CH522678A - Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 7-Aminocephalosporansäure - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 7-Aminocephalosporansäure
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure der Formel 1
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 worin   Rl    und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasser stoff oder für gegebenenfalls substituierte einwertige Kohlen wasserstoffreste oder zusammen für einen gegebenenfalls substituierten und/oder durch Heteroatome unterbrochenen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest stehen, und worin R3 eine durch eine andere Carbonsäure als Essigsäure und Carbaminsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Estersauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können und R4 eine Hydroxylgruppe ist, und ihrer Salze.



   Gegebenenfalls substituierte einwertige Kohlenwasserstoffreste sind vor allem Niederalkyl-, mono- oder dicyclische Aryloder Aryl-niederalkylreste, besonders Benzyl, wobei als Substituenten dieser Reste zum Beispiel eine oder mehrere gleiche oder verschiedene funktionelle Gruppen, wie Hydroxylgruppen, Halogenatome, Niederalkoxy- oder Niederalkylmercaptogruppen, freie oder veresterte Carboxylgruppen, Aminogruppen, Nitrogruppen, Nitril- oder Carbonylgruppen, zu nennen sind.



   Gegebenenfalls substituierte zweiwertige Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Reste, wie die an Sauerstoff gebundenen zweiwertigen Reste von entsprechenden Aldehyden, Ketonen oder Säureamiden, besonders gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel, unterbrochene und/oder durch funktionelle Gruppen, beispielsweise durch Halogenatome, Nitro- oder
Aminogruppen substituierte zweiwertige gesättigte oder unge sättigte aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoff reste, wie Alkyliden-, Alkenyliden-, Cycloalkyliden- oder
Cycloalkenylidenreste, vor allem solche mit 1-8, besonders 1
6, Kohlenstoffatome, wie Methylen, Allyliden, Aethyliden,
Isopropyliden, Butyliden, Cyclopentyliden, Cyclohexyliden,

   oder durch Arylreste substituierte zweiwertige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Phenylal kyliden- oder   Phenylalkenylideureste,    wobei die Arylreste auch substituiert sein können, zum Beispiel durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder Aminogruppen und/oder Halogenatome, besonders ein gegebenenfalls substituierter Benzyliden- oder Phenylallylidenrest.



   Vorzugsweise stehen R1 und R2 für Wasserstoff oder für eine Alkylidengruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie oben erwähnt, oder für gegebenenfalls substituiertes Benzyliden.



  Weiter kann   Rl    insbesondere für Wasserstoff und R2 für Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes monocyclisches Aryl oder Aryl-niederalkyl, wie oben erwähnt, stehen.



   Eine veresterte Hydroxylgruppe R3, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können, leitet sich ab von einer Carbonsäure oder Thiocarbonsäure, jedoch nicht Essigsäure, und ist beispielsweise eine Niederalkylcarbonyloxy- oder thiocarbonyloxygruppe oder eine Niederalkylcarbonylmercapto- oder   -thiocarbonylmercaptogruppe,    zum Beispiel eine Propionyloxy- oder Propionylmercaptogruppe, oder beispiels  weise eine unsubstituierte oder zum Beispiel durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Niederalkylmercaptoreste, Halogenatome oder die Nitrogruppe substituierte mono- oder dicyclische Arylcarbonyloxy- oder -thiocarbonyloxy-, Arylcarbo  nylmercapto    oder -thiocarbonylmercaptogruppe, insbesondere die   Benzoyl-mercaptogruppe.   



   Die Salze der neuen Verbindungen sind Metallsalze, vor allem solche von therapeutisch anwendbaren Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Ammonium, Calcium, oder Salze mit organischen Basen, zum Beispiel Triäthylamin, N-Aethyl-piperidin, Dibenzyläthylendiamin, Procain.



   Die neuen Verbindungen weisen eine besonders gute antibakterielle Wirkung auf. Sie sind sowohl gegenüber grampositiven wie vor allem auch gegenüber gram-negativen Bakterien wirksam, zum Beispiel gegen Staphylococcus aureus penicilinresistent, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella thyphosa und Bacterium proteus, wie sich auch im Tierversuch, zum Beispiel an Mäusen, zeigt. Sie können daher zur Bekämpfung von Infektionen, die durch solche Mikroorganismen hervorgerufen werden, verwendet werden, ferner als Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel.



   Die eine Alkylidengruppe aufweisenden Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Reindarstellung der Verbindungen mit unsubstituiertem Cyanacetylrest verwendet werden, da die Alkylidengruppe in wässrigem Medium, insbesondere bei erhöhter Temperatur und bei alkalischem pH, hydrolytisch abgespalten werden kann.



   Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel II
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 worin   R1,    R2 und R4 die für die Formel I genannte Bedeutung haben, mit einem acylierenden Agenz, welches den Acylrest einer anderen Carbonsäure als Essigsäure und Carbaminsäure enthält und in welchem Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, behandelt.



   Eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R, und R2 für Wasserstoff stehen, kann man, zweckmässig in Gegenwart von Katalysatoren, mit einem Aldehyd, Keton oder Nitril umsetzen und so Verbindungen der Formel I erhalten, worin   Rl    und R2 zusammen für einen gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen und/oder substituierten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest stehen.

   In den erhaltenen Verbindungen kann man die Estergruppe R, wie im Schweizer Patent Nr. 480 365 angegeben in eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können, eine Guanylmercapto- oder   a-lminoalkyl-    oder   -aralkylmercaptogruppe,    eine tertiäre oder quaternäre Aminogruppe, eine aliphatisch, aromatisch oder heterocyclisch ver ätherte Mercaptogruppe, eine Azid- oder Thiosulfatgruppe überführen.



   Eine quaternäre Aminogruppe ist vor allem eine solche, in der das quaternäre Stickstoffatom Teil eines aromatischen Ringes, wie eines Chinolin-, Isochinolin- oder Pyrimidinringes, insbesondere aber eines unsubstituierten oder substituierten Pyridinringes ist, zum Beispiel eine Gruppe der Formel
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 worin R5 für Wasserstoff oder eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppe steht. Die erhaltenen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe in 4-Stellung können in ihre Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, oder Salz mit Ammoniak oder organischen Basen übergeführt werden.



   Die Acylierung wird beispielsweise mittels eines Säurehalogenids, zum Beispiel Säurechlorids, vorgenommen.



   Als Aldehyde, Ketone oder Nitrile sind beispielsweise solche aliphatischen Charakters zu nennen, wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Aceton, Methyläthylketon, Aethylbutylketon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Cycloheptanon, Acetonitril, Trichloracetonitril oder Trifluoracetonitril, oder solche araliphatischen oder aromatischen Charakters mit höchstens 2 Ringen, die gegebenenfalls, wie oben erwähnt, substituiert sind, zum Beispiel Benzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, Zimtaldehyd, Salicylaldehyd, Anisaldehyd, Vanillin, Acetophenon, Benzophenon, p-Oxyacetophenon, Phenylacetonitril, Benzonitril oder Zimtsäurenitril.



   Als Katalysatoren für die Umsetzung mit den Carbonylverbindungen oder Nitrilen kommen vor allem Salze in Betracht, besonders Acetate von Ammoniak oder Aminen, zum Beispiel Ammoniumacetat, Amylaminacetat, Piperidinacetat, Triäthylammoniumacetat, Dowex-3 (freie Base und Essigsäure-Salz), ferner Verbindungen die gleichzeitig saure und basische Gruppen aufweisen, zum Beispiel p-Aminophenol. Weiter können als Katalysatoren die Salze von Verbindungen der Formel III, worin COR4 für die Carboxylgruppe steht, mit den genannten Basen dienen.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cephalosporinderivate sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, zum Beispiel in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial.



   In dem folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
Zu einer Lösung von   lmMol    Desacetyl-7-cyanacetylaminocephalosporansäure-Natriumsalz (hergestellt wie im Schweizer Patent Nr. 480 365 beschrieben) in 30 ml Aceton-Wasser (1:1) werden bei   0O    unter Rühren langsam 8 mMol Benzoylchlorid  getropft. Dabei wird durch Zugabe von 1-n. NaOH ein pH von ca. 8 erhalten. Man rührt weitere 30 Minuten bei   0O    und pH 8, verdünnt mit wenig Wasser und entfernt das Aceton im Vakuum. Die wässrige Phase wird mit Essigester gewaschen, mit 2-n. Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und dann mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand mit Petroläther und Aether digeriert. Nach Filtration erhält man als Rückstand 234 mg O-Desacetyl-O-benzoyl-7-cyanacetylamino-cephalosporansäure.



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure der Formel I
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 worin R1 und R2 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls substituierte einwertige Kohlenwasserstoffreste oder zusammen für einen gegebenenfalls substituierten und/oder durch Heteroatome unterbrochenen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest stehen und   R5    eine durch eine andere Carbonsäure als Essigsäure und Carbaminsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können und R4 eine Hydroxylgruppe ist, und ihrer Salze dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
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 worin   Rl,    R2 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, mit einem acylierenden Agenz,

   welches den Acylrest einer anderen Carbonsäure als Essigsäure und Carbaminsäure enthält und in welchem Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, behandelt.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe in 4-Stellung in ihre Metallsalze oder Salze mit Ammoniak oder organischen Basen überführt.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R, für Wasserstoff und R2 für Niederalkyl, monocyclisches Aryl oder Aryl-niederalkyl steht und   R3    und R4 die in Patentanspruch I angegebene Bedeutung haben, herstellt.



   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin   R1    und   R2    für Wasserstoff stehen und   R5    und R4 die in Patentanspruch I angegebene Bedeutung haben, herstellt.



   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R, für Wasserstoff und R2 für Phenyl steht und   R3    und R4 die im Patentanspruch I angegebene Bedeutung haben.



   PATENTANSPRUCH II
Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel I, worin   R3    für eine durch eine andere Carbonsäure als Essigsäure und Carbaminsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, und R4 für die Hydroxylgruppe steht, zur Herstellung von Verbindungen, worin R3 eine quaternäre Aminogruppe und R4 ein negativ geladenes Sauerstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die zuerst genannte Verbindung mit einem tertiären Amin umsetzt. 

Claims (1)

1. UNTERANSPRUCH

   5. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Pyridin umsetzt.