na2S03    bis zum Verschwinden der violet  ten Färbung zugesetzt; alsdann wird erneut das     Mn02        abfil-          triert    und die alkalische Lösung mit     konz.        HCl    angesäuert.  



  Nach Stehen während eines Tages im Kühlschrank wird  filtriert und mit Wasser gewaschen und so 5 g     2-Phenyl-2-          hydroxycyclohexancarbonsäure    erhalten. Schmelzpunkt     (Kof-          ler)        143-145'C.         Beispiel 1  A Herstellung von     2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbon-          säureester    des N-Äthyl-3-piperidinols  
EMI0004.0002     
    5,5 g 2 Hydroxy-2-phenylcyclohexancarbonsäure werden  in etwa 15 ml Isopropanol (absolut) aufgelöst, und der Lö  sung werden der Reihe nach 7 ml einer Methanollösung, ent-  
EMI0004.0003     
    1,65 g 2-Phenl-2-hydroxycyclohexancarboxylat des N  Äthyl-3-piperidinols, gelöst in 50 ml Äther,

   werden mit  50 ml einer Lösung aus Äther und 0,75g Weinsäure versetzt.    Beispiel 2  Herstellung von 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarboxylat  des Jodmethylats des ss-Diäthylaminoäthanols  
EMI0004.0004     
    1,5g 2-Phenyl-2-hydroxy-cyclohexancarboxylat des     Di-          äthylaminoäthanols    und 0,78g Methyljodid werden in 5 ml  Methanol gelöst und die Lösung in geschlossenem Behälter  7 Tage lang bei 60 C gehalten.

   Durch Eindampfen der  Reaktionslösung wird ein Erzeugnis erhalten, welches nach    1. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  N-(ss-Hydroxyäthyl)-piperidins  
EMI0004.0007     
  
     2. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  2-Diisopropylamino-äthanols  
EMI0004.0008     
  
     haltend 1,8g Kalimethylat, und dann 3,7 g     3-Chlor-N-äthyl-          piperidin    zugesetzt. Die Lösung wird 3 Stunden lang am       Rückfluss    gekocht, nach Abkühlung der anorganische Nie  derschlag abfiltriert und der Alkohol im Vakuum einge  dampft.  



  Der Rückstand wird in 50 ml 0,5n HCl aufgenommen,  die Chlorlösung zweimal mit Äther extrahiert, mit NaOH  alkalisch gestellt und das so abgetrennte<B>öl</B> mit Äther aus  gezogen. Der ätherische Extrakt hinterlässt nach Eindampfen  einen öligen Rückstand, welcher im Vakuum destilliert 3,2 g  2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des     N-Äthyl-          3-piperidinols    in Form eines farblosen Öls mit Siedepunkt bei  153-155 C bei 0,08 mm Hg ergibt.  



  B. Herstellung von weinsaurem     2-Phenyl-2-hydroxycyclo-          hexancarboxylat    des N-Äthyl-3-piperidinols    Aus der sich ergebenden Lösung scheidet sich ein Öl ab,  welches nach wiederholtem Waschen mit Äther farblose  hygroskopische Kristalle ergibt (Schmelzpunkt     65-70'C).       Waschen mit Äther und Kristallisieren aus     Isopropanol    die  Form hellgelber     Kristalle    mit Schmelzpunkt     143-5'C    auf  weist.  



  Mit den beschriebenen Verfahren sind folgende Verbin  dungen erhalten worden:      3. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  Di-äthylaminoisopropanols  
EMI0005.0000     
  
     4. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  3-Di-äthylamino-2,2-dimethylpropanols  
EMI0005.0001     
  
     5. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  2-Dimethylaminoäthanols  
EMI0005.0002     
  
     6. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  N-Methyl-3-piperidinols  
EMI0005.0003     
  
     7. 2-Phenyl-2-Hydroxycyclohexancarbonsäureester des  3-Di-äthylamino-propanols  
EMI0005.0004     
  
     B. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  2-Diäthyl-amino-äthanols  
EMI0005.0005     
  
       9. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  2-Diäthylaminoisopropanols  
EMI0006.0000     
  
     10.

   2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropanols  
EMI0006.0001     
  
     11. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  2-Diisopropylaminoäthanols  
EMI0006.0002     
  
     12. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  3-(N Morpholino)-2,2-dimethylpropanols  
EMI0006.0003     
  
     13. 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-cyclohexancarbonsäureester des  1-Äthyl-3-piperidinols  
EMI0006.0004     
  
       14. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  3-Diäthylaminopropanols  
EMI0007.0000     
  
     15. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  2-Dimethylaminoäthanols  
EMI0007.0001     
  
     16. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  3-(M-Morpholino)-2,2-dimethylpropanols  
EMI0007.0002     
  
     17.

   2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  1-Methyl-3-piperidinols  
EMI0007.0003     
  
     18. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  2-(N-Piperidinol)-äthanols  
EMI0007.0004     
  
       19. 2-Phenyl-2-hydroxy-cyclohexancarbonsäureester des  2-Diäthylaminoäthanols  
EMI0008.0000     
  
     20.     N,N'-[2-(2'-Phenyl-2'hydroxy-cyclohexan-          carboxy)-äthyl]-piperazin     
EMI0008.0003     
  
     21.     2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäure     (R'     =    H ; R = -C6     H11)     Schmelzpunkt:     (Kofler)    122-124 C.

      Die Salze dieser Ester mit anorganischen Säuren     (z.B.          HC1    oder     HZS04)    und mit organischen Säuren     (z.B.    Wein  säure,     Dibenzoylweinsäure,    Bernsteinsäure, Zitronensäure  usw.) und die     Quaternärisierungsprodukte    mit     Alkylhalo-          geniden    (wie     Methylbromid,        Methyljodid,        Äthylbromid,        Bi          tylbromid)    und mit     Methyl-p-toluolsulfonat,    besitzen ge  wöhnlich die Form von Ölen oder amorphen,

   nicht     kristalli     Bierbaren Harzen und sind nur in einigen Fällen kristalline  Erzeugnisse. Es werden in der Folge einige     Salze    genannt:  1.     2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester    des       Diäthylaminoäthanol-chlorhydrates:     Farbloses,     dickflüssiges    Öl,     reit    den theoretischen ana  lytischen Angaben übereinstimmend;  2.     2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester    des       2-Dimethyl-3-triäthylammonium-propyl-jodids,     ein festes, amorphes,     niedrigschmelzendes    Erzeugnis;

    3.     2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester    des       2-Dimethyl-3-diäthyl-methylammoniumpropyl-jodids,     gelbes, amorphes,     niedrigschmelzendes    Pulver;    4.     2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester    des       Methyl-p-toluolsulfonats    des     2-Dimethyl-3-diäthyliso-          propanols,     farblose Kristalle mit Schmelzpunkt bei 140-144 C.  



  5.     2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester    des       2-Diisopropylmethylammonium-äthyl-p-toluolsulfonats:     gelbes     dickflüssiges    Öl.  



  Therapeutische Zusammensetzung des     Antispastikums:     Tabletten von 0,1 g enthaltend:  
EMI0008.0042     
  
     Dosis: 2 bis 4 Tabletten täglich, fern von den Mahlzeiten.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen der Formel: EMI0008.0043 EMI0009.0000 dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalisalz einer 2-R- 2-Hydroxycyclohexancarbonsäure mit einer Verbindung der Formel Hal-R' verestert, in welcher Hal=Halogen bedeutet. II. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhal tene Verbindungen der Formel I. III. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Pa tentanspruch I erhaltenen Ester zur Herstellung der entspre chenden quaternären Ammoniumsalze durch Quaternisierung. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch I,dadurchgekennzeichnet, dass man den erhaltenen Ester in ein Säureadditionssalz überführt.
    Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch I gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
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