CH507235A - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren und ihrer Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Substituierte Alkansäuren der allgemeinen Formel I
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 in welcher R1 Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer
35 bedeutet, und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I und ihrer Salze lässt sich z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist. Die antiphlogistische Wirksamkeit wird beispielsweise an Ratten im Bolus alba-Oedem Test gemäss G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) nachgewiesen.

  Die neuen, substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Basen eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheiten.



   Zur Herstellung der neuen, substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I und ihrer Salze reduziert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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  in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, und überführt gewünschtenfalls die erhaltene, unter die allgemeine Formel I fallende Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base.



  Man reduziert die Verbindungen der allgemeinen Formel   II    beispielsweise nach der Methode von Wolff-Kishner   mit    Hydrazin oder Semicarbazid in Gegenwart eines Alkalihydroxids bzw. Alkalimetallalkoholats bei erhöhter Temperatur und führt gewünschtenfalls das zunächst erhaltene Alkalisalz der unter die allgemeine Formel I fallenden. gegebenenfalls halogensubstituierten 4-[4-(1   -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure    in die freie Säure oder in ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über. Zur Ausführung der Reduktion bringt man die genannten Reaktionskomponenten zusammen, vorzugsweise in einem höhersiedenden organischen Lösungsmittel. und erhitzt das Gemisch auf Temperaturen zwischen ca.   140    und 2000. Als Reaktionsmedium dienen z.B.

  Mono- und Diäther des Äthylenglykols, wie Diäthy   lenglykol.    dessen Monomethyläther und Triäthylenglykol, ferner höhersiedende Alkohole, wie Benzylalkohol, Oc   tylalkohol    und   Nitrilotriäthanol.    oder gegebenenfalls auch ein niederes Alkanol, sofern die Reduktion im geschlossenen Gefäss durchgeführt wird.



   Als weitere Reduktionsmethode kommt das Verfahren nach Clemmensen in Frage. Man kocht beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II einige Stunden mit einem grösseren Überschuss an amalgamierten Zink von vergrösserter Oberfläche, z.B. Zinkwolle, in iiberschüssiger. anfänglich ca. 4-n bis 8-n Salzsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, wie z.B. Toluol, und/oder eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie z.B. Essigsäure. unter Rückfluss, wobei man von Zeit zu Zeit etwas konz. Salzsäure zufügt.



   Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind beispielsweise ausgehend von Acetanilid oder o-Halogenacetaniliden durch Umsetzung mit Succinanhydrid nach Friedel-Crafts zur 3-(p-Acetamidobenzoyl)-propionsäure bzw. zu   3-(4-Acetamido-3 -    -halogenbenzoyl)-propionsäuren, hydrolytische Abspaltung der N-Acetylgruppe und Kondensation der erhaltenen 3-(p-Aminobenzoyl)-propionsäure bzw. 3-(4-Amino   -3 -halogenbenzoyl)-propionsäuren    mit funktionellen Derivaten des   Succinaldehyds.    z.B. mit 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran, erhältlich.



   Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I seien z.B.



  die Natrium-,   Kalium-.    Lithium-, Magnesium-, Calciumund Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Tri äthylamin. 2-Amino-äthanol.   2.2'-Iminodiäthanol,    2-Dimethvlamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylen   diamin,    Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin,   I-Äthyl-piperidin    oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt.



   Die neuen, substituierten Phenylalkansäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral. rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen. enthalten. als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel   I    oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. Von Säuren der allgemeinen Formel I, in denen R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, und von entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Enantiomer als Wirkstoff verwendet werden.



   In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und   90%.    Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke. Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver: Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen. zu Tabletten oder zu   Dragée-Kernen.    Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi. Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.

  Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die erstern enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit   (NaoS.O)    oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten. wie flüssigen Poly äthylenglykolen, gelöst oder suspendiert. wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.



   Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter). Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen.



  und   Gelatine-Rektalkapseln,    welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen enthalten.



   Ampullenlösungen zur parenteralen. insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z.B. eine wässrige Lösung von   C1,5-5%    eines pharmazeutisch annehmbaren. wasserlöslichen Salzes einer Säure der allgemeinen Formel   l.   



   Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkulane Anwen   dung    in Betracht.



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung verschiedener Applikationsformen näher erläutern.



   a) 1000 g Wirkstoff, z.B.   4-{3-Chlor-4-( 1 -pyrryl)-phe-    nyl]-buttersäure, werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt. die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60g Kartoffelstärke, 60g Talk und 10g Magnesiumstearat und 20   g    hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt. die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

 

   b) 200 g Wirkstoff, z.B.   4-[p-(1 -Pyrryl)-phenyl]-but-    tersäure. werden mit   16 g    Maisstärke und 6 hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropvlalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Gra  nulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch   Sieb-lII-IIIa    geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16g Talk und 2g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff.



   c) 50,0 g   4-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure    werden in einem Gemisch von 218 ml in Natronlauge und 500 ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung mit ebensolchem Wasser auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird filtriert, in 1000 Ampullen à 2 ml abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle à 2 ml enthält 50 mg 4-[p   -(l-Pyrryl)-phenyl-bullersäure    als Wirkstoff in Form des Natriumsalzes.



   d) 50 g   4-[3-Chlor-4-( 1 -pyrryl)-phenyl]-buttersäure    und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B.



  Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2,0 g gegossen.



  Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.



   e) 60,0 g Polyoxyäthylensorbitan-monostearat, 30,0 g Sorbitanmonostearat, 150,0 g Paraffinöl und 120,0 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen,   50,0 g    4   -[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure    (fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 400 vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
2,43 g   3-[p-(l-Pyrryl)-benzoyl]-propionsäure,    2,3 g Kaliumhydroxid, 1,8 ml 80%iges Hydrazinhydrat und 12 ml
Beispiel 2
12,0 g Zinkwolle werden mit einer Lösung von 0,9 g Quecksilber(II)-chlorid in 0,6 ml konz. Salzsäure und 15 ml Wasser 5 Minuten geschüttelt. Man dekantiert die Lösung ab und gibt zum amalgamierten Zink 7,5 ml Wasser, 17,5 ml konz. Salzsäure, 10 ml Toluol und 3,0 g   3-[p-( 1    -Pyrryl)-benzoyl]-propionsäure.



   Das Reaktionsgemisch wird nun in einem Bad von 1500 zu starkem Sieden unter Rückfluss erhitzt. Nach 3 und nach 6 Stunden werden je 5 ml konz. Salzsäure durch den Kühler zugegeben. Nach 7 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit ca. 100 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 15 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rotbraune öl wird im Kugelrohr unter 0,01 Torr bei einer Ofentemperatur von 160 - 1800 destilliert. Man erhält die   4-[p-( 1 -Pyrryl)-phenylj-buttersäure    als gelbliches öl, welches spontan kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Ligroin-Äther und aus Isopropanol und anschliessender Sublimation schmilzt die Säure bei 113 - 1140.

 

   In analoger Weise wird aus   2,5 g    3-[3-Chlor-4-(1 -pyrryl)-benzoyl]-propionsäure die 4-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-buttersäure hergestellt, Smp.   58 - 600    7aus Isopropanol).



   Beispiel 3
2,95 g   4-[p-(l -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure    werden in 13 ml 1-n Natronlauge gelöst. Die Lösung wird filtriert und am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so   das Natriumsalz der 4-[p-(l-Pyrryl) 4-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure    vom Smp. 263 - 2670. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren der allgemeinen Formel I EMI3.1 Triäthylenglykol werden vermischt und 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann wird der Rückflusskühler entfernt und die Temperatur des Reaktionsgemisches unter Abdestillieren des überschüssigen Hydrazins bis auf 1950 gesteigert und diese Temperatur während 4 Stunden aufrechterhalten. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 6-n Salzsäure bis pH 1 angesäuert (ca.

   6 ml). Der entstandene, braune Niederschlag wird abfiltriert, mit 15 ml Wasser gewaschen und bei 800 getrocknet, wobei man 4-[p-(1-Pyrryl)-phenyll-buttersäure vom Smp. 109 - 1130 erhält. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Substanz bei 111 - 1140. Die anschliessende Sublimation liefert reine 4-[p-(1-Pyrryl)-phe- nyl]-buttersäure als weisse Kristalle vom Smp. 113 - 1140.

   in welcher R1 Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnumm2r 35 bedeutet, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI4.1 in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, reduziert und gewünschtenfalls die erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.