CH529151A

CH529151A - Verfahren zur Herstellung von neuen 11-Amino-5,6-dihydro-6-morphanthridonen

Info

Publication number: CH529151A
Application number: CH1505270A
Authority: CH
Inventors: Northrop Walker Gordon
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1967-11-14
Filing date: 1967-11-14
Publication date: 1972-10-15
Also published as: CH522662A

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   1i-Amino-5,6-dihydro-6-morpbanthridonen   
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen   ll-Amino-5,6-dihydro-6-morphanthridonen    der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 worin jedes der Symbole   Pht    und   Ph2    für ein gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylenradikal steht, A ein niederes Monoazaalkylen oder -aralkylen, niederes Monooxa-alkylen oder -aralkylen oder niederes   NIonothia-    alkylen oder -aralkylen, in welchen Resten
EMI1.2     
 die Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind und das N-Heteroatom des Restes -Abeliebig substituiert sein kann, bedeutet, und   R3    für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, ihren Salzen und N-Acylderivaten.



   Die Phenylenreste   Pht    und   Ph2    sind unsubstituiert oder können durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein. Solche Substituenten sind zum Beispiel Methyl,   Äthyl,    n- oder i-Propyl oder -Butyl, freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, zum Beispiel Niederalkoxy oder Niederalkylmercaptogruppen, wie   Meth-    oxy, Athoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy,   Methyl    oder Athylmercapto, Halogen, zum Beispiel Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Amino, insbesondere Diniederalkylamino, zum Beispiel Dimethylamino oder Diäthylamino. Der Ausdruck  nieder  bedeutet im Zusammenhang mit Kohlenwasserstoffresten solche Reste mit höchstens 7, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen.

   Bevorzugte Resten Ph, und Ph sind   l ,2-Phenylen,      (Niederalkyl) -1    ,2-phenylen, (Niederalkoxy)-1 ,2-phenylen, (Niederalkylmercapto)-1,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen,   (Trifluormethyl)-1 ,2-phenylen,    (Nitro)-1,2-phenylen und   (Di-niederalkylamino)-1,2-phenylen.   



   Ein Niederalkylrest R3 ist zum Beispiel einer der oben genannten, aber auch n- oder i-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.



   Das Symbol A steht vorzugsweise für Monoaza-niederalkylen, Monooxa-niederalkylen,   Monothia-niederalkylen,    oder Monoaza-niederalkylen, worin das Stickstoffatom durch Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, verestertes Hydroxy-niederalkyl, (zum Beispiel Halogen-niederalkyl oder   Niederalkanoyloxy-niederalkyl),    veräthertes Hydroxy-niederalkyl (zum Beispiel   Niederalkoxy-niederalkyl    oder   Niederalkoxy-niederalkoxy-niederalkyl), tert.

   Amino-niederalkyl (zum Beispiel   Di-niederalkylamino-nie deralkyl,    Monoaza-niederalkylenamino-niederalkyl,   Monooxa-niederalkylenamino-niederalkyl    oder Monothia-niederalkylenamino-niederalkyl), (N-Niederalkyl-monoaza-nieder alkylenamino)-niederalkyl,    (N-Hydroxy-niederalkyl-mono aza- niederalkylenamino)-niederalkyl,    (N-verestertes Hydroxyniederalkyl-monoazaniederalkylenamino)-niederalkyl, (N-veräthertes   Hydroxy-niederalkylmonoaza-    niederalkylenamino)-niederalkyl, Phenyl-niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl oder Phenyl substituiert ist, zum Beispiel 3-Azapentylen-(1,5), 3-Oxa-pentylen-(1,5), 3-Thia-pentylen-(1,5), oder für 3-Aza-pentylen-(1,5), worin das Stickstoffatom durch Methyl, Äthyl, Propyl, 2-Hydroxy-äthyl,   3-Hydroxy-propyl,    2-Chlor-äthyl, 2-Acetoxy-äthyl,

   2-Methoxy-äthyl, 3-Pivalyloxypropyl, 4-Methoxy-butyl,    2- (4-Methyl-piperazino) -äthyl, 2-[4-(2-Hydroxy-äthyl)-piperazino]-äthyl,      2-Morpholino-äthyl,    Benzyl, 1- oder 2-Phenyl-äthyl,   Äthoxycarbonyl    oder Phenyl substituiert sein kann; 3-Aza-hexylen-(1,5) oder 3-Aza-hexylen-(1,6),   3-Me-    thyl-, 3-Äthyl- oder 3-Benzyl-3-aza-hexylen-(1,5) oder -(1,6), oder 4-Aza- oder   4-Oxa-heptylen-(2,6).    Die aromatischen Teile, nämlich die Phenylgruppen der obigen Reste können unsubstituiert oder wie die Reste   Phl    und   Ph2    substituiert sein.



   Die Acylderivate weisen das Acylradikal auf dem Stickstoffatom in 5-Stellung auf. Die Acylgruppe dieser Acylderivate ist vorzugsweise Niederalkanoyl, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Pivalyl, aber auch Niederalkenoyl, wie Acryloyl oder Methacryloyl, monocyclisches Aroyl oder Aryl-niederalkenoyl oder Aryl-niederalkenyl, wie Benzoyl, Phenylacetyl oder Cinnamoyl.



  Diese Acylradikale können unsubstituiert oder, insbesondere im aromatischen Teil, wie die Reste   Phj    und   Ph2    substituiert sein.



   Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ausser ihren krampflösenden und antiinflammatorischen Effekten, rufen die neuen Verbindungen in erster Linie eine Abnahme der Magensaftsekretion, insbesondere der Magensäuresekretion, hervor, wie diese in Tierversuchen, zum Beispiel an Säugetieren, zum Beispiel Ratten oder Hunden nachgewiesen werden können. In den letzteren kann die Magensaftsekretion entweder durch Futter oder durch parenterale Verabreichung von Histamin hervorgerufen werden. Die neuen Verfahrensprodukte können daher in erster Linie für die Behandlung von Reizungen der Magenschleimhaut und von Magengeschwüren eingesetzt werden.

   Weiter können die neuen Verfahrensprodukte bei der Untersuchung des Mechanismus der Magensaftsekretion oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch aktiven Verbindungen eingesetzt werden.



   Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I, worin jedes der Symbole   Pht    und Ph2 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen,    (Niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Niederalkylmercapto)-1,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen, (Trifluormethyl)-1,2-phenylen,    (Nitro)-1,2-phenylen oder (Di-niederalkylamino)-1,2-phenylen bedeutet, A für Monoaza-niederalkylen, Monooxa-niederalkylen,   Monothia-m.ederalkylen    oder Monoaza-niederalkylen, worin das Stickstoffatom durch Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Halogen-niederalkyl,   Niederalkanoyloxy-niederalkyl, Niederalkoxy-mederall yl,    Niederalkoxy-niederalkoxy-niederalkyl,   Mono aza-niederalkylenamino-niederal kyl,    Monooxy-niederalkylenamino-niederalkyl, Monothia-niederalkylenamino-niederalkyl,

      (N-Niederalkyl-monoaza-nieder alkylen amino) -niederalkyl,    (N-Hydroxy-niederalkyl-monoaza  niederalkylenamino)-niederalkyl,    (N-Halogen-niederalkyl-monoaza   niederalkylenamino)-niederalkyl, (N-Niederalkanoyloxy-niederalkyl-    monoaza-niederalkylenamino)-niederalkyl, (N-Niederalkoxy-niederalkyl-monoazaniederalkylenamino)-niederalkyl, Phenyl-niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl oder Phenyl substituiert ist, wobei in diesen AN-Resten die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind, und   R2    Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ihre Salze und N-Acylderivate mit Niederalkan-, Niederalken-, Benzoe-, Phenyl-niederalkan- und Phenyl-niederalkensäuren, wobei in den oben genannten Verbindungen die Phenylreste unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy,

   Niederalkylmercapto, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Di-niederalkylamino substituiert sind.



   Besonders wertvoll sind auch die Verbindungen der Formel I, worin jedes der Symbole   Phl,    und   Ph2    1,2-Phenylen,   (Niederalkyl)-1,2-phenylen,      (Niederalkoxy)-1 2-phenylen    oder (Halogen)-1,2-phenylen bedeutet, Afür Monoaza-niederalkylen, Monooxa-niederalkylen,   Monothia-niederalkylen,    N-Niederalkyl-monoaza-niederalkylen, N-(Hydroxy-niederalkyl)monoaza-niederalkylen oder N-(Niederalkanoyloxy-niederalkyl)monoaza-niederalkylen,   Moal oaza-niederalkylen,    dessen Stickstoffatom durch Halogen-niederalkyl, Nied eralkoxy-niederalkyl,   Niederalkoxy-niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Phenyl-niederalkyl, Phenyl oder durch (N-Hydroxy-niederalkyl-monoazaniederalkylenamino)-niederalkyl, (N-Halogen-niederalkyl-monoazaniederalkylenamino)

  -niederalkyl, (N-Niederalkanoyloxy-niederalkyl-monoazaniederalkylenamino)-niederalkyl oder   (N-Niederalkoxy-niederalkyl-monoaza- niederalkylenamino)-niederalkyl    substituiert ist, wobei die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind, und   R2    Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl bedeutet, und ihre Salze.



   Besonders wertvolle Verbindungen sind diejenigen der Formel II
EMI3.1     
 worin Al   3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5), 3-Athyl-3-aza-pentylen-(1 5), 3-(2-Hydroxy-äthyl)-3-aza-pentylen-(1,5),    3-(2-Methoxy-äthyl)-3-aza-pentylen-(1,5) oder 3-Oxa-pentylen-(1,5) bedeutet, und R4 für Wasserstoff oder Chlor steht, und ihre Salze, welche Verbindungen an Ratten, bei oraler Verabreichung in einem Dosenbereich von ungefähr   1.0    bis 50   mgíkg/Tag,    gut antiinflammatorische Effekte zeigen, oder an, nach Pavlov oder Heidenhain vorbereiteten Hunden in einem Dosenbereich von ungefähr 0,1 bis 5   mglkgiTag,    rufen eine sehr starke Hemmung der Magensaftsekretion, insbesondere der durch Futter herbeigeführten Magensekretion, hervor.



   Das erfindungsgemässe   Verfahren    zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
EMI3.2     
 oder ein Alkalimetallsalz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
EMI3.3     
 worin X je eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, Z1 und   Z    je einen gegebenenfalls durch Aryl substituierten   Niederalkylenrest    bedeutet, welcher X von T durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, wobei die Summe der Kohlenstoffatome der Niederalkylenreste von   Zt    und Z2 höchstens 7 ist, oder mit einer entsprechenden Verbindung, worin mindestens eine der Gruppen X zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom abgespalten ist, und die andere Gruppe X die oben angegebene Bedeutung hat, T für Sauerstoff,

   Schwefel oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe steht, wobei   Zt,      Z    und T zusammen den oben definierten Rest A ergeben, umsetzt.



   Wenn erwünscht, kann eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze übergeführt, oder ein erhaltenes Salz in die entsprechende freie Verbindung umgewandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate aufgetrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufgespaltet, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umgewandelt werden.



   Die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X ist vorzugsweise Halogen, eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe.



   In den Ausgangsstoffen bedeutet X vorzugsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, aber auch Sulfonyloxy, zum Beispiel   Methan-, Athan-    oder Benzolsulfonyloxy,   p-Toluol- oder p-Brom-benzol-sulfonyloxy.    Ist in den Ausgangsstoffen die Gruppe X zusammen mit einem Wasserstoffatom abgespalten, so enthält die Gruppe Z, und/oder Z2 eine   Doppelbindung.   



   Die oben genannte Reaktion wird nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber der Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensationsmitteln und/oder in inerten Atmosphären, bei normalem oder erhöhtem Druck, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, durchgeführt.



     Tm    obigen Verfahren kann die entstehende Säure mit anorganischen oder organischen Basen, zum Beispiel Alkalimetallcarbonaten oder -bicarbonaten oder tertiären Stickstoffbasen, zum Beispiel Tri-niederalkylaminen, N,N-Dimethylanilin oder Pyridin, eliminiert werden.



   Eine verfahrensgemäss erhaltene Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden in andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung umgewandelt werden. So kann zum Beispiel eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin   R8    Wasserstoff bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols umgesetzt, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer entsprechenden Säure, zum Bei  spiel mit ihren Halogeniden oder Anhydriden, acyliert werden. Erhaltene Ester können hydrolysiert, umestert oder mit Aminen oder Alkoholaten umgesetzt, und erhaltene Alkohole verestert werden.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen kann der Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze erhalten werden. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, zum Beispiel mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauscher. Anderseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden.

   Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet werden, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phophorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure, Embonsäure, Nikotinsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-,   Äthylensulfonsäure;    Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphtalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie zum Beispiel die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freie Verbindung in Salze über führt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freie Verbindung freimacht.



   Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen.



   Je nach den verwendeten Ausgangsstoffen und Reaktionsbedingungen können die neuen Verbindungen in Form von optischen   Antipoden,    Isomerengemischen oder Racematgemischen erhalten werden, welche in einzelne Isomere oder Racemate nach an sich bekannten   Methoden    aufgespalten werden können. Die Verfahrensprodukte können auch in Form von Racematen vorliegen, welche nach an sich bekannten Methoden in die optischen Antipoden aufgetrennt werden können.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder bei denen man die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet. So können zum Beispiel die oben genannten Amine in der Form ihrer Alkalimetallsalze, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumsalze, welche die Umsetzung mit Alkalimetallen oder ihren Hydriden ergibt, verwendet werden.



   Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt, oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann zum Beispiel der verwendete Ausgangsstoff durch Reduktion von entsprechenden 5,6-Dihydro-morphanthridin-6,1 1-dionen mit Natriumborhydrid und Veresterung der erhaltenen   1 1-Hydroxy-verbindung    in üblicher Weise, zum Beispiel mit Thionyl- oder Sulfonylhalogeniden, und Umsetzung der erhaltenen   11-Halogenide    mit Amoniak erhalten werden.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, zum Beispiel in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, zum Beispiel orale, oder parenterale oder (als antiinflammatorische Mittel) topicale Gabe geeignet sind, enthalten.



   Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Ein Gemisch von 5,0 g   2-Chlor-1 1-amino-5,6-dihydro-6-morphanthridon,    75 ml Dimethylformamid, 4,9g N,N-Di-(2-chlor-äthyl)-benzylamin und 6 g Kaliumcarbonat wird auf dem Dampfbad 36 Stunden unter Rühren, in einer Stickstoffatmosphäre, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nachher im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser und dann mit   lO0loiger    Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die saure Lösung wird abgetrennt, mit wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert, eingedampft und der Rückstand aus   Ather    umkristallisiert.

   Man erhält das   2-Chlor-1 1 -(4-benzylpiperazino)- 5,6-dihydro-6-morphanthridon    der Formel
EMI4.1     
 welches bei   152-155     schmilzt.



   Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden: 10g   2,1 1-Dichlor-5,6-dihydro-6-morphanthridon    werden in 500 ml gesättigtem äthanolischem Ammoniak gelöst und die Lösung wird 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält das 11   Amino-2-chlor-5,6-dihydrn-6-morphanthridon,      welches    bei   240-2420    schmilzt. Durch Eindampfen der   Mutterlauge im Vakuum kann eine weitere Menge des Produkts erhalten werden.



   Beispiel 2
Ein Gemisch von 5 g   2-Chlor-1 1-amino-5,6-dihydro-6-morphanthridon,    100   ml    Dimethylformamid, 3 g bis-2-Chloräthyl-äther und 1 g Natriumamid wird unter Rühren, auf dem Dampfbad in einer Stickstoffatmosphäre 17 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingedampft, der Rückstand im Wasser aufgenommen und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, mit   200loiger    Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die saure Lösung mit wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das Gemisch wird mit   Äther    extrahiert, der Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus   Äthanol    umkristallisiert.

   Man erhält das 2-Chlor-l 1-morpholino  5,6-dihydro-6-morphanthridon    der Formel
EMI5.1     
 welches bei   238-239     schmilzt.



   In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen erhalten:   2-Chlor-1 1-(4-methyl-piperazino)-    5,6-dihydro-6-morphanthridon, welches nach Umkristallisation aus Methanol bei   2l8-220     schmilzt. Nach Abkühlen schmilzt es wieder bei   230-232 ;       1 1-(4-Methyl-piperazino)- 5,6-dihydro-6-morphanthridon,    F.   231-233     (aus Athanol);

      2-Chlor-1 1-(2-hydroxy-äthyl)-piperazino- 5,6-dihydro-6-morphanthridon,    F.   241-243     (unter Zersetzung), nach Umkristallisation aus   Sithanol-Äther;   
1 1-Morpholino-5,6-dihydro-6-mophanthridon, F.   206,5-208,5       (aus Äthanol);       2-Chlor-1 -(4-phenyl-piperazino)-    5,6-dihydro-6-morphanthridon, F.   248-250     (aus Methanol);    l    1-(4-Benzyl-piperazino)5,6-dihydro-6-morphanthridon,   F. 208-209 ;
2-Chlor-11-(4-äthoxycarbonyl-piperazino)- 5,6-dihydro-6-morphanthridon,    F.   212-213     (aus Äthanol);

      11-[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinol-    5,6-dihydro-6-morphanthridon, F. 210-212 (aus   Athanol-Ather);       5-Methyl-1 1 -[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino]    5,6-dihydro-6-morphanthridon-hydrochlorid, F.   274-276    (Zersetzung), nach Umkristallisation aus Äthanol,    2-Chlor-5-methyl-1 1-[4-(2-hydroxyäthyl)- piperazino] -5,6-dihydro-6-morphanthridon-    hydrochlorid-hemihydrat, F.   284-286     (Zersetzung) und das    1 1-[4-(3-Hydroxy-propyl)-piperazino]- 5,6-dihydro-6-morphanthridon-hemimethanolat'      F.      179-181     (nach Umkristallisation aus Methanol-I)i äthyläther).



   Beispiel 3
Ein Gemisch von 2 g   2-Chlor-1 1-(4-methyl-piperazino)- 5.-6-dihydro-6-morphanthridon    in 50 ml Essigsäureanhydrid wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigester trituriert und aus Essigester Äther umkristallisiert. Man erhält das   5-Acetyi-2-chlor-1 1-(4-methyl-piperazino)    5,6-dihydro-6-morphanthridon der Formel
EMI5.2     
 welches bei   193-195     schmilzt.



   In analoger Weise wird auch das   5-Acetyl-11-(4-methyl-piperazino)-    5,6-dihydro-6-morphanthridon, welches nach Umkristallisation aus Äther, bei   223-225     schmilzt, hergestellt.



   Beispiel 4
Herstellung von 160 000 Tabletten mit einem Gehalt von je 0,025g der wirksamen Substanz:
Bestandteile:    2-Chlor-1 1-(4-methyl-piperazino)-   
5,6-dihydro-6-morphanthridon 4 000 g
Milchzucker 28 289 g
Maisstärke 3 410 g
Pulverzucker 2 800 g  
Kolloidales Silicagel 1 000 g    Stearinsäurepulver    400 g
Calciumstearat 100 g
Gereinigtes Wasser q. s.



   Verfahren:
Der Wirkstoff, der Milchzucker,   2500 g    der Maisstärke, der Pulverzucker und das Silicagel werden mit einem Sieb mit 1 mm Maschenweite in einen Mischer gesiebt und 20 Minuten langsam vermischt. Der Rest der Maisstärke wird in 1 Liter kaltem Wasser suspendiert und durch stufenweise Zugabe von 4 Liter kochendem Wasser in eine Paste umgewandelt. Die vermischten Pulver werden mit dieser Paste granuliert, wobei man gegebenenfalls eine weitere Wassermenge zusetzt. Die erhaltene feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 4 mm Maschenweite getrieben und auf Platten bei   38O    bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von   2-3 /o    getrocknet.

   Das Granulat wird in einer Schlagmühle (Messerschneiden vorwärts) bearbeitet, durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite gesiebt und mit Stearinsäure und Calciumstearat, welche man vorher mit einem Sieb mit 0,8 mm Maschenweite gesiebt hat, versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten gemischt und nachher zu Tabletten gepresst.



   In analoger Weise können auch Präparate, welche andere beschriebene Verbindungen enthalten, hergestellt werden.



   Beispiel 5
Ein Gemisch von 3,8 g   2-Chlor-1 1-(4-äthoxycarbonyl-piperazino)-    5,6-dihydro-6-morphanthridon und 200 ml Toluol wird mit 1 g einer   560/obigen    Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und unter Rühren eine halbe Stunde unter Rückfluss gekocht.



  Man setzt nachher 50 ml Methyljodid zu und rührt das Gemisch unter Rückfluss weitere 5 Stunden. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser und Äther versetzt, die organische Schicht abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen, die Lösung mit Kohle entfärbt, filtriert und mit Wasser gesättigt. Der in der Kälte erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus   Ather    umkristallisiert. Man erhält das 2-Chlor-5-methyl-1 1-(4-äthoxycarbonyl-piperazino)  56-dihydro-6-morphanthridon    der Formel
EMI6.1     
 welches bei   164-1670    schmilzt.



   In analoger Weise werden auch das 5   -Nlethyl-1 1-(4-methyl-piperazino)-    5,6-dihydro-6-morphanthridon, F.   156-158 ,    und das   2-Chior-5-methyl-1 1-(4-methyl-piperazino)- 5 6-dihydro-6-morphanthridon-hydrojodid,    F.   285-286     (Zersetzung), nach Umkristallisation aus   Methanol,    hergestellt. Die entsprechende freie Base schmilzt, nach Umkristallisation aus   Äther-Petroläther.   



  hei   178-1790.   



   Beispiel 6
Ein Gemisch von 5 g   2-Chlor-ll-(4-äthoxycarbonyl-piperazino) 5,6-dihydro-6-morphanthridon    und   200 mg    Essigsäureanhydrid wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann eingedampft, und der Rückstand aus   Athanol    umkristallisiert. Man erhält das   2-Chlor-5-acetyl-11-(4-äthoxycarbonyl-    piperazino)-5,6-dihydro-6-morphanthridon der Formel
EMI6.2     
 welches bei   196-198     schmilzt.



   Beispiel 7
Ein Gemisch von 5 g   11 - [4-(2-Hydroxyäthyl > piperazino]- 5,6-dihydro-6-morphanthridon    und 200 ml Thionylchlorid wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht und nachher im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit   Ather    versetzt und das   Gemisch    wieder im   Vakuum    eingedampft. Der Rückstand wird mit wässrigem   Natriumhydroxyd    und   Ather    versetzt, die organische Lösung abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält das   11- -(2-Chior-äthyl)-piperazino] -    5,6-dihydro-6-morphanthridon der Formel  
EMI7.1     
 welches bei   195-196     (Zersetzung) schmilzt.



   In analoger Weise wird auch das   2-Chlor-11-[4-(2-chlor-äthyl)-piperazino]- 5,6-dihydro-6-morphanthridon,    welches bei   214-215     (Zersetzung) schmilzt, hergestellt.



   Beispiel 8
Zu einer Lösung, welche aus 0,5g Natrium und 175 m! Methanol hergestellt ist, werden 2g   11 - [4-(2-Chlor-äthyl)-piperazino] -    5,6-dihydro-6-morphanthridon zugegeben und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, im Va  kuum    auf 65ml eingedampft und mit Wasser und Äther versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther   umkristal]isiert    Man erhält das   11-[4-(2-Methoxy-äthyl)-piperazino]    5,6-dihydro-6-morphanthridon der Formel
EMI7.2     
 welches bei   200-202     schmilzt.



   In analoger Weise wird auch das   2-Chlor-1 1-[4-(2-Methoxyäthyl)-piperazino]-    5,6-dihydro-6-morphanthridon, welches bei   169-172     schmilzt, hergestellt.



   Beispiel 9
Ein Gemisch von 2,5 g   2-Chlor-11 -[4-(2-chlor-äthyl)-piperazino]-    5,6-dihydro-6-morphanthridon und 15ml 1-Methyl-piperazin wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und mit einem Luftstrom eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus   Ather    umkristallisiert. Man erhält das 2-Chlor-11 -{4-[2-(4-Methylpiperazino)-äthyl] -piperazino} 5,6-dihydro-6-morphanthridon der Formel
EMI7.3     
 welches bei   153-1560    schmilzt.

 

   In analoger Weise wird auch das    21-(4-[2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl]- piperazino)-5 ,6-dihydro-6-morphanthridon,    welches bei   175-176     schmilzt, hergestellt.



   Beispiel 10
Ein Gemisch von 4g    2-Chlor-1 1-[4-(2-chlor-äthyl)-piperazino] - 5,6-dihydro-6-morphanthridon    und 8 g 1-(2-Hydroxy-äthyl)-piperazin wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit Wasser versetzt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol-Äther   umknstallisiert.    Man erhält das   2-Chlor-1 1-{4-{2-[4-(2-hydroxy-äthyl)-    piperazino3 -äthyl}   -piperazino)-    5,6-dihydro-6-morphanthridon-hydrat der Formel  
EMI8.1     
 welches bei   133-1360    schmilzt.



   Beispiel 11
Ein Gemisch von 5 g 2-Chlor-11-[4-(2-chlor-äthyl)-piperazino]5,6-dihydro-6-morphanthridon und 25 ml Morpholin wird 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Luftstrom eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, filtriert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und aus   Ather    umkristallisiert. Man erhält das   2-Chlor-1 1-[4-(2-morpholino-äthyl)-    piperazino] -5,6-dihydro-6-morphanthridon der Formel
EMI8.2     
 welches bei   227-2280    schmilzt.



   Beispiel 12
Ein Gemisch von 1,5 g   11-[4-(2-Chloräthyl)-piperazino]-    5,6-dihydro-6-morphanthridon und einer Lösung, welche aus 0,5 g Natrium und 50   mi    2-Methoxy-äthanol hergestellt ist, wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und nachher im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Äther versetzt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält das   1 1-{42-(2-Methoxy-äthoxy-äthyl]- piperazino -5,6-dihydro-6-morphanthridon    der Formel
EMI8.3     
  welches bei   155-157     schmilzt.



   In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:    2-Chlor-1 1-{4-[2-(2-methoxy-äthoxy)-äthyl]- piperazino} -5, 6-dihydro-6-morphanthridon,    F.   152-154     (nach Umkristallisation aus Diäthyläther) und das    2-Chlor-1 1-{4-[2-N-(2-hydroxy-äthyl)- N-methylamino-äthyl]-piperazino} - 5,6-dihydro-6-morphanthridon,      F.      182-184     (aus Aceton).



   Beispiel 13
Herstellung von   10000    Tabletten mit einem Gehalt von je 50 mg des Wirkstoffs:
Bestandteile:
1   ¯[4- (2-Hydroxy- äthyl) -pip erazino]        5,6-dihydro-6-morphanthridon    500 g
Milchzucker 1 706 g
Maisstärke 90 g
Polyäthylenglykol 6000 90 g
Talk 90 g
Magnesiumstearat 24 g
Gereinigtes Wasser q. s.



   Verfahren: Sämtliche Bestandteile werden durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Der Wirkstoff, Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat und die halbe Stärkenmenge wird in einem geeigneten Mischer vermischt.



  Der Rest der Stärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension wird zu einer siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 180 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Paste wird zum Pulvergemisch zugesetzt und, gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei   35O    getrocknet, durch ein Sieb mit   1,2 mm    Maschenweite getrieben und zu Tabletten gepresst.



   Analog zu dem hier oder im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren können auch pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff pro Einheit ungefähr 25 bis 50 mg der in den Beispielen 1 bis 3 und 5 bis 12,   inst    besondere Beispiel 8, genannten Verbindungen enthalten, hergestellt worden. Diese Präparateinheiten können höchstens 3mal täglich verabreicht werden.



   Die erfindungsgemässen Verbindungen vom in den Beispielen 9 bis 11 genannten Typus zeigen an Mäusen bei einer oralen Dosis zwischen ungefähr 10 und 50 mg/kg/Tag auch eine depressive Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Die entsprechenden pharmazeutischen Präparate können daher als Beruhigungsmittel verwendet werden.



      PATENTANSPRUC 1   
Verfahren zur Herstellung von neuen 11   -Amino-5,6-dihydro-6-morphanthridonen    der allgemeinen Formel I
EMI9.1     
 worin jedes der Symbole Ph, und   Ph2    für ein gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylenradikal steht, A ein niederes Monoaza-alkylen oder -aralkylen, niederes   Monoexa-alkylen    oder -aralkylen oder niederes Monothia-alkylen oder aralkylen, in welchen Resten
EMI9.2     
 die Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind und das N-Heteroatom des Restes -A- beliebig substituiert sein kann, bedeutet, und   R5    für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III
EMI9.3     
 oder ein Alkalimetallsalz davon,

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
EMI9.4     
 worin X je eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, Z1 und Z2 je einen gegebenenfalls durch Aryl substituierten Niederalkylenrest bedeutet, welcher X von T durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, wobei die Summe der Kohlenstoffatome der Niederalkylenreste von   Zt    und Z2 höchstens 7 ist, oder mit einer entsprechenden Verbindung, worin mindestens eine der Gruppen X zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom abgespalten ist, und die andere Gruppe X die oben angegebene Bedeutung hat, T für Sauerstoff, Schwefel oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe steht, wobei   Zt,    Z2 und T 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. welches bei 155-157 schmilzt.

In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-Chlor-1 1-{4-[2-(2-methoxy-äthoxy)-äthyl]- piperazino} -5, 6-dihydro-6-morphanthridon, F. 152-154 (nach Umkristallisation aus Diäthyläther) und das 2-Chlor-1 1-{4-[2-N-(2-hydroxy-äthyl)- N-methylamino-äthyl]-piperazino} - 5,6-dihydro-6-morphanthridon, F. 182-184 (aus Aceton).

Beispiel 13 Herstellung von 10000 Tabletten mit einem Gehalt von je 50 mg des Wirkstoffs: Bestandteile: 1 ¯[4- (2-Hydroxy- äthyl) -pip erazino] 5,6-dihydro-6-morphanthridon 500 g Milchzucker 1 706 g Maisstärke 90 g Polyäthylenglykol 6000 90 g Talk 90 g Magnesiumstearat 24 g Gereinigtes Wasser q. s.

Verfahren: Sämtliche Bestandteile werden durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Der Wirkstoff, Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat und die halbe Stärkenmenge wird in einem geeigneten Mischer vermischt.

Der Rest der Stärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension wird zu einer siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 180 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Paste wird zum Pulvergemisch zugesetzt und, gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35O getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten gepresst.

Analog zu dem hier oder im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren können auch pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff pro Einheit ungefähr 25 bis 50 mg der in den Beispielen 1 bis 3 und 5 bis 12, inst besondere Beispiel 8, genannten Verbindungen enthalten, hergestellt worden. Diese Präparateinheiten können höchstens 3mal täglich verabreicht werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen vom in den Beispielen 9 bis 11 genannten Typus zeigen an Mäusen bei einer oralen Dosis zwischen ungefähr 10 und 50 mg/kg/Tag auch eine depressive Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Die entsprechenden pharmazeutischen Präparate können daher als Beruhigungsmittel verwendet werden.

PATENTANSPRUC 1 Verfahren zur Herstellung von neuen 11 -Amino-5,6-dihydro-6-morphanthridonen der allgemeinen Formel I EMI9.1 worin jedes der Symbole Ph, und Ph2 für ein gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylenradikal steht, A ein niederes Monoaza-alkylen oder -aralkylen, niederes Monoexa-alkylen oder -aralkylen oder niederes Monothia-alkylen oder aralkylen, in welchen Resten EMI9.2 die Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind und das N-Heteroatom des Restes -A- beliebig substituiert sein kann, bedeutet, und R5 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III EMI9.3 oder ein Alkalimetallsalz davon,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV EMI9.4 worin X je eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, Z1 und Z2 je einen gegebenenfalls durch Aryl substituierten Niederalkylenrest bedeutet, welcher X von T durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, wobei die Summe der Kohlenstoffatome der Niederalkylenreste von Zt und Z2 höchstens 7 ist, oder mit einer entsprechenden Verbindung, worin mindestens eine der Gruppen X zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom abgespalten ist, und die andere Gruppe X die oben angegebene Bedeutung hat, T für Sauerstoff, Schwefel oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe steht, wobei Zt, Z2 und T

zusammen den oben definierten Rest A ergeben, umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ein Halogenatom oder eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in Gegenwart von basischen I(ondensationsmitteln umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, durchführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der im Patentanspruch I gezeigten Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols umsetzt.

6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Niederalkylhalogenid odei Niederalkylsulfonat verwendet.

7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der im Patentanspruch I gezeigten Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet, mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Säure acyliert.

8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid verwendet.

9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester hydrolysiert, umestert oder mit Aminen oder Alkoholaten umsetzt.

10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Alkohol verestert.

11. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung umwandelt.

12. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt.

13. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes verwendet.

14. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Patentanspruch I gezeigten Formel l, worin jedes der Symbole Pht und Phi 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)- 1,2-phenylen, (Niederalkoxy)- 1,2-phenylen, (Niederalkylmercapto)-1,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen, (Trifluormethyl)-1,2-phenylen, (Nitro)-1,2-phenylen oder (Di-niederalkyl amino)- 1 > 2-phenylen bedeutet, A für Monoaza-niederalkylen, Monooxa-niederalkylen, Mouothia-niederalkylen oder Monoaza-niederalkylen, xvolin das Stickstoffatom durch Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Halogen-niederalkyl, Niederalkanoyloxyniederalkyl,

Mederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkoxy-niederalkyl, Monoaza-niederalkylen-amino-niederalkyl, Monooxa-niederalkylenamino-niederalkyl, WIonothia-niederalkylenamino-niederalkyl, (N-Niederalkyl-mono aza-nieder- alkylenamino)-niederalkyl, (N-Hydroxy-niederalkyl-monoaza niederalkylenamino)-niedralkyl, (N-Halogen-niederalkyl-monoaza niederalkylenamino)-niederalkyl, (N-Niederalkanoyloxy-niederalkyl-monoaza- niederalkylenamino)-niederalkyl, (N-Niederalkoxy-niederalkyl-monoaza niederalkylenaniino)-niederalkyl, Phenyl-niederalkyl, Niederalkoxy-carbonyl oder Phenyl substituiert ist, wobei in diesen -NA-Resten die Heteroatome durch mindestens zwei KohleJl- stoffatome getennt sind, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ihre Salze,

N-Acylderivate mit Niederalkan-, Niederalken-, Benzoe-, Phenyl-niederalkanund Phenyl-niederalkensäuren, wobei in den oben genannten Verbindungen die Phenylreste unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylmercapto, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Di-niederalkylamino substituiert sind, herstellt.

15. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet dass man Verbindungen der im Patentanspruch I ge zeigten-Formel I, worin jedes der Symbole Ph1 und Ph2 I .2-Phenylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Niederalkoxy)-1,2-phenylen oder (Halogen)-1,2-phenylen bedeutet, A für Monoazaniederalkylen, Monooxa-niederalkylen, Monothia-niederalkylen, N-Niederalkyl-monoaza-niederalkylen, N-(Hydroxy-niederalkyl)monoaza-niederalkylen oder N-(Niederalkanoyloxy-niederalkyl)monoaza-niederalkylen, Monoaza-niederalkylen, dessen Stickstoffatom durch Halogen-niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Phenyl-niederalkyl,

Phenyl oder durch (N-Hydroxy-niederalkyknonoaza- niederalkylenamino)-niederalkyl, (N-Halogen-niederalkyl-monoazaniederalkylenamino) -niederalkyl, (N-Niederalkanoyloxy-niederalkyl-monoaza niederalkylenamino)-niederalkyl oder (N-Niederalkoxy-niederalkyl-monoaza- niederalkylenamino)-niederalkyl substituiert ist, wobei die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl bedeutet, und ihre Salze herstellt.

16. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI11.1 worin A, 3-lvietllyl-3-aza-pentylen-(1,5), 3-Äthyl-3-aza-pentylen-(1,5), 3-(2-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(1,5), 3-(2-Methoxy-äthyl)-3-aza-pentylen-(1,5) oder 3-Oxa-pentylen-(1,5) bedeutet, und R4 für Wasserstoff oder Chlor steht, und ihre Salze herstellt.

17. Verfahren nach Patentanspruch I oder emeru der Unteransprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-1 1-(4-methyl-piperazino)- 5,6-dihydro-6-morphanthridon oder seine Salze herstellt.

18. Verfahren nach Patentanspruch l oaer emens der Unteransprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ll-[4-(2-Hydroxy-äthyl)-piperazino]- 5,6-dihydro-6-morphanthridon herstellt.

1.9. Verfahren nach Patentanspruch I oder emetin der Unteransprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ll-[4-(2-Methoxy-äthyl)-piperazino]- 5,6-dihydro-6-morphanthridon oder seine Salze herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin A einen Monoaza-niederalkylenrest darstellt, dessen Stickstoffatom durch einen Halogenniederalkylrest substituiert ist, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A einen Monoaza-niederalkylenrest darstellt, dessen Stickstoffatom durch einen Niederalkoxy-niederalkyl- oder Niederalkoxy-niederalkoxy-niederalkylrest substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die oben genannten Ausgangsstoffe der Formel I mit einem entsprechenden Alkoholat umsetzt.