CH523244A - Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Pyrrolderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Pyrrolderivaten

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CH523244A
CH523244A CH616572A CH616572A CH523244A CH 523244 A CH523244 A CH 523244A CH 616572 A CH616572 A CH 616572A CH 616572 A CH616572 A CH 616572A CH 523244 A CH523244 A CH 523244A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen basischen   Pyrrolderivaten   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Pyrrolderivaten und deren Säureadditionssalze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Basische Pyrrolderivate der allgemeinen Formel I,    (I)   
EMI1.1     
 in welcher R1 Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe, R2 Wasserstoff oder Chlor, und   R2    und   R    unabhängig voneinander Wasserstoff, eine
Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren sind bisher nicht beschrieben worden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere milde, d.h. nicht narkotische, analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index, insbesondere guter gastrointestinaler Verträglichkeit. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere   1 - {p- [2-(Dimethylamino) -äthyl] -ph enyl} -pyrrol,      1 - .[p - (2 -Amino- 1 -methyläthyl)-phenyl]-pyrrol,    1-[p-2 -Aminoäthyl)-phenyl]pyrrol, und   l-{p-[l-(Methylamino-      -methyl)-propyl]-lshenyl)-pyrrol.    lässt sich z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol.

   Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, welche zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist; sowie gemäss L.O. Dandall und J.J. Selitto, Arch. intern. pharmacodyn. 111, 409 (1957), an der Verzögerung der Schmerzreaktion auf Druck an der durch Hefeinjektion entzündeten Rattenpfote. Die antiphlogistische Wirksamkeit der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere   1-fp-      -(2 - Aminoäthyl)-phenylj    - pyrrol,   l-{p-[l-Methyl-2-(me-      thylamino)-äthylj-phenyl} -pyrrol    und   1 -[4-(2-Amino-    äthyl)-2-chlorphenyl]-pyrrol, wird beispielsweise an Meerschweinchen in dem von G. Wilhelmi, Schweiz. Med.



  Wochenschrift 79, 577 (1949) beschriebenen UV-Erythem Test sowie an Ratten im Bolus-alba-Oedem-Test gemäss G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) nachgewiesen. Die antipyretische Wirkung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere l-[p-(2  -Aminoäthyl)-phenyl]-pyrrol, l-{p-[2-(Dimethylamino)- -äthyl]-phenyl } -pyrrol, 1 [4-(2-Aminoäthyl)-2-chlorphe-    nyl]-pyrrol,   1 - [p-(2-Amino - 1 -methyläthyl) -phenyl] -pyrrol    und   1-{p-[1-Methyl-2-(methylamino)-äthyl]-phenyl}-pyr-    rol, wird z.B. an der Ratte im Hefefieber-Test nachgewiesen, wo nach subkutaner Injektion einer 15%igen Hefesuspension die Testsubstanzen oral in 2% Gummi arabicum verabreicht werden. Während 3 Stunden wird die Temperatur rektal stündlich gemessen und die maximale und die minimale Temperaturdifferenz festgestellt.



   Die neuen basischen Pyrrolderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen leichteren und mittleren Grades verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten.



   Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze setzt man einen reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel II,    (ID   
EMI1.2     
  mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
EMI2.1     
 wobei R1, R2,   R    und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um und gewünschtenfalls führt man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über.



   Als reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formel II eignen sich beispielsweise Halogenwasserstoffsäureester, insbesondere Bromide, ferner Chloride oder Jodide, sowie Sulfonsäureester, insbesondere Arensulfonsäureester oder niedere Alkansulfonsäureester, wie p-Toluolsulfonsäureester bzw. Methansulfonsäureester.

   Die Umsetzungen werden vorzugsweise in einem geeigneten organischen Medium, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, in einem niederen Alkanol oder einer andern aliphatischen Hydroxyverbindung, wie Methanol, Äthanol, n-Butanol, 2-Methoxyäthanol, in einem Keton, wie Aceton oder 2-Butanon, oder in einer ätherartigen Flüssigkeit, wie Dibutyläther, Äthylenglykol- oder Diäthylenglykol-dimethyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan und/ oder einem   Überschuss    an der umzusetzenden Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt. Ein   Überschuss    an der umzusetzenden Verbindung der allgemeinen Formel III kann zugleich als säurebindendes Mittel dienen, doch können als solche auch tertiäre organische Basen, wie z.B.   Diisopropyläthylamin,    Pyridin oder sym.

   Collidin, oder anorganische basische Stoffe, wie z.B. Kaliumcarbonat, verwendet werden. Die Umsetzungen werden bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen bis ca.   1800,    vorzugsweise zwischen ca. 900 und 1300 und nötigenfalls im geschlossenen Gefäss vollzogen.



   Die benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich herstellen. indem man z.B. niederen Alkylester von   [p-(l-Pyrrolyl)-phenyl]-essigsäuren,    die entsprechend der Definition für R1 und   R5    substituiert sein können und ihrerseits in der französischen Patentschrift Nr.   1 543 100    beschrieben sind, mit komplexen Hydriden zu den Alkoholen der allgemeinen Formel II reduziert.



   Die neuen basischen Pyrrolderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen für Säugetiere bewegen sich zwischen 1 und 100 mg/kg Körpergewicht. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 5-500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes derselben.



   In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverför  magen    Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspul  penpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine begebenen-    falls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu   Dragée-Kernen.    Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B.



  noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die er stern enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit   (NazS,05)    oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Poly äthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.



   Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten, höheren Fettalkoholen bestehen, und   Gelatine-Rektalkapseln,    welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten.



   Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, ferner intravenösen Verabreichung enthalten z.B. eine wässrige, vorzugsweise   0,5 - 10%ige    Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Säureadditionssalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel I, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 - 5% als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/ oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion.



   Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung verschiedener Applikationsformen näher erläutern: a) 500 g Wirkstoff, z.B.   1-{p-f1-(Methylamino-me-      thyl) -propyl] -phenyl} -pyrrol-hydrochlorid,    werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.



   b) 25 g Wirkstoff, z.B.   1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenyl]    -pyrrol-hydrochlorid, werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph.   Hell.   



  V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000   Dragee-Kernen    gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g   Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dra  gees    wiegen je 185 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.



   c) 50 g   1 - {p-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-phenyl} -pyr-    rol-hydrochlorid und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.



   d) 2,5 g   1 -[4-(2-Aminoäthyl)-2-chlorphenyl].pyrrol-    hydrochlorid und 0,10 g Ascorbinsäure werden in destilliertem Wasser aufgelöst und auf 100 ml verdünnt. Die erhaltene Lösung wird zum Füllen von Ampullen verwendet, jede z.B. mit 1 ml Inhalt, entsprechend einem Gehalt an 25 mg Wirkstoff. Die gefüllten Ampullen werden in der Wärme wie üblich sterilisiert.



   e) 2 g   14p-(2-Amino- 1-methyläthyl)-phenyl]-pyrrol-     -hydrochlorid und 4,4 g Glycerin werden in destilliertem Wasser zu 200 ml gelöst und die Lösung in 100 Ampullen von je 2 ml mit je 20 mg Wirkstoffgehalt abgefüllt.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen basischen Pyrrolderivate entsprechend der allgemeinen Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
3,4 g   p-Toluolsulfonsäure-[p-(l -pyrrolyl)-phenäthyl] -    -ester, gelöst in 25 ml Dimethylformamid, werden mit 25 ml einer 33%igen Lösung von Dimethylamin in abs.



  Äthanol 6-8 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen.



  Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bei reduziertem Druck verbleibende Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst und mit je 20 ml Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende öl wird im Kugel rohr destilliert. Die nach Abtrennen eines Vorlaufs (bis 800/
12 Torr) bei   130-1400/0,01    Torr übergehende Fraktion von 1,5 g rohem   1-{p-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-phenyl}-     -pyrrol wird in 5 ml Äther gelöst und mit 1,5 ml einer 4,6-n. Lösung von Chlorwasserstoff in abs. Äther ver setzt. Die erhaltenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,9 g (36% d.



  Th.) reines   1- (p-[2-(Dimethylamino) -äthyl] -phenyl) -pyr-    rol-hydrochlorid vom Smp.   228-2320.   



   Der als Ausgangsstoff benötigte Toluolsulfonsäure ester wird wie folgt hergestellt: a) Zu einer Suspension von 35,0 g Lithiumalumi nium-hydrid in 700 ml abs. Äther unter Stickstoff wird unter Kühlung eine Lösung von 208,0 g [p-(l-Pyrrolyl)  -phenyl]-essigsäureäthylester in 1,5 Liter abs. Äther so zugetropft, dass die Reaktion unter Kontrolle bleibt. An schliessend wird das Reaktionsgemisch 20 Stunden un ter   Rückfluss    und Rühren zum Sieden erhitzt. Unter
Kühlung wird es hierauf tropfenweise mit 800 ml eiskal ter 20%iger Salzsäure zersetzt. Die Ätherphase wird ab getrennt, mit Natriumbicarbonatlösung neutralgewa schen und mit Magnesiumsulfat getrocknet.

   Nach dem
Abdampfen des   Äthers    bei reduziertem Druck verbleiben
166 g (95% d.Th.) p-(1-Pyrrolyl)-phenäthylalkohol vom
Smp.   100-1020,    welcher zur Weiterverarbeitung genügend rein ist.



   b) Aus 9,0 g p-(l-Pyrrolyl)-phenäthylalkohol, gelöst in 50 ml abs. Pyridin, erhält man durch Umsetzen mit
11,5 g p-Toluolsulfonylchlorid analog E. Jenny und S.



   Winstein, Helv. Chimica Acta 41, 820 (1958), 14,0 g  (82% d.Th.) rohen   p-Toluolsulfonsäure-[p-(1-pyrrolyl)-      -phenäthy0-ester,    welcher nach Umkristallisation aus Isopropanol-Dioxan bei   125-1270    schmilzt (10,5 g, 61% d.Th.).



   Beispiel 2
2,0 g p - Toluolsulfonsäure -   [p-äthyl-p-(l-pyrrolyl)-    -phenäthyl]-ester und 20 ml einer 33%igen Lösung von Methylamin werden 10 Stunden im Autoklav auf 1000 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in 20 ml Wasser aufgenommen, mit einigen Tropfen konz. Salzsäure sauer gestellt und mit 10 ml Äther gewaschen. Die wässrige Phase wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit 20   ml    Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Ätherphase mit 1,0 ml 4,6-n. ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene   1-4p-[1-(Methylaminomethyl)-      -propyl]-phenyl}-pyrrol-hydrochlorid    (0,7 g, 49% d.Th.) schmilzt bei 183-1850 (aus Isopropanol).



   Auf analoge Weise erhält man unter Verwendung von 10 ml flüssigem Ammoniak und 10 ml abs. Äthanol das   l-{p-[l    -   (Aminomethyl)-propylj-phenyl}-pyrrol-hy-    drochlorid vom Smp. 176-1810 (aus Isopropanol).



   Den als Ausgangsstoff benötigten p-Toluolsulfonsäureester erhält man wie folgt: a) 42,5 g   2-[p-( 1 -Pyrrolyl)-phenyl]-buttersäure-äthyl-    ester werden mit 6,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 900 ml Äther analog Beispiel 1 a) zu 32,0 g (90% d.Th.)   ss-      -Äthyl-p-(1 -pyrrolyl)-phenäthylalkohol    vom Smp. 56-600 reduziert.



   b) 20,0 g   B-Äthyl-p-(l-pyrrolyI)-phenäthylalkohol,    gelöst in 100 ml Pyridin, werden mit 23,0 g p-Toluolsulfonsäurechlorid umgesetzt analog Beispiel 1 b) und ergeben nach Umkristallisation aus Methanol 20,2 g (58% d.Th.) p - Toluolsulfonsäure   -[P-    äthyl-p-(l-pyrrolyl)-phenäthyl] -ester vom   Smp. 93-950.   



   Beispiel 3
2,0 g   l.[p.(2.Bromäthyl)-phenyl].pyrrol    und 2,5 g Methylamin werden zusammen in 70 ml Methanol im Autoklav 12 Stunden auf 1000 erhitzt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bei reduziertem Druck verbleibende kristalline Rückstand (2,4 g) wird in 10 ml Wasser gelöst, mit 5 ml konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit 50 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat und Abdampfen des Chloroforms verbleiben 1,6 g rohes   1 .{p.[2.(Methylami.   



     no)-äthyl]-phenyl)-pyrrol    als öl. Die rohe Base wird in 5 ml Äther gelöst und durch Zugabe von 2 ml 4,3-n.



  ätherischer   Chlorwas serstofflösung    das   1 - {p- [2- (Methyl-    amino) - äthyl] - phenyl} - pyrrol-hydrochlorid ausgefällt, welches nach Umkristallisation aus Methanol bei 254
2560 unter Zersetzung schmilzt. Ausbeute 0,7 g, 37% der Theorie.



   Auf analoge Weise erhält man unter Verwendung von 5 ml flüssigem Ammoniak und Erhitzen während
20 Stunden 0,6 g (28% d.Th.)   l.[p-(2-Aminoäthyl)-phe-    nyl]-pyrrol-hydrochlorid vom Smp. 290-2930 (Zersetzung) nach Kristallisation aus Äthanol-Wasser.



   Das als Ausgangsmaterial benötigte   1.[p.(2.Brom.   



     äthyl)-phenyl]-pyrrol    wird wie folgt hergestellt: a) p-Nitro-phenäthylbromid wird nach dem von E.



  Ferber, Ber. 62, 187-188 (1929) für p-Nitro-phenäthyl chlorid angegebenen Verfahren mit Zinnchlorid zum p  -Aminophenäthylbromid-hydrochlorid,    Smp. 195-2000, reduziert.



   b) Aus 3,5 g p-Amino-phenäthylbromid-hydrochlo rid wird mit konz. Kalilauge die Base freigesetzt, mit   Äther extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet.



  Das nach dem Abdestillieren des   Äthers    im Wasserstrahlvakuum bei 300 Badtemperatur verbleibende rohe p-Amino-phenäthylbromid (2,7 g) wird mit 30 ml Eisessig und 1,8 g   2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran    in einem auf 1300 vorgeheizten Ölbad 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch bei 12 Torr eingedampft und der Rückstand bei   140-150 /    0,002 Torr im Kugelrohr destilliert. Das kristalline   l-[p-      -(2-Bromäthyl)-phenyl] -pyrrol    wird aus Methanol umkristallisiert, worauf es bei 101-1030 schmilzt.



   Beispiel 4
7,1 g p-Toluolsulfonsäure-[ss-methyl-p-(1-pyrrolyl)- -phenäthyl]-ester, 7 ml flüssiger Ammoniak und 100 ml abs. Äthanol werden zusammengegeben und im Autoklav 14-15 Stunden auf 1000 erhitzt. Die Aufarbeitung geschieht analog Beispiel 15. Man erhält so 1,9 g (40%   d Th.) 1 -fp-(2-Amino- 1 -methyläthyl) -phenyl] -pyrrol-hy-    drochlorid vom Smp. 228-2310 (aus abs. Äthanol).



   Auf analoge Weise erhält man: Unter Verwendung von 30 ml einer 33%igen Lösung von Methylamin in abs. Äthanol (anstelle von Ammoniak) 3,1 g (62% d.Th.)   1 - {p - f1 - Methyl    -2-(methylamino)-äthyl]-phenyl}pyrrol -hydrochlorid vom Smp. 208-2120 (aus Isopropanol).



   Unter Verwendung von 30 ml einer 33%igen Lösung von Dimethylamin in abs. Äthanol 3,4 g (65% d.Th.) 1  - {p-[2 - (Dimethylamino) -1 methyläthyl] -phenyl) -pyrrol-    -hydrochlorid vom Smp. 227-2300 (aus Isopropanol).



   Der als Ausgangsmaterial benötigte   p-Toluol- sulfon-    säureester wird wie folgt hergestellt: a) 52,0 g   p-(l-Pyrrolyl)-hydratropasäure-äthylester    u.



  8,2 g Lithiumaluminiumhydrid werden analog Beispiel 1 a umgesetzt. Man erhält 42,0 g (98% d.Th.) rohen   9-    -Methyl-p-(l-pyrrolyl)-phenäthylalkohol vom Smp. 74760, welcher ohne weitere Reinigung zur folgenden Umsetzung eingesetzt werden kann.



      b) 29,0 g - Methyl-p- (1 -pyrrolyl)-phenäthylalkohol    werden analog Beispiel 1 b in 150 ml Pyridin mit 35,0 g p-Toluolsulfonylchlorid umgesetzt und dann auf ca. 11.



  Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 37,4 (73% d.Th.) p-Toluolsul  fonsäure-t,8-methyl-p-(1-pyrrolyl)-phenäthyl]    - ester vom Smp. 98-1010.



   Beispiel 5
2 ml flüssiger Ammoniak werden in 50 ml abs. Äthanol gelöst und zusammen mit 2,0 g p-Toluolsulfonsäure  -[3-chlor-4-(1 -pyrrolyl)-phenäthyl]-ester    während 10 Stunden im Autoklav auf 1000 erhitzt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 2 erhält man 0,6 g   (44 ,gO    d.Th.) 1-[4-(2 -Aminoäthyl)-2 -   chlorphenyl]-pyrrol -    hydrochlorid vom Smp. 203-2050 (aus abs. Äthanol).



   Auf analoge Weise erhält man unter Verwendung von 6 ml einer 33%igen Lösung von Methylamin in abs.



  Äthanol anstelle von Ammoniak 0,95 g (65% d.Th.) 1 -{2-Chlor-4-[2.(methylamino).äthyl]   phenyl)-pyrrol-hy-    drochlorid vom Smp. 173-1770 (aus Isopropanol).



   Der als Ausgangsstoff benötigte p-Toluolsulfonsäureester wird auf folgende Weise hergestellt: a) 26,3 g f3-Chlor-4-(1 .pyrrolyl).phenyl]essigsäure.



  -äthylester, gelöst in 500   ml    abs. Äther, werden unter Rühren zu einer Suspension von 4,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml abs. Äther getropft, so dass das Reaktionsgemisch siedet. Nach dem Zutropfen des Esters wird das Reaktionsgemisch noch 4 Stunden unter   Rückfluss    gekocht und unter Eiskühlung mit 20 ml Wasser und 10 ml konz. Kalilauge zersetzt. Die Ätherphase wird abgetrennt und eingedampft, in 300 ml Äthanol gelöst und nach Zusatz von 25   ml    2-n. Natronlauge 1 Stunde bei 20-300 stehen gelassen. Nach Abdampfen des Äthanols bei reduziertem Druck wird der Eindampfrückstand mit 20   ml    Wasser versetzt und mit 200   ml    Äther extrahiert.



  Die Ätherphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Kugelrohr-Destillation bei 1400/0,01 Torr ergibt 13,0 g (59% d.Th.) 3-Chlor-4-(1 -pyrrolyl)-phenäthylalkohol als öl, welches zu einer Kristallmasse vom Smp. 58-620 erstarrt.



   b) 12,6 g   3 -Chlor-4-(1 -pyrrolyl) -phenäthylalkohol,    70 ml Pyridin und 14 g p-Toluolsulfonsäurechlorid werden analog Beispiel 1 b umgesetzt. Man erhält so 15 g (70% d.Th.) rohen, öligen   p-Toluolsulfonsäure-[3-chlor-      -4- (1 -pyrrolyl) -phenäthyl] -ester.    Eine Probe, an Silicagel chromatographiert, zeigte nD22 1,590.



   Beispiel 6
10,0 g   p-Toluolsulfonsäure..äthyl.p.(1 -pyrrolyl)-      -phenäthyl]-ester    (vgl. Beispiel 2 b) werden in 100 ml abs.



  Äthanol gelöst und mit 100 ml einer 33%igen Lösung von Dimethylamin in abs. Äthanol im Autoklav 15 Stunden auf 1200 erhitzt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches analog Beispiel 2 erhält man 4,2 g (63%) 1-{p-[1-Dimethylaminomethyl)-propyl]-phenyl}-pyrrol, welches mit der äquivalenten Menge Fumarsäure versetzt, das kristalline Fumarat vom Smp. 137-1400 (aus Isopropanol) ergibt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Pyrrolderivaten der allgemeinen Formel I, EMI4.1 in welcher R1 Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe, R Wasserstoff oder Chlor, und R5 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel II, EMI4.2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, EMI5.1 wobei Rl, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
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