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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolderivaten
Die als Wurmkrankheit oder Helminthiase bekannte Infektion besteht in dem Befall des Tierkörpers, u. zw. insbesondere des Magen-Darmtraktes, durch verschiedene Arten von Parasitenwürmem. Die bisher zu ihrer Behandlung und zur Vorbeugung zur Verfügung stehenden Methoden waren nicht völlig zufriedenstellend.
Es wurde gefunden, dass Benzimidazole, die in der 2-Stellung des Benzimidazolringkernes durch einen Stickstoff und Schwefel enthaltenden 5gliedrigen heterocyclischen Rest substituiert sind, einen bemerkenwerten Grad an wurmabtreibender Wirksamkeit besitzen, frei von vielen der nachteiligen Merkmale der bekannten Wurmmittel sind und sich daher besonders zur Behandlung der Wurmkrankheit und bzw. oder zur Vorbeugung gegen dieselbe eignen.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel I :
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worin R einen Stickstoff und Schwefel enthaltenden 5gliedrigen heterocyclischen Ring, Rl ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe und R ; und Rg Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen oder Halogenalkylgruppen bedeuten. Die Erfindung umfasst auch die Herstellung der Säureadditionssalze dieser Benzimidazole.
Der 5 gliedrige heterocyclische Ring (R in der obigenFormel), der durch eines seiner Kohlenstoffatome an den Benzimidazolkern gebunden ist, kann ein Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylrest sein ; Wenn Rein Thiazolyl- oder Isothiazolylrest ist, so kann er durch jedes beliebige der drei Kohlenstoffatome seines heterocyclischen Ringes an den Benzimidazolkern gebunden sein, wie es in den nachstehenden Formeln durch die gestrichelten Linien angedeutet ist :
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Wenn R eine Thiadiazolylgruppe ist, die 2 Stickstoffatome und 1 Schwefelatom im Ring enthält, kann dieser Rest durch eines der beiden Kohlenstoffatome in einem 1, 2,3-Thiadiazol oder einem 1, 2,4-Thiadiazol an den Benzimidazolkern gebunden sein :
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Bei den symmetrischen Thiadiazolen, nämlich dem 1,2, 5-Thiadiazol oder dem 1, 3, 4-Thiadiazol, gibt es nur eine Bindungsstelle :
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Der heterocyclische Rest kann gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom weiterdurch eineniedere Kohlenwasserstoffgruppe, wie einen niederen Alkylrest, substituiert sein, wobei die einzige Beschränkung in dieser Hinsicht in der Verfügbarkeit der als Ausgangsstoffe eingesetzten entsprechenden Thiazole, Isothiazole oder Thiadiazole besteht.
2- (2'-Thiazolyl) -benzimidazole mit einer niederen Alkylgruppe in der 4-Stellung des Thiazolringes und 2- (5'-Isothiazolyl)-benzimidazole mit einer niederen Alkylgruppe in der 3-Stellung des Isothiazolringes, wie 2- (4'-Methyl-2'-thiazoly -benzimidazolund 2- (3'-Me-
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Gegebenenfalls kann der 6gliedrige Ring des Benzimidazolkernes ebenfalls substituiert sein, z. B. durch niedere Alkylgruppen in den Stellungen Nr. 5 und bzw. oder Nr. 6. Bevorzugte Substituenten sind Methylgruppen ; es kommen jedoch auch Äthyl-, Propyl-u. ähnl. niedere Alkylreste als Substituenten in Betracht. Die Stellungen Nr. 5 oder Nr. 6 des Benzimidazolkernes können auch durch die sogenannten Pseudoalkylreste oder Halogenalkylreste, wie den Trifluormethylrest, substituiert sein.
Typisch für die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Benzimidazolverbindungen sind z. B. 2- (2'-Thi-
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ormethylbenzimidazol u. dgl.
Die hier beschriebenen, in 2-Stellung substituierten Benzimidazole werden nach den normalerweise
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in Säureadditionssalze überführen. Typische, auf diese Weise herstellbare Salze sind mineralsaure Salze, wie die Hydrohalogenide, z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Phosphate u. dgl., Salze von aliphatischen Carbonsäuren, wie das Acetat, das Trimethylacetat, das
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ButylacetatundSalze von andern unlöslichen organischen Säuren, wie das Embonat und das Hydroxynaphthoat. Einige dieser Salze sind viel stärker in Wasser löslich als die freien Basen. Dies trifft für die Hydrohalogenide zu.
Da die Löslichkeit auch durch Bildung eines entsprechenden Salzes herabgesetzt werden kann, ist ersichtlich, dass die Löslichkeit der jeweiligen Verbindung allgemein durch die Wahl eines geeigneten Salzes nach Wunsch eingeregelt werden kann. Wenn die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in Form ihrer Salze als wurmabtreibende Mittel verwendet werden, wird man natürlich als Säure eine geniessbare, nicht toxische Säure verwenden.
Die Herstellung der in 2-Stellung heterocyclisch substituierten Benzimidazole erfolgt erfindungsgemäss
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:) worin Y die Bedeutung einer Aminogruppe oder von NHR'hat mit der Massgabe, dass R* eine niedere
Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, und R sowie Rg die obige Bedeutung haben, umsetzt, worauf man das Zwi- schenprodukt zu dem Benzimidazol oxydiert, und gegebenenfalls das Benzimidazol durch Behandlung mit
Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, i z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert. Butanol, durchgeführt. Nitrobenzol oder ein Gemisch aus
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Dabei bildet sich zuerst die Schiff'sche Base aus dem Aldehyd und dem primären Amin. Normalerweise wird diese Base nicht isoliert, sondern direkt in das Benzimidazol übergeführt. Arbeitet man mit einem 0-Phenylendiamin oder einem N-substituierten o-Phenylendiamin, so erfolgt der Ringschluss der Schiffschen Base zu dem in 2-Stellung durch den heterocyclischen Rest substituierten Benzimidazol mit Hilfe eines geeigneten Oxydationsmittels, wie Cupriacetat, Bleitetraacetat, Mercuriacetat, Luft u. dgl.
Luft ist als Oxydationsmittel besonders dienlich, wenn ein hochsiedendes Lösungsmittel, wie Nitrobenzol, angewendet wird.
Verwendet man bei den obigen Verfahren ein Schwermetallreagenz zur Bildung des Benzimidazols aus einem o-Phenylendiamin, so wird ein unlösliches Schwermetallsalz des in 2-Stellung durch den heterocyclischen Rest substituierten Benzimidazols erzeugt. Dieses lässt sich dann leicht durch Entfernen des Schwermetalls mit geeigneten Reagenzien, wie Schwefelwasserstoff, Ammoniumpolysulfid, Ammoniumhydroxyd u. dgl., in das freie Benzimidazol überführen.
Die oben beschriebenen, in 2-Stellung substituierten Benzimidazole besitzen eine starke wurmabtreibende Aktivität und eignen sich zur Behandlung und bzw. oder zur Vorbeugung gegen die Wurmkrankheit, eine Parasitenkrankheit, die eine weitverbreitete und oft ernste Infektion von Vieh, wie Schweine, Wiederkäuer, wie Rinder und Schafe, und sogar bei Menschen verursacht. Zur Behandlung von Zuchttieren werden die Verbindungen mit einem nicht toxischen, geniessbaren Träger zu einem Futterstreckmittel vermischt, welches dann dem Viehfutter in der gewünschten Konzentration zugesetzt wird, oder die Verbindungen können in Einheitsdosierungsformen verabfolgt werden, für grosse Zuchttiere z. B. in Bolus- form, oder in Form eines flüssigen Arzneitrankes.
Andernfalls kann man wasserlösliche Salze oder ein dispergierbares, benetzbares Pulver, welches das in 2-Stellung durch den heterocyclischen Rest substi-
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bindungen der Formel m :
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benutzt werden, worin R, Rg und Rg die obige Bedeutung haben und Pein niederer Alkylrest, ein Aryloder Aralkylrest oder ein anderer Kohlenwasserstoffrest ist.
Bei s pie 1 1 : 2- (4' -Thiazolyl) -5 -methylbenzimidazol.
30, 4 g 4-Methyl-2-nitroanilin in 400 cm3 Äthanol werden in Gegenwart von 4 g 51obigem Palladiumkatalysator auf Kohle bei einem Druck von etwa 2,8 kg/cm2 mit Wasserstoff behandelt. Hiebei findet ein Druckabfall um 1, 6 kg/cm2 statt. Die Lösung wird filtriert und das gefärbte Filtrat, welches das methylierte o-Phenylendiamin enthält, mit 22,6 g 4-Thiazolaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich die Schiff sehe Base bildet.
Die obige Lösung wird in kleinen Anteilen mit 40 g Cupriacetat-monohydrat in 400 cm3 Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren zu schwachem Rückfluss erhitzt, um die Ausfällung des Kupfersalzes des 2- (4'-Thiazolyl) -5-methylbenzimidazoJs zu vervollständigen. Dann wird das Gemisch gekühlt, filtriert und der grüne feste Stoff mit Wasser gewaschen. Das feste Salz wird in etwa 500 cm3 Äthanol suspendiert und das Gemisch mit einem langsamen Strom von Schwefelwasserstoff gesättigt. Der Kupfersulfidniederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei man kristallines 2- (4'-Thiazolyl)-5-methylbenzimidazol erhält.
Das Hydrobromid dieses Produktes wird hergestellt, indem man das Produkt in heisser alkoholischer Bromwasserstofflösung löst, die heisse Lösung mit Aktivkohle behandelt, die Kohle abfiltriert und die alkoholische Lösung mit etwa ? Raumteilen Äther versetzt. Das Hydrobromid kristallisiert beim Kühlen aus.
Beispiel 2 : 2- (2'-Thiazolyl) -benzimidazol.
11 g o-Phenylendiamin in 100 cm3 Äthanol werden unter Rühren mit 11,3 g Thiazol-2-aldehyd in 100 cm3 Äthanol versetzt. Das Gemisch wird etwa 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann tropfenweise unter raschem Rühren mit 20 g Cupriacetat-monohydrat in 200 cm3 Wasser versetzt. Nach Beendigung des
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Zusatzes wird das Reaktionsgemisch etwa 30 min zu schwachem Rückfluss erhitzt. Dann wird es gekühlt, und das Kupfersalz wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Salz wird in 250 cm3 95%igem Äthanol suspendiert und die Suspension unter Rühren mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Das unlösliche Kupfersulfid wird abfiltriert und das klare Filtrat im wesentlichen zur Trockne eingedampft.
Das so erhaltene 2- (2'-Thiazolyl)-benzimidazol wird durch Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol gereinigt.
Beispiel 3 : 2- (4'-Thiazolyl)-benzimidazol.
22,6 g Thiazol-4-aldehyd in 25 cm3 Methanol werden zu einer Suspension von 22 g o-Phenylendiamin in 75 cm3 Nitrobenzol zugesetzt. Das Gemisch wird einige Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann langsam 1 min auf 2100C erhitzt. Während des Erhitzens destilliert das Methanol ab. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter Rühren auf etwa 100C gekühlt, woraufdas2- (4'-Thiazolyl)-benzimidazol auskristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Noch an dem Produkt anhaftendes Nitrobenzol wird durch Umkristallisieren des Benzimidazols aus Alkohols entfernt.
Beispiel 4 : A) g 2- (2*-Thiazolyl)-benzimidazol werden unter Rühren zu 100 cm3 von mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol zugesetzt. Nach weiterem Zusatz von 125 cm Äthanol entsteht eine dunkelbraune Lösung. Die Lösung wird mit 5 g Aktivkohle behandelt und die Kohle abfiltriert. Das klare Filtrat wird mit dem dreifachen Volumen Äthyläther verdünnt und das so erhaltene Gemisch gekühlt. Nach kurzer Zeit erscheinen Kristalle von 2- (2'-Thiazolyl)-benzimidazol-monohydro- chlorid ; Fp = 2460C.
B) 5 g 2- (4'-Thiazolyl) -benzimidazol werden bei Raumtemperatur zu 100 cm3 von mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigtem absolutem Äthanol zugesetzt. Nach weiterem Zusatz von 150 cm3 Äthanol
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behandelt und die Aktivkohle abfiltriert. Dann wird die Lösung mit trockenem Äthyläther auf 11 verdünnt.
Nach demErkalten undKühlen imEisbad kristallisiert 2- (4'-ThiazolyJ) -benzimidazol' Hydrochlorid aus.
Das Produkt sublimiert bei etwa 2650C.
C. 50 mg 2- (4'-Thiazolyl) -benzimidazol in 5 cm3 Äthanol werden mit 3 Tropfen 50%iger Schwefelsäure versetzt. Nach dem Verdünnen des Gemisches mit Äther bis zur beginnenden Trübung und dem Kühlen erhält man das farblose Sulfat von 2- (4'-Thiazolyl) -benzimidazol ; Fp = 262-266 C.
Beispiel 5 : 2- (4-Thiazolyl)-5, 6-dimethylbenzimidazol.
8 g 4 - Thiazolylaldehyd in 100 cm3 Äthanol werden bei Raumtemperatur zu 10 g 4, 5-Dimethyl- - o-phenylendiamin in 200 cm3 Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in kleinen Anteilen mit einer Lösung von 16 g Cupriacetat in 400 cm3 Wasser versetzt. Wenn die Bildung des unlöslichen Kupfersalzes von 2- (4'-Thiazolyl)-5, 6-dimethylbenzimidazol vollständig ist, wird das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Schwefelwasserstoff behandelt. Nach Entfernung des unlöslichen Kupfersulfides wird das Filtrat mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben. Man erhält 2- (4'-Thiazolyl) -
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wa OOC.
Das Reaktionsgemisch wird dann etwa 30 min in einem heissen Wasserbad erhitzt.
Der braune feste Körper wird abfiltriert, mit kaltem Wasser und Äthanolgewaschenundin verdünnter Salzsäure suspendiert. Ein Strom von Schwefelwasserstoff wird langsam durch die Suspension hindurchgeleitet, bis sie mit Schwefelwasserstoff gesättigt ist. Man filtriert und dampft das nach Entfernung des Kupfersulfides erhaltene Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in etwas Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Petroläther extrahiert. Beim Einengen der Petrolätherextrakte fällt 1-Methyl-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazol aus.