CH522662A

CH522662A - Verfahren zur Herstellung von neuen 11-Amino-5,6-dihydro-6-morphanthridonen

Info

Publication number: CH522662A
Application number: CH1505170A
Authority: CH
Inventors: Northrop Walker Gordon
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1967-11-14
Filing date: 1967-11-14
Publication date: 1972-06-30
Also published as: CH529151A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen ll-Amino-5,6-dihydro-6-morphanthridonen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 11-Amino-5,6-dihydro- -6-morphanthridonen der allgemeinen Formel I
EMI1.1
worin jedes der Symbole Ph1 und Ph2 für ein gegebenen- falls substituiertes 1,2-Phenylenradikal steht, A ein niederes Monoaza-alkylen oder -aralkylen, in welchen Re stel() die Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind und das N-Heteroatom des Restes A beliebig substituiert sein kann, bedeutet, und R3 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, ihren Salzen und N-Acylderivaten.

Die Phenylenreste Ph, und Ph2 sind substituiert oder können durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert-sein. Solche Substituenten sind z.B. Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl, freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z.B. Niederalkoxy oder Niederalkylmercaptogruppen, wie Methoxy, Äthoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy, Methyl- oder Äthylmercapto, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Amino, insbesondere Di-niederalkylamino, z.B. Dimethylamino oder Diäthylamino.

Der Ausdruck nieder bedeutet im Zusammenhang mit Kohlenwasserstoffresten solche Reste mit höchstens 7, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Reste Phl und Ph, sind 1,2-Phenylen, (Niederalkyl) -1,2-phenylen, (Niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Niederalkyl mercapto)-1,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen, (Trifluormethyl)-1,2-phenylen, (Nitro)-1,2-phenylen und (Di -niederalkylamino)- 1 ,2-phenylen.

Ein Niederalkylrest R2 ist z.B. einer der oben genannten, aber auch n- oder i-Pentyl, n-Hexyl oder n Heptyl.

Das Symbol A steht vorzugsweise für Monoaza-niederalkylen, oder Monoaza-niederalkylen, worin das Stickstoffatom durch Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, verestertes Hydroxy-niederalkyl (z.B. Halogen-niederalkyl oder Niederalkanoyloxy-niederalkyl), veräthertes Hydroxy-niederalkyl (z.B. Niederalkoxy-niederalkyl oder Niederalkoxy-niederalkoxy-niederalkyl), tert. Amino-niederalkyl (z.B.

Di-niederalkylamino-niederalkyl, Monoaza - niederalkylenamino - niederalkyl, Monooxa-niederal kylenamino-niederalkyl oder Monothia-niederalkylenamino-niederalkyl), (N-Niederalkyl-monoaza-niederalky lenamino) -niederalkyl, (N-Hydroxy-niederalkyl-monoaza -niederalkylenamino) - niederalkyl, (N - verestertes Hydroxyniederalkyl-monoaza-niederalkylenamino) -niederalkyl, (N-veräthertes Hydroxy-niederalkyl-monoaza-niederalkylenamino)-niederalkyl, Phenyl-niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl oder Phenyl substituiert ist, z.B.

3-Aza pentylen-(1,S), oder für 3-Aza-pentylen-(1,5), worin das Stickstoffatom durch Methyl, Äthyl, Propyl, 2-Hydroxy äthyl, 3-Hydroxy-propyl, 2-Chlor-äthyl, 2-Acetoxy-äthyl, 2-Methoxy-äthyl, 3-Pivalyloxy-propyl, 4-Methoxy-butyl, 2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl, 2-14-(2-Hydroxy-äthyl)-pi perazino]-äthyl, 2-Morpholino-äthyl, Benzyl, l- oder 2 -Phenyl-äthyl, Äthoxycarbonyl oder Phenyl substituiert sein kann; 3-Aza-hexylen-(1,5) oder 3-Aza-hexylen-(1,6), 3 -Methyl-, 3-Äthyl- oder 3 -Benzyl-3-aza-hexylen-(l ,5) oder -(1,6), oder 4-Aza-heptylen-(2,6).

Die aromatischen Teile, nämlich die Phenylgruppen der obigen Reste können unsubstituiert oder wie die Reste Ph1 und Ph2 substituiert sein.

Die Acylderivate weisen das Acylradikal auf dem Stickstoffatom in 5-Stellung auf. Die Acylgruppe dieser Acylderivate ist vorzugsweise Niederalkanoyl, wie Ace tyl, Propionyl, Butyryl oder Pivalyl, aber auch Niederalkenoyl, wie Arcyloyl oder Methacryloyl, monocyclisches Aroyl oder Aryl-niederalkanoyl oder Aryl-niederalkenoyl, wie Benzoyl, Phenylacetyl oder Cinnamoyl.

Diese Acylradikale können unsubstituiert oder, insbesondere im aromatischen Teil, wie die Reste Phl und Ph2 substituiert sein.

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ausser ihren krampflösenden und antiinflammatorischen Effekten, rufen die neuen Verbindungen in erster Linie eine Abnahme der Magensaftsekretion, insbesondere der Ma gensäuresekretion, hervor, wie diese in Tierversuchen, z.B. an Säugetieren, z.B. Ratten oder Hunden nachge- wiesen werden können. In den letzteren kann die Magen saftsekretion entweder durch Futter oder durch parenterale Verabreichung von Histamin hervorgerufen werden. Die neuen Verfahrensprodukte können daher in erster Linie für die Behandlung von Reizungen der Ma genschleimhaut und von Magengeschwüren eingesetzt werden.

Weiter können die neuen Verfahrensprodukte bei der Untersuchung des Mechanismus der Magensaft sekretion oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch aktiven Verbindungen eingesetzt werden.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I, worin jedes der Symbole Phl und Phe 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Niederalkylmercapto) -12-phenylen, (Halogen)- 1,2-phe- nylen, (Trifluormethyl)-1,2-phenylen, (Mtro)-1,2-pheny- len oder (Diniederalkylamino)-1,2-phenylen bedeutet, A für Monoaza-niederalkylen oder Monoaza-niederalkylen, worin das Stickstoffatom durch Niederalkyl, Hydroxy -niederalkyl, Halogen-niederalkyl, Niederalkanoyloxy -niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy-nie deralkoxy-niederalkyl, Monoaza-niederalkylenamino-nie- deralkyl, Monooxa-niederalkylenamino-niederalkyl,

Monothia -niederalkylenamino - niederalkyl, (N-Niederalkyl- monoaza-niederalkylenamino)-niederalkyl, (N - Hydroxy- -niederalkyl - monoaza - niederalkylenamino) - niederalkyl, (N - Halogen - niederalkyl - monoaza-niederalkylenamino)- -niederalkyl, (N-Niederalkanoyloxy-niederalkyl-monoaza- -niederalkylenamino)-niederalkyl, (N - Niederalkoxy - niederalkyl-monoaza-niederalkylenamino)-niederalkyl, Phe nyl-niederalkyl, NiederaLkoxycarbonyl oder Phenyl substituiert ist, wobei in diesen A N-Resten die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind,

und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ihre Salze und N-Acylderivate mit Mederalkan-, Niederalken-, Benzoe-, Phenyl-niederalkan- und Phenyl-niederalkensäuren, wobei in den oben genannten Verbindungen die Phenylreste unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylmercapto, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Di-niederalkylamino substituiert sind.

Besonders wertvoll sind auch die Verbindungen der Formel I, worin jedes der Symbole Phl und Phe 1,2-Phe- nylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Niederalkoxy)-1,2- phenylen oder (Halogen)-192-phenylen bedeutet, A für Monoaza-niederalkylen, N-Niederalkyl-monoaza - niederalkylen, N-(Hydroxy-niederalkyl)-monoaza-niederalkylen oder N-(Niederalkanoyloxy-niederalkyl)-monoaza-nieder- alkylen, Monoaza-niederalkylen, dessen Stickstoffatom durch Halogen-niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Mederalkoxy niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxyvar- bonyl, Phenyl-niederalkyl,

Phenyl oder durch (N-Hydroxy-niederalkyl -monoaza-niederalkylenamino) - nieder- alkyl, (N - Halogen - niederalkyl - monoaza - niederalkylenamino)-niederalkyl, (N - Niederalkanoyloxy - niederalkyl -monoaza-niederalkylenamino)-niederalkyl oder (N-Me- deralkoxy-niederalkyl-monoaza-niederalkylenamino)-nie- deralkyl substituiert ist, wobei die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl bedeutet, und ihre Salze.

Besonders wertvolle Verbindungen sind diejenigen der Formel II
EMI2.1
worin A1 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5), 3-Äthyl-3-aza -pentylen - (1,5), 3-(2-Hydroxy-äthyl)-3-aza-pentylen-(1,5) oder 3-(2-Methoxy-äthyl)-3-aza-pentylen-(1,5) bedeutet, und R; für Wasserstoff oder Chlor steht, und ihre Salze, welche Verbindungen an Ratten, bei oraler Verabreichung in einem Dosenbereich von ungefähr 10 bis 50 mg/kg/Tag, gute antiinflammatorische Effekte zeigen, oder an, nach Pavlov oder Heidenhain vorbereiteten Hunden in einem Dosenbereich von ungefähr 0,1 bis 5 mg/kg/Tag, rufen eine sehr starke Hemmung der Magensaftsekretion, insbesondere der durch Futter herbeigeführte Magensekretion, hervor.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
EMI2.2
worin X1 je eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet und jedes der Symbole Z1 und Z2 gegebenenfalls durch Aryl substituiertes Niederalkylen bedeutet, welches X1 vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, wobei die Summe der Kohlenstoffatome der Niederalkylenreste von Z1 und Z2 höchstens 7 ist, oder eine entsprechende Verbindung worin mindestens eine der Gruppen X1 zusammen mit einem Wasserstoffatom abgespalten ist,

und die andere Gruppe X1 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R1H2 oder einem Alkalimetallsalz davon umsetzt, worin R1 eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe bedeutet, wobei Z1, Z und R1 zusammen den oben definierten Rest A ergeben.

Wenn erwünscht, kann eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze übergeführt, oder ein erhaltenes Salz in die entsprechende freie Verbindung umgewandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate aufgetrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufgespaltet, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umgewandelt werden.

In den Ausgangsstoffen bedeutet X1 vorzugsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, aber auch Sulfonyloxy, z.B. Methan-, Äthan-, oder Benzolsulfonyloxy, p Toluol- oder p-Brom-benzol-sulfonyloxy. Ist in den Ausgangsstoffen die Gruppe X1 zusammen mit einem Wasserstoffatom abgespalten, so enthält die Gruppe Z1 und/ oder Z eine Doppelbindung.

Die oben genannte Reaktion wird nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber der Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensationsmitteln und/oder in inerten Atmosphären, bei normalem oder erhöhtem Druck, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, durchgeführt.

Im obigen Verfahren kann der Aminoausgangsstoff im Überschuss verwendet werden, um die entstehende Säure zu eliminieren, aber er kann auch als Lösungsmittel dienen. Dieser Ausgangsstoff kann aber auch in einer äquivalenten Menge in Gegenwart von anderen Kondensationsmitteln, wie anorganischen oder organischen Basen, z.B. Alkalimetallcarbonaten oder -bicarbonaten oder tertiären Stickstoffbasen, z.B. Tri-niederalkylaminen, N,N-Dimethylanilin oder Pyridin, umgesetzt werden.

Eine verfahrensgemäss erhaltene Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden in andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung umgewandelt werden.

So kann z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin R-Wasserstoff bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols umgesetzt, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer entsprechenden Säure, z.B. mit ihren Halogeniden oder Anhydriden, acyliert werden. Erhaltene Acylderivate können z.B. mit sauren oder basischen Hydrolysierungsmitteln hydrolysiert werden. Erhaltene Ester können hydrolysiert, umestert oder mit Aminen oder Alkoholaten umgesetzt, und erhaltene Alkohole verestert werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen kann der Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze erhalten werden. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, zum Beispiel mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauscher. Andererseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden.

Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet werden, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure, Embonsäure, Nikotinsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Trytophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freie Verbindung freimacht.

Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen.

Je nach den verwendeten Ausgangsstoffen und Reaktionsbedingungen können die neuen Verbindungen in Form von optischen Antipoden, Isomerengemischen oder Racematgemischen erhalten werden, welche in einzelne Isomere oder Racemate nach an sich bekannten Methoden aufgespalten werden können. Die Verfahrensprodukte können auch in Form von Racematen vorliegen, welche nach an sich bekannten Methoden in die optischen Antipoden aufgetrennt werden können.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet. So können z.B. die oben genannten Amine in der Form ihrer Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, welche die Umsetzung mit Alkalimetallen oder ihren Hydriden ergibt, verwendet werden.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt, oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann z.B. der verwendete Ausgangsstoff durch Reduktion von entsprechenden 5,6-Dihydro-morphanthridin-6, 11 -dionen mit Natriumborhydrid und Veresterung der erhaltenen 11-Hydroxy-verbindung in üblicher Weise, z.B. mit Thionyl- oder Sulfonylhalogeniden, und Umsetzung der erhaltenen 11 -Halogenide mit entsprechenden Aminen der Formel
EMI3.1
erhalten werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, zum Beispiel in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, zum Beispiel orale, oder parenterale oder (als antiinflammatorische Mittel) topicale Gabe geeignet sind, enthalten.

Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
Ein Gemisch von 5 g 2-Chlor- 11 -(bis-2-hydroxyäthyl- amino)-5,6-dihydro-6-morphanthridon und 2,1 g Anilin wird mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, in einem offenen Gefäss langsam auf 2250 erhitzt uund bei dieser Temperatur 4 Stunden gehalten. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in verdünnter Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, die Lösung mit Methylenchloridge- waschen, filtriert und das Filtrat mit wässrigem Natriumhydroxyd basisch gemacht. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, der Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das 2-Chlor-1 1(4-phenyl-piperazino)- -5,6-dihydro-6-morphanthridon der Formel
EMI4.1
welches bei 248-2500 schmilzt.

Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 5 g 2,11 -Dichlor-5,6-dihydro-6 -morphanthridon und 10 ml Di-(2-hydroxy-äthyl)-amin wird auf dem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Luftstrom eingedampft und der Rückstand auf Eis-Wasser gegossen. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, die wässrige Schicht abdekantiert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und zuerst aus wässrigem Äthanol und dann aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Man erhält das 2-Chlor- 11 -(bis-2-Hydroxy - äthylamino).5,6-dihydro- -6-morphanthridon, welches bei 172-1730 schmilzt.

In analoger Weise kann auch das 11 -(bis.2-Hydroxy- äthyl-amino)-5,6-dihydro-6-morphanthridon, welches bei 180-1850 schmilzt, erhalten werden.

In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen erhalten: 2-Chlor-1 1 -(4-methyl-piperazino)-5,6.dihydro.6.morph.

anthridon, welches nach Umkristallisation aus Methanol bei 218.2200 schmilzt. Nach Abkühlen schmilzt es wieder bei 230-2320; 2-Chlor- 11 -2-hydroxy-äthyl) -piperazino-5,6-dihydro-6- -morphanthridon, F. 241-2430 (unter Zersetzung) nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther; 2-Chlor-l 1 -(4-benzyl-piperazino).5,6.dihydro.6.morph.

anthridon, F. 150-1550 (aus Äther); 11 -(4-Benzyl-piperazino) -5.6-dihydro-6-morphanthridon, F.208-2090; 2-Chlor- 11 -(4-äthoxycarbonyl-piperazino)-5,6-dihyd -morphanthridon, F. 212-2130 (aus Äthanol); 11-[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino]-5,6-dihydro-6-morph- anthridon, F. 210-212 (aus Äthanol-Äther); 5-Methyl-11 -[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino]-5,6-dihydro- -6-morphanthridon-hydrochlorid, F. 274-276 (Zersetzung), nach Umkristallisation aus Äthanol;

2-Chlor-5-methyl-ll -4-(2-hydroxyäthyl) -piperazinol56- -dihydro-6-morphanthridon-hydrochlorid-hemihydrat, F. 284-2860C (Zersetzung), 11 -(4.Methyl-piperazino).5,6.dihydro.6.morphanthridon, F. 231-2330 (aus Äthanol) und das 11-[4-(3 -Hydroxy-propyl) -piperazino]-5,6-dihydro-6- -morphanthridon-hemimethanolat, F. 179-1810 (nach Umkristallisation aus Methanol-Diäthyläther).

Beispiel 2
Ein Gemisch von 2 g 2-Chlor-1 1.(4.methyl.piperazi.

no)-5,6-dihydro-6-morphanthridon in 50 ml Essigsäureanhydrid wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigester trituriert und aus Essigester-Äther umkristallisiert. Man erhält das 5-Acetyl-2-chlor-11-(4-methyl-piperazino)-5,6- -dihydro-6-morphanthridon der Formel
EMI4.2
welches bei 193-1950 schmilzt.

In analoger Weise wird auch das 5-Acetyl-11-(4-me- thyl - piperazino).5, 6.dihydro.6.morphanthridon, welches nach Umkristallisation aus Äther, bei 223-2250 schmilzt, hergestellt.

Beispiel 3
Herstellung von 160 000 Tabletten mit einem Gehalt von je 0,025 g der wirksamen Substanz:
Bestandteile:
2-Chlor- 11 -(4-methyl-piperazino) -5,6-dihydro-6-morphanthridon 4000 g
Milchzucker 28 289 g
Maisstärke 3 410 g Pulverzucker 2800 g
Koloidales Silicagel 1 000 g
Stearinsäurepulver 400 g
Calciumstearat 100 g
Gereinigtes Wasser q.s.

Verfahren:
Der Wirkstoff, der Milchzucker, 2500 g der Maisstärke, der Pulverzucker und das Silicagel werden mit einem Sieb mit 1 mm Maschenweite in einen Mischer gesiebt und 20 Minuten langsam vermischt. Der Rest der Maisstärke wird in 1 Liter kaltem Wasser suspendiert und durch stufenweise Zugabe von 4 Liter kochendem Wasser in eine Paste umgewandelt. Die vermischten Pulver werden mit dieser Paste granuliert, wobei man gegebenenfalls eine weitere Wassermenge zusetzt. Die erhaltene feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 4 mm Maschenweite getrieben und auf Platten bei 380 bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 2-3% getrocknet.

Das Granulat wird in einer Schlagmühle (Messerschneiden vorwärts) bearbeitet, durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite gesiebt und mit Stearinsäure und Calciumstearat, welche man vorher mit einem Sieb mit 0,8 mm Maschenweite gesiebt hat, versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten gemischt und nachher zu Tabletten gepresst.

In analoger Weise können auch Präparate, welche andere beschriebene Produkte enthalten, hergestellt werden.

Beispiel 4
Ein Gemisch von 3,8 g 2-Chlor-1 1-(4.äthoxycarbonyl- piperazino)-5,6-dihydro-6-morphanthridon und 200 ml Toluol wird mit 1 g einer 56%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und unter Rühren eine halbe Stunde unter Rückfluss gekocht. Man setzt nachher 50 ml Methyljodid zu und rührt das Gemisch unter Rückfluss weitere 5 Stunden. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser und Äther versetzt, die organische Schicht abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft.

Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen, die Lösung mit Kohle entfärbt, filtriert und mit Wasser gesättigt. Der in der Kälte erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äther umkristallisiert. Man erhält das 2-Chlor- 5. methyl-1 1.(4.äthoxycarbonyl.piperazino).5,6.

-dihydro-6-morphanthridon der Formel
EMI5.1
welches bei 164-1670 schmilzt.

In analoger Weise werden auch das 5.Methyl.11.(4.

.methyl.piperazino).5,6.dihydro.6.morphanthridon F. 156 bis 1580, und das 2-chlor-5-methyl-1-(4-methyl-piperazi- no)-5,6-dihydro-6-morphanthridon-hydrojodid, F. 285 bis 2860 (Zersetzung), nach Umkristallisation aus Äthanol, hergestellt. Die entsprechende freie Base schmilzt, nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther, bei 178-1790.

Beispiel 5
Ein Gemisch von 5 g 2-Chlor-11-(4-äthoxycarbonyl- piperazino)-5,6-dihydro-6-morphanthridon und 200 ml Essigsäureanhydrid wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann eingedampft, und der Rückstand aus Äther nol umkristallisiert. Man erhält das 2-Chlor-5-acetyi- 11 - -(4-äthoxycarbonyl-piperazino) -5,6- dihydro-6.morphan.

thridon der Formel
EMI5.2
welches bei 196-1980 schmilzt.

Beispiel 6
Ein Gemisch von 5 g 11 -[4.(2.Hydroxyäthyl).pipera.

zino]-5,6-dihydro-6-morphanthridon und 200 ml Thionylchlorid wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht und nachher im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und das Gemisch wieder im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit wässrigem Natriumhydroxyd und Äther versetzt, die organische Lösung abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft.

Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält das 11-[4-(2-Chlor-äthyl)-piperazino]5,6-dihydro-6- -morphanthridon der Formel
EMI5.3
welches bei 195-1960 (Zersetzung) schmilzt.

In analoger Weise wird auch das 2-Chlor-1 1-[4.(2.

-chlor-äthyl) - piperazino]-5, 6-dihydro-6-morphanthridon, welches bei 214-2150 (Zersetzung) schmilzt, hergestellt.

Beispiel 7
Zu einer Lösung, welche aus 0,5 g Natrium und 175 ml Methanol hergestellt ist, werden 2 g 11-[4-(2- -Chloräthyl)-piperazino] -5,6- dihydro-6-morphanthridon zugegeben und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, im Vakuum auf 65 ml eingedampft und mit Wasser und Äther versetzt.

Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält das 11- [4(2- Methoxy-äthyl)-piperazino]-5,6-dihydro-6- -morphanthridon der Formel
EMI6.1
welches bei 200-2020 schmilzt.

In analoger Weise wird auch das 2-Chlor-11-[4-(2- -Methoxyäthyl).piperazino] - 5,6- dihydro-6-morphanthridon, welches bei 169-1720 schmilzt, hergestellt.

Beispiel 8
Ein Gemisch von 2,5 g 2-Chlor-11-[4-(2-chlor-äthyl)- -piperazino]-5,6-dihydro-6-morphanthridon und 15 ml 1 -Methylpiperazin wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und mit einem Luftstrom eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Äther umkristallisiert. Man erhält das 2-Chlor-11-{4-[2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl]- piperazino)-5,6-dihydro-6-morphanthridon der Formel
EMI6.2
welches bei 153-1560 schmilzt.

In analoger Weise wird auch das ll-(4-[2-(4-Methyl- piperazino).äthyl] - piperazino} .5,6- dihydro-6-morphanthridon, welches bei 175-1760 schmilzt, hergestellt.

Beispiel 9
Ein Gemisch von 4 g 2-Chlor-1 1.[4.(2-chlor.äthyl).

-piperazino]-5,6-dihydro-6-morphanthridon und 8 g 1-(2 -Hydroxyäthyl)-piperazin wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit Wasser versetzt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser ewaschen und aus Methanol-Äther umkristallisiert. Man erhält das 2-Chlor -11-4-{2-[4-(2-hydroxy-äthyl)-piperazino]-äthyl}-pipera zino,-5,6-dihydro-6-morphanthridon-hydrat der Formel
EMI6.3
welches bei 133-1360 schmilzt.

Beispiel 10
Ein Gemisch von 5 g 2-Chlor-11-[4-(2-chlor-äthyl)- -piperazino]-5,6-dihydro-6-morphanthridon und 25 ml Morpholin wird 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen.

Das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Luftstrom eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, filtriert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Äther umkristallisiert. Man erhält das 2-Chlor-11-[4-(2- -morpholino-äthyl)-piperazino] -5,6- dihydro-6-morphanthridon der Formel
EMI6.4
welches bei 227-228 schmilzt.

Beispiel 11
Ein Gemisch von 1,5 g 11-[4-(2-Chloräthyl)-piperazi- no]-5,6-dihydro-6-morphanthridon und einer Lösung, welche aus 0,5 g Natrium und 50 ml 2.Methoxy.äthanol

In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-Chlor-11-{4-[2-(2-methoxy-äthoxy)-äthyl]-piperazino}- -5,6-dihydro-6-morphanthridon, F. 152-1540 (nach Umkristallisation aus Diäthyläther) und das 2-Chlor-11-{4-[2-N-(2-hydroxy-äthyl)-N-methylamino- -äthyl]-piperazino } .5,6.dihydro.6.morphanthridon, F. 182-1840 (aus Aceton).

Beispiel 12
Herstellung von 10000 Tabletten mit einem Gehalt von je 50 mg des Wirkstoffs:
Bestandteile:
11-[4-(2-Hydroxy-äthyl)-piperazino]- -5,6-dihydro-6-morphanthridon 500 g
Milchzucker 1 706 g
Maisstärke 90 g
Polyäthylenglykol 6000 90 g
Talk 90 g
Magnesiumstearat 24 g
Gereinigtes Wasser q.s.

Verfahren:
Sämtliche Bestandteile werden durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Der Wirkstoff, Milchzukker, Talk, Magnesiumstearat und die halbe Stärkenmenge wird in einem geeigneten Mischer vermischt. Der Rest der Stärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension wird zu einer siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 180 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Paste wird zum Pulvergemisch zugesetzt und, gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 350 getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten gepresst.

Analog zu dem hier oder im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren können auch pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff pro Einheit ungefähr 25 bis 50 mg der in den Beispielen 1, 2, 4 bis 11, insbesondere Beispiel 7, genannten Verbindungen enthalten, hergestellt worden. Diese Präparateeinheiten können höchstens 3mal täglich verabreicht werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen vom in den Beispielen 8 bis 10 genannten Typus zeigen an Mäusen bei einer oralen Dosis zwischen ungefähr 10 und 50 mg/ kg/Tag auch eine depressive Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Die entsprechenden pharmazeutischen Päparate können daher als Beruhigungsmittel verwendet werden.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von neuen 1 1-Amino-5,6- -dihydro-6-morphanthridonen der allgemeinen Formel I
EMI7.1
worin jedes der Symbole Phj und Ph2 für ein gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylenradikal steht, A ein niederes Monoaza-alkylen oder -aralkylen, in welchen Re stern(,9) die Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind und das N-Heteroatom des Restes A beliebig substituiert sein kann, bedeutet, und R3 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, ihren Salzen und N-Acylderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
EMI7.2
worin X1 je eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet und jedes der Symbole Z1 und Z2 gegebenenfalls durch Aryl substituiertes Niederalkylen bedeutet,

welches X1 vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, wobei die Summe der Kohlenstoffatome der Niederalkylenreste von Z1 und Z2 höchstens 7 ist, oder eine entsprechende Verbindung worin mindestens eine der Gruppen X1 zusammen mit einem Wasserstoffatom abgespalten ist, und die andere Gruppe X1 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R1H2 oder einem Alkalimetallsalz davon umsetzt, worin R1 eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe bedeutet, wobei Z1, Z und R1 zusammen den oben definierten Rest A ergeben.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ein Halogenatom oder eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet dass man eine erhaltene Verbindung der im Patentanspruch I gezeigten Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols umsetzt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.

In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-Chlor-11-{4-[2-(2-methoxy-äthoxy)-äthyl]-piperazino}- -5,6-dihydro-6-morphanthridon, F. 152-1540 (nach Umkristallisation aus Diäthyläther) und das 2-Chlor-11-{4-[2-N-(2-hydroxy-äthyl)-N-methylamino- -äthyl]-piperazino } .5,6.dihydro.6.morphanthridon, F. 182-1840 (aus Aceton).

Beispiel 12 Herstellung von 10000 Tabletten mit einem Gehalt von je 50 mg des Wirkstoffs: Bestandteile: 11-[4-(2-Hydroxy-äthyl)-piperazino]- -5,6-dihydro-6-morphanthridon 500 g Milchzucker 1 706 g Maisstärke 90 g Polyäthylenglykol 6000 90 g Talk 90 g Magnesiumstearat 24 g Gereinigtes Wasser q.s.

Verfahren: Sämtliche Bestandteile werden durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Der Wirkstoff, Milchzukker, Talk, Magnesiumstearat und die halbe Stärkenmenge wird in einem geeigneten Mischer vermischt. Der Rest der Stärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension wird zu einer siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 180 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Paste wird zum Pulvergemisch zugesetzt und, gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 350 getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten gepresst.

Analog zu dem hier oder im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren können auch pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff pro Einheit ungefähr 25 bis 50 mg der in den Beispielen 1, 2, 4 bis 11, insbesondere Beispiel 7, genannten Verbindungen enthalten, hergestellt worden. Diese Präparateeinheiten können höchstens 3mal täglich verabreicht werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen vom in den Beispielen 8 bis 10 genannten Typus zeigen an Mäusen bei einer oralen Dosis zwischen ungefähr 10 und 50 mg/ kg/Tag auch eine depressive Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Die entsprechenden pharmazeutischen Päparate können daher als Beruhigungsmittel verwendet werden.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von neuen 1 1-Amino-5,6- -dihydro-6-morphanthridonen der allgemeinen Formel I EMI7.1 worin jedes der Symbole Phj und Ph2 für ein gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylenradikal steht, A ein niederes Monoaza-alkylen oder -aralkylen, in welchen Re stern(,9) die Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind und das N-Heteroatom des Restes A beliebig substituiert sein kann, bedeutet, und R3 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, ihren Salzen und N-Acylderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III EMI7.2 worin X1 je eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet und jedes der Symbole Z1 und Z2 gegebenenfalls durch Aryl substituiertes Niederalkylen bedeutet,

welches X1 vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, wobei die Summe der Kohlenstoffatome der Niederalkylenreste von Z1 und Z2 höchstens 7 ist, oder eine entsprechende Verbindung worin mindestens eine der Gruppen X1 zusammen mit einem Wasserstoffatom abgespalten ist, und die andere Gruppe X1 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R1H2 oder einem Alkalimetallsalz davon umsetzt, worin R1 eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe bedeutet, wobei Z1, Z und R1 zusammen den oben definierten Rest A ergeben.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ein Halogenatom oder eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet dass man eine erhaltene Verbindung der im Patentanspruch I gezeigten Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols umsetzt.

6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekenn

zeichnet, dass man ein Niederalkylhalogenid oder Niederalkylsulfonat verwendet.

7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der im Patentanspruch I gezeigten Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet, mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Säure acyliert.

8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid verwendet.

9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes N-Acylderivat hydrolysiert.

10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester hydrolysiert, umestert oder mit Aminen oder Alkoholaten umsetzt.

11. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Alkohol ver Ester.

12. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung umwandelt.

13. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt.

14. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes verwendet.

15. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Patentanspruch I gezeigten Formel I, worin jedes der Symbole Ph1 und Ph2 1,2-Phe nylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Niederalkoxy) - 1,2- -phenylen, (Niederalkylmercapto)-1,2-phenylen, (Halo gen)-1,2-phenylen, (Trifluormethyl)-1,2-phenylen, (Nitro) -1,2-phenylen oder (Di-niederalkylamino)- 12-phenylen bedeutet, A für Monoaza-niederalkylen oder Monoaza -niederalkylen, worin das Stickstoffatom durch Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Halogen-niederalkyl, Niederalkanoyloxy-niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy - niederalkoxy - niederalkyl,

Monoaza-niederalkylen-amino-niederalkyl, Monoaza - niederalkylenaminoniederalkyl, Monooxa - niederalkylenamino - niederalkyl, Monothia - niederalkylenamino - niederalkyl, (N- Niederalkylmonoaza - niederalkylenamino)-niederalkyl, (N- Hydroxy- niederalkyl-monoaza-niederalkylenamino) -niederalkyl, (N-Halogen-niederalkyl - monoaza - niederalkylenamino)-niederalkyl, (N-Niederalkanoyloxy niederalkyl.

-monoaza - niederalkylenamino) - niederalkyl, (N-Nieder alkoxy - niederalkyl - monoaza - niederalkylenamino) -niederalkyl, Phenyl-niederalkyl, Niederalkoxy-carbonyl oder Phenyl substituiert ist, wobei in diesen EMI8.1 <tb> -N <SEP> A-Resten <tb> die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ihre Salze N-Acylderivate mit Niederalkan-, Niederalken-, Benzoe-, Phenyl-niederalkan- und Phenyl-niederalkensäuren, wobei in den oben genannten Verbindungen die Phenylreste unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylmercapto, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Diniederalkylamino substituiert sind. herstellt.

16. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der -Unteransprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Patentanspruch I gezeigten Formel I, worin jedes der Symbole Ph1 und Ph 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Niederalkoxy)- 1,2- -phenylen oder (Halogen).1,2-phenylen bedeutet, A für Monoazaniederalkylen, N - Niederalkyl - monoaza-niederalkylen, N-(Hydroxy-niederalkyl)-monoaza-niederalkylen oder N.(Niederalkanoyloxy.niederalkyl) -monoaza-nieder- alkylen, Monoaza-niederalkylen, dessen Stickstoffatom durch Halogen-niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl,

Phenyl-niederalkyl Phenyl oder durch (N-Hy- droxy-niederalkyl - monoaza - niederalkylenamino)-niederalkyl, (N - Halogen - niederalkyl - monoaza-niederalkylen- amino) - niederalkyl, (N - Niedera,lkanoyloxy - niederalkyl.

-monoaza-niederalkylenamino)-niederalkyl oder (N-Nie- deralkoxy-niederalkyl.monoaza - niederalkylenamino)-niederalkyl substituiert ist, wobei die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind, und R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl bedeutet, und ihre Salze herstellt.

17. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteranspruche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI8.2 worin Al 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5), 3-Äthyl-3-aza- -pentylen-( 1,5), 3 .(2.Hydroxyäthyl) -3- aza-pentylen-(1,5) oder 3-(2-Methoxy-äthyl)-3-aza-pentylen-(1,5) bedeutet, und R4 für Wasserstoff oder Chlor steht, und ihre Salze herstellt.

18. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-11-(4-methyl-piperazino)-5,6-dihydro-6-mor- phanthridon oder seine Salze herstellt.

19. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 l-[4-(2.Hydroxy - äthyi)-piperazinol-5, 6-dihydro-6- -morphanthridon herstellt.

20. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 11-[4-(2-Methoxy-äthyl)-piperazino]-5,6-dihydro-6- -morphanthridon oder seine Salze herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin A einen Monoaza-niederalkylenrest darstellt, des.

sen Stickstoffatom durch einen Halogenniederalkylrest substituiert ist, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A einen Monoaza-niederalkylenrest darstellt, dessen Stickstoffatom durch einen Niederalkoxy -niederalkyl- oder Niederalkoxy.niederalkoxy.niederal.

arylrest substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die oben genannten Ausgangsstoffe der Formel I mit einem entsprechenden Alkoholat umsetzt.