Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäureestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäureestern.
Verbindungen der allgemeinen Formel 1, (I)
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in welcher
R eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen,
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
X Sauerstoff oder Schwefel und
Z1 und Z2 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je höchstens 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen, insbesondere der Methyl-, Äthyl- und Decylester, der 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure- sowie der 2,3-Dihydro-5-(2-methy len-butyryl) -6,7- dimethyl - benzofuran-2 - carbonsäureme thylester, wertvolle pharmakologische Eigenschaften sowie einen hohen therapeutischen Index. Mit Hilfe von Standard-Testen [vgl. E.G. Stenger et al., Schweiz. med.
Wochenschr. 89, 1126 (l959) wurde nachgewiesen, dass sie diuretische und saluretische Wirkung aufweisen. Diese Eigenschaften kennzeichnen die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Ödemen und Hypertonien.
In den heterocyclischen Carbonsäureestern der allgemeinen Formel I nimmt Z1 vorzugsweise die 4- oder 6 Stellung und Z2 vorzugsweise die 6- oder 7-Stellung ein.
R und R1 sind z.B. als Alkylgruppen die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, 2-Methyl-butyl-, Isopentyl-, 2,2-Di methylpropyl-, l-Methyl-butyl-, 1-Äthyl-propyl-, 1 ,2-Di- methyl-propyl-, tert.Pentyl- und Hexylgruppe. Ferner kann z.B. Rl als Alkylgruppe die Heptyl-, Octyl-, Nonyloder Decylgruppe und als Cycloalkylgruppe die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe sein.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, (Ip
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in welcher Q Cifl Halogen bedeutet und R, R1, X, Zl und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, enthalogeniert.
Als Halogen ist Q vorzugsweise Chlor oder Brom. Die Enthalogenierung kann mit Hilfe von Metallen, wie z.B.
Kupfer, Magnesium, Aluminium, Eisen und insbesondere mittels Zinkstaub, vorgenommen werden. Da die Enthalogenierung im allgemeinen eine ausgeprägte exotherme Reaktion ist, wird sie vorteilhaft in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässig zwischen 200 und 150 C, vorzugsweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Verwendet man Zinkstaub als Dehalogenierungsmittel, so sind z.B. niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, geeignete Lösungsmittel. Ne ben den metallischen Dehalogenierungsmitteln kommen auch nichtmetallische, z.B. Alkalimetalljodide, in Frage Als Beispiele seien Natrium- oder Kaliumjodid genannt, die ebenfalls vorzugsweise in einem Lösungsmittel verwendet werden.
Lösungsmittel, die sich eignen, sind beispielsweise niedere Alkanole, wie Methanol od. Äthanol, oder niedere Alkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon.
Die Ausgangsstoffe der Formel II können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: Man geht von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III, (m)
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in welcher X, Z1 und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, aus. Eine in der Literatur beschriebene Verbindung, die unter die allgemeine Formel III fällt, ist z.B. die 2,3 -Dihydro-6-rnethoxy-benzofuran-2-carbonsäu- re [vgl. W. Will und P. Beck, Chem. Ber. 19, 1783 (1886)].
Weitere 2,3-Dihydro-benzofuran-derivate von diesem Typus können analog hergestellt werden. Ferner kann die in der Literatur beschriebene 6-Äthoxy-benzo[bAthiophen-2- -carbonsäure [vgl. E. Campaigne und W. Kreighbaum, J.
Org. Chem. 26 363-365 (1961)] z.B. mit Natriumamalgam in gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung zur 2,3-Dihydro-6-äthoxy-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure reduziert werden, die ebenfalls unter die allgemeine Formel III fällt. Weitere 2,3-Dihydro-benzo[b]thiophen-derivate von diesem Typus können analog erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel ffi können mit Oxalylchlorid in die entsprechenden Carbonylchloride übergeführt werden, welche mit Verbindungen der allgemeinetn Formel IV, R1#H (IV) in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von N,N-Diisopropyl-äthylamin in Benzol Carbonsäureester der allgemeinen Formel V, (V)
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in welcher R1, X, Z1 und Z die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, liefern. Die Methylester, welche unter die allgemeine Formel V fallen, können auch aus den freien Säuren mit Diazomethan in Chloroform-Äther hergestellt werden.
Diese Carbonsäureester können z.B. nach Friedel Crafts mit Hilfe von Aluminiumchlorid in Nitrobenzol mit Carbonsäurechloriden der allgemeinen Formel VI,
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in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Q vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet, in 5-Stellung acyliert werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 4,3 g 2,3-Dihydro-5-(2-brom-2-brommethyl)-buty- ryl)-6.rnethyl-benzofuran-2-carbonsäurernethylester werden mit 10 g Kaliumjodid in 50 ml Äthanol 10 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird abgekühlt, mit überschüssiger wässriger Natriumthiosulfatlösung versetzt und mit 2-n. Salzsäure kongosauer gestellt Das Rohprodukt wird mit Äther extrahiert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an einer Säule von Kieselgel (Korngrösse 0,02-0,5 mm). Als Elutionsmittel verwendet man ein Gemisch von Chloroform-Heptan-Essigsäure äthylester (10 :10 : 1). Die vereinigten Fraktionen des Rohproduktes werden im Vakuum eingedampft. Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum.
Der erhaltene 2,3 -Dihydro -5-(2-methylen-butyryl) -6-methyl-benzofuran -2-carbonsäuremethylester siedet bei 158-1610/0,06 Torr; Ausbeute 1,5 g, 55% der Theorie.
Der als Ausgangsprodukt verwendete 2,3-Dihydro-5 -(2-brom-2-brommethyl-butyryl)-6-methyl - benzofuran-2 -carbonsäuremethylester wird wie folgt hergestellt: b) 35,0 g 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure [vgl. K.
von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915)] werden in 500 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und die Lösung im Eisbad auf 50 abgekühlt. Man gibt 500,0 g 5%iges Natriumamalgam zu, entfernt das Reaktionsgemisch nach 2 Stunden aus dem Eisbad und lässt es 24 Stunden bei 200 stehen. Anschliessend wird die Lösung vom Quecksilber getrennt, filtriert und das Filtrat mit konz. Salzsäure auf pH 1 eingestellt.
Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei 1570 und nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser bei 1580.
c) 17,8 g der nach b) erhaltenen Carbonsäure werden in 100 ml Chloroform gelöst. Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Diazomethan, das in Äther gelöst ist.
Die Äther-Chloroformlösung wird eingedampft und der ölige Rückstand aus Methanol-Wasser umkristallisiert.
Der erhaltene 2,3 -Dihydro-6-methyl-benzofuran-2car- bonsäuremethylester schmilzt bei 320; Ausbeute 17,3 g, 90% d.Th.
d) 19,2 g des nach c) erhaltenen Carbonsäureesters werden mit 50 ml Nitrobenzol versetzt. Zu dem Gemisch werden innerhalb 30 Minuten unter Rühren und Kühlen 50,0 g Aluminiumchlorid portionenweise so zugefügt, dass die Temperatur nicht über 100 steigt. Bei der gleichen Temperatur tropft man innerhalb 30 Minuten 40 g 2-Brom-2-brommethyl-butyrylchlorid [vgl. Merck A.G., niederländische Patentanmeldung 6,411,330; C.A. 63, 9872 c (1965)] zu. Dann wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden im Eisbad weitergerührt, 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, noch eine Stunde auf 400 erwärmt und auf 500,0 g Eis gegossen. Man fügt zur erhaltenen Suspension 50 ml konz. Salzsäure. Nachdem sich der Aluminiumchloridkomplex zersetzt hat, wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 150 ml Äther extrahiert.
Man trocknet den Ätherextrakt über Natriumsulfat und dampft ihn ein. Der Rückstand wird an einer Säule von 900 g Kieselgel (Korngrösse 0,05-0,2 mm) nach der Elutionsmethode chromatographiert. Als Elutionsmittel verwendet man ein Gemisch von Chloroform-Heptan-Essig säureäthylester (10 : 10 1). Die vereinigten Fraktionen des Rohproduktes werden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der 2,3-Dihydro-5-(2-brom-2-brommethyl-bu- tyryl) - 6 - methyl - benzofuran - 2-carbonsäuremethylester, wird als Rohprodukt verwendet.
Beispiel 2
Analog Beispiel la und d) erhält man aus 19,2 g 2,3 -Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester mit 42 g 2-Brom-2-brnmmethyl-3-methyl-butyrylchlon.d den rohen 2,3-Dihydro-5-(2-brom-2-brommethyl-3-methyl-butyryl)- 6 - methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester, von welchem man 4,5 g mit 10 g Kaliumjodid in
1,2 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-3-methyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Kp. 145
1470/0,005 Torr überführt; Ausbeute 42% der Theorie.
Beispiel 3 a) Analog Beispiel ld und a) erhält man aus 20,6 g 2,3 -Dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran -2 - carbonsäureme- thylester mit 40 g 2-Brom-2-brommethyl-butyrylchlorid den 2,3-Dihydro-5-(2-brom-2.brommethyl-butyryl)-6,7-di- methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester, von welchem man 4,5 g mit 10 g Kaliumjodid in 1,4 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl) -6,7- dimethyl - benzofuran-2carbonsäuremethylester vom Smp. 500 (aus Methanol Wasser) überführt; Ausbeute 49% der Theorie.
Der als Ausgangsstoff verwendete 2,3-Dihydro-6,7-di methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester wird wie folgt hergestellt: b) 45,0 g 2,3-Dimethyl-phenol und 50,0 g Äpfelsäure werden pulverisiert und gut vermischt; das Gemisch wird mit 100 ml konz. Schwefelsäure versetzt und unter Rühren langsam erwärmt, so dass die Reaktionstemperatur nach 30 Minuten 1300 beträgt. Man hält die Lösung weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur, giesst sie dann auf 1 kg Eis und rührt die entstandene Suspension 30 Minuten. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7,8-Dimethyl -cumarin vom Smp. 128-1300; Ausbeute 36,3 g, 56% d.Th.
c) 34,8 g des unter b) erhaltenen Cumarins werden in 60 ml Chloroform gelöst Man tropft zu dieser Lösung unter Rühren und gelegentlichem Kühlen mit Eis eine Lösung von 32,5 g Brom in 20 ml Chloroform so zu, dass die Reaktionstemperatur 20;250 beträgt. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend im Vakuum das Chloroform vollständig abgedampft. Man fügt den Rückstand portionenweise zu einer Mischung von 90,0 g Kaliumhydroxid mit 300ml Äthanol und hält die Reaktionstemperatur durch Eiskühlung zwischen 300 und 400. Das Gemisch wird anschliessend 30 Minuten bei 400 und 30 Minuten bei 800 gerührt und dann auf 2 Liter Eiswasser gegossen. Die wässrige, alkalische Lösung wird zweimal mit je 400 ml Äther gewaschen und mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 gestellt.
Man rührt die erhaltene Suspension eine halbe Stunde bei Raumtemperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält die 6,7-Dimethyl-benzofuran-2 -carbonsäure vom Smp. 237-239 .
d) Analog Beispiel 1 b) werden 38 g der nach c) erhaltenen Carbonsäure mit 500 g 5%igem Natriumamalgam zu 34 g 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbon- säure vom Smp. 1820 (aus Äthanol) reduziert; Ausbeute 89% d.Th.
e) 19,2 g der nach d) hergestellten Carbonsäure werden analog Beispiel 1 c) mit Diazomethan in 18,3 g 2,3 -Dihydro-6,7-dirnethyl-benzofuran-2 -carbonsäuremethylester vom Smp. 49-500 übergeführt; Ausbeute 95% d.Th.
Beispiel 4 a) Analog Beispiel 1 d und a) erhält man aus 21,3 g 2,3-Dihydro-6-chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester mit 40 g 2-Brom-2-brommethyl-butyrylchlb rid den rohen 2,3 -Dihydro -5-(2-brom-2-brommethyl-bu- tyryl)-6-chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester, von welchem man 4,7 g mit 20g Kaliumjodid in 1,6 g 2,3-Dihydro-5-(2- methylen - butyryl)- 6- chlor - 7 - methyl- -benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Smp. 57-610 (aus Methanol-Wasser) überführt, Ausbeute 52% der Theorie.
Der Ausgangsstoff, der 2,3-Dihydro-6-chlor-7-methyl- benzofuran-2-carbonsäuremethylester, wird wie folgt hergestellt: b) 30 g 2-Methyl-3-chlor-phenol [vgl. F. Ullmann und L. Panchaud, A. 350, 108 (1906)], 28,6 g Äpfelsäure und 57 ml konz. Schwefelsäure werden unter Rühren auf 901000 erhitzt, bis keine Kohlenoxidentwicklung mehr festgestellt werden kann. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert das Rohprodukt mit Äther.
Die ätherische Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7-Chlor-8 -methyl-cumarin vom Smp. 1430; Ausbeute 19,3 g.
c) 17,2 g des nach b) hergestellten Cumarins werden in 35 ml Chloroform suspendiert. Zu dieser Suspension tropft man innerhalb 20 Minuten bei 250 4,7 ml Brom in 10 ml Chloroform. Man rührt das Reaktionsgemisch 20 Minuten weiter und dampft es im Vakuum ein. Das zurückbleibende Öl wird unter Rühren zu einer Lösung von 39,5 g Kaliumhydroxid in 120 ml Äthanol zugetropft, so dass die Temperatur nicht über 400 ansteigt. Man rührt noch 30 Minuten bei 250 und 30 Minuten bei 800. Dann giesst man die Suspension auf Eis. Die erhaltene Lösung wird mit 4-n. Schwefelsäure auf pH 7 eingestellt, mit Äther gewaschen und mit konz. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Man extrahiert die ausgefallene, rohe Carbonsäure mit Äther, trocknet die Ätherlösung über Natriumsulfat und dampft sie ein.
Man kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan-Essigsäureäthylester, wonach die 6-Chlor-7 -methyl-benzofuran-2-carbonsäure bei 2250 schmilzt.
d) Analog Beispiel 1 b) werden 41,5 g der nach c) erhaltenen Carbonsäure mit 500 g 5%igem Natriumamalgam zu 39,6 g 2,3-Dihydro-6-chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 1330 (aus Cyclohexan-Es sigsäurëäthylester) reduziert; Ausbeute 93% d.Th.
e) 21,3 g der nach d) erhaltenen Carbonsäure werden analog Beispiel 1 c) mit Diazomethan zu 19,2 g 2,3-Dihydro-6-chlor-7 - methyl - benzofuran-2 - carbonsäuremethyl ester vom Smp. 52-55 (aus Methanol-Wasser) verestert; Ausbeute 85% d.Th.
Beispiel 5 a) Analog Beispiel 1 d und a) erhält man aus 20,6 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester mit 40 g 2-Brom-2-brommethyl-butyrylchlorid den rohen 2,3- Dihydro-5 -(2-brom -2- brommethyl-butyryl)-benzofu- ran-2-carbonsäureäthylester, von welchem man 4,5 g mit
10 g I(aliumjodid in 1,3 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-bu- tyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 40-41 überführt; Ausbeute 45% der Theorie.
Der als Ausgangsprodukt verwendete 2,3-Dihydro- 6- methyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester wird wie folgt hergestellt: b) 17,8 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure werden in 62,5 g Oxalylchlorid gelöst. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Benzol versetzt und das Benzol im Vakuum abgedampft.
Dann versetzt man den Rückstand, das rohe 2,3-Dihydro -6-methyl-benzofuran-2-carbonylchlorid, mit 50 ml Ben zol und 9,2 g Äthanol und rührt die Lösung auf 00 ab.
Bei derselben Temperatur tropft man 13,0 g N,N-Diisopropyl-äthylamin zu und erwärmt das Gemisch eine Stunde auf 500. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, auf Eis gegossen und das Rohprodukt mit Äther extrahiert.
Man wäscht die Ätherlösung mit Wasser, mit 2-n. Salzsäure, mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser, trocknet sie über Natrium sulfat und dampft sie ein. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an einer Säule von 300 g Kieselgel (Korngrösse 0,05-0,2 mm). Als Elutionsmittel verwendet man ein Gemisch von Benzol-Essigsäureäthylester (100 : 3). Die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten, werden eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 15,9 g 2,3-Dihydro-6-methylbenzofuran-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 57-58 (aus Hexan); Ausbeute 77% d.Th.
Beispiel 6 a) Analog Beispiel ld und a) erhält man aus 31,8 g 2.3- Dihydro -6 -methyl - benzofuran-2-carbonsäuredecylester mit 40 g 2-Brom-2-brommethyl-butyrylchlorid den rohen 2,3 -Dihydro-5-(2-brom-2-brommethyl-butyryl)-6 -methyl-benzofuran-2-carbonsäuredecylester, von welchem man 5,6 g mit 10 g Kaliumjodid in 1,55 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl) -6- methyl-benzofuran -2 -carbonsäuredecylester vom Kp. 2270/0,05 Torr überführt; Ausbeute 39to der Theorie.
Der als Ausgangsprodukt verwendete 2,3-Dihydro-6 -methyl-benzofuran- 2- carbonsäuredecylester wird wie folgt hergestellt: b) Analog Beispiel 5 b) erhält man aus 17,8 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure und 62,5 g Oxalylchlorid das rohe 2,3 -Dihydro-6-methyl-benzofuran- -2-carbonylchlorid, welches mit 31,6 g Decanol und 13,0 g N,N-Diisopropyl-äthylamin den 2,3-Dihydro-6-methyl -benzofuran-2-carbonsäuredecylester vom Smp. 42-43 (aus Methanol-Wasser) liefert; Ausbeute 27 g, 85% d.Th.
Beispiel 7
Analog Beispiel la) werden ferner folgende Verbindungen hergestellt: a) 2,3 -Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6methy1-ben- zofuran-2-carbonsäurebutylester vom Kp. 176-180 /0,02 Torr; b) 2,3 -Dihydro-5-(2-methylen-butyryl) -6-methyl- -benzofuran-2-carbonsäure- (2-hexylester) vom Kp. 1661700/0,03 Torr; c) 2,3 -Dihydro-5- (2-methylen-butyryl)-6-methyl-ben zofuran-2-carbonsäurecyclopentylester vom Kp. 1641660/0,04 Torr; d) 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-ben zofuran-2carbonsäurecyclohexylester vom Kp. 1871900/0,05 Torr; e) 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-valeryl)-6,7-dimethyl- -benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Kp. 1530/ 0,035 Torr;
f) 2,3-Dihydro-5- (2-methylen-butyryl)-6-methyl- -benzo[bathiophen-2-carbonsäuremethylester vom Smp.
520 (aus Methanol-Wasser); g) 2,3-Dihydro-5- (2-methylen-octanoyl)-6-methyl- -benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Kp. 1600/ 0,015 Torr.
Process for the preparation of new heterocyclic carboxylic acid esters
The present invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic carboxylic acid esters.
Compounds of the general formula 1, (I)
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in which
R is an alkyl group with a maximum of 6 carbon atoms,
R1 is an alkyl group with 1 to 10 carbon atoms or a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms,
X oxygen or sulfur and
Z1 and Z2 denote hydrogen, halogen up to atomic number 35, alkyl or alkoxy groups each with a maximum of 2 carbon atoms, have not yet become known.
As has now been found, the new compounds, especially the methyl, ethyl and decyl esters, 2,3-dihydro-5- (2-methylen-butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid and 2 , 3-dihydro-5- (2-methylene-butyryl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid methyl ester, valuable pharmacological properties and a high therapeutic index. With the help of standard tests [cf. E.G. Stenger et al., Switzerland. med.
Weekly 89, 1126 (1959) it has been proven that they have diuretic and saluretic effects. These properties characterize the new compounds as being suitable for the treatment of disorders which are caused by insufficient elimination of electrolytes, in particular sodium chloride. Such disorders are the cause of edema and hypertension.
In the heterocyclic carboxylic acid esters of the general formula I, Z1 preferably occupies the 4- or 6-position and Z2 preferably occupies the 6- or 7-position.
R and R1 are e.g. as alkyl groups, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 2-methyl-butyl, isopentyl, 2,2-dimethylpropyl -, 1-methyl-butyl, 1-ethyl-propyl, 1, 2-dimethyl-propyl, tert-pentyl and hexyl groups. Furthermore, e.g. Rl can be the heptyl, octyl, nonyl or decyl group as the alkyl group and the cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group as the cycloalkyl group.
According to the process according to the invention, compounds of the general formula I are prepared by adding a compound of the general formula II, (Ip
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in which Q is Cifl halogen and R, R1, X, Zl and Z2 have the meaning given under formula I, dehalogenated.
As a halogen, Q is preferably chlorine or bromine. The dehalogenation can be carried out with the aid of metals, e.g.
Copper, magnesium, aluminum, iron and in particular using zinc dust. Since the dehalogenation is generally a pronounced exothermic reaction, it is advantageously carried out in a solvent. The reaction temperature is expediently between 200 and 150 ° C., preferably at the boiling point of the reaction mixture. If zinc dust is used as a dehalogenating agent, e.g. lower alkanols such as methanol or ethanol, suitable solvents. In addition to the metallic dehalogenating agents, non-metallic ones, e.g. Alkali metal iodides, in question Examples are sodium or potassium iodide, which are also preferably used in a solvent.
Suitable solvents are, for example, lower alkanols such as methanol or ethanol, or lower alkanones such as acetone or methyl ethyl ketone.
The starting materials of the formula II can be prepared, for example, as follows: Carboxylic acids of the general formula III are used, (m)
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in which X, Z1 and Z2 have the meaning given under formula I, from. A compound described in the literature falling under the general formula III is e.g. 2,3-dihydro-6-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid [cf. W. Will and P. Beck, Chem. Ber. 19, 1783 (1886)].
Further 2,3-dihydro-benzofuran derivatives of this type can be prepared analogously. Furthermore, the 6-ethoxy-benzo [b-ethiophene-2-carboxylic acid [cf. E. Campaigne and W. Kreighbaum, J.
Org. Chem. 26 363-365 (1961)] e.g. with sodium amalgam in saturated sodium hydrogen carbonate solution to 2,3-dihydro-6-ethoxy-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid, which also falls under the general formula III. Further 2,3-dihydro-benzo [b] thiophene derivatives of this type can be obtained analogously.
The compounds of the general formula ffi can be converted with oxalyl chloride into the corresponding carbonyl chlorides, which with compounds of the general formula IV, R1 # H (IV) in which R1 has the meaning given under formula I, in the presence of N, N-diisopropyl- ethylamine in benzene carboxylic acid ester of the general formula V, (V)
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in which R1, X, Z1 and Z have the meaning given under formula I, provide. The methyl esters, which come under the general formula V, can also be prepared from the free acids with diazomethane in chloroform ether.
These carboxylic acid esters can e.g. According to Friedel Crafts using aluminum chloride in nitrobenzene with carboxylic acid chlorides of the general formula VI,
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in which R has the meaning given under formula I and Q is preferably chlorine or bromine, acylated in the 5-position.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 a) 4.3 g of 2,3-dihydro-5- (2-bromo-2-bromomethyl) -butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ethyl ester are mixed with 10 g of potassium iodide in 50 ml of ethanol 10 Boiled under reflux for minutes. The mixture is cooled, excess aqueous sodium thiosulfate solution is added and 2-n. Hydrochloric acid made Congo acidic. The crude product is extracted with ether and the solution is evaporated in vacuo. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel (particle size 0.02-0.5 mm). A mixture of chloroform-heptane-acetic acid ethyl ester (10: 10: 1) is used as the eluent. The combined fractions of the crude product are evaporated in vacuo. The residue is distilled in a high vacuum.
The resulting 2,3-dihydro -5- (2-methylen-butyryl) -6-methyl-benzofuran -2-carboxylic acid methyl ester boils at 158-1610 / 0.06 Torr; Yield 1.5 g, 55% of theory.
The 2,3-dihydro-5 - (2-bromo-2-bromomethyl-butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid methyl ester used as the starting product is prepared as follows: b) 35.0 g of 6-methyl-benzofuran 2-carboxylic acid [cf. K.
from Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915)] are dissolved in 500 ml of a saturated, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the solution is cooled to 50 in an ice bath. 500.0 g of 5% sodium amalgam are added, the reaction mixture is removed from the ice bath after 2 hours and left to stand at 200 for 24 hours. The solution is then separated from the mercury, filtered and the filtrate with conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 1.
The deposited precipitate is filtered off, washed with 300 ml of water and dried. The 2,3-dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid obtained melts at 1570 and after recrystallization from methanol-water at 1580.
c) 17.8 g of the carboxylic acid obtained according to b) are dissolved in 100 ml of chloroform. The solution is mixed with excess diazomethane, which is dissolved in ether.
The ether-chloroform solution is evaporated and the oily residue is recrystallized from methanol-water.
The 2,3-dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid methyl ester obtained melts at 320; Yield 17.3 g, 90% of theory
d) 19.2 g of the carboxylic acid ester obtained in c) are mixed with 50 ml of nitrobenzene. 50.0 g of aluminum chloride are added in portions to the mixture over a period of 30 minutes with stirring and cooling so that the temperature does not rise above 100. At the same temperature, 40 g of 2-bromo-2-bromomethyl-butyryl chloride [cf. Merck A.G., Dutch patent application 6,411,330; C.A. 63, 9872 c (1965)] to. The reaction mixture is then stirred for a further 5 hours in an ice bath, left to stand for 16 hours at room temperature, heated to 400 for a further hour and poured onto 500.0 g of ice. 50 ml of conc. Hydrochloric acid. After the aluminum chloride complex has decomposed, the reaction mixture is extracted three times with 150 ml of ether each time.
The ether extract is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on a column of 900 g of silica gel (particle size 0.05-0.2 mm) using the elution method. A mixture of chloroform-heptane-acetic acid ethyl ester (10: 10 1) is used as the eluent. The combined fractions of the crude product are evaporated in vacuo. The residue, the 2,3-dihydro-5- (2-bromo-2-bromomethyl-butyryl) - 6 - methyl - benzofuran - 2-carboxylic acid methyl ester, is used as the crude product.
Example 2
Analogously to Example la and d), 19.2 g of 2,3-dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid methyl ester with 42 g of 2-bromo-2-methyl-3-methyl-butyrylchloride are obtained from the crude 2, 3-Dihydro-5- (2-bromo-2-bromomethyl-3-methyl-butyryl) - 6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid methyl ester, of which 4.5 g is mixed with 10 g of potassium iodide in
1.2 g of 2,3-dihydro-5- (2-methylene-3-methyl-butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid methyl ester of boiling point 145
1470 / 0.005 torr converted; Yield 42% of theory.
Example 3 a) Analogously to Example 1d and a), from 20.6 g of 2,3-dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran -2-carboxylic acid methyl ester with 40 g of 2-bromo-2-bromomethyl-butyryl chloride, the 2 , 3-Dihydro-5- (2-bromo-2.bromomethyl-butyryl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid methyl ester, of which 4.5 g with 10 g of potassium iodide in 1.4 g of 2 , 3-Dihydro-5- (2-methylen-butyryl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2carboxylic acid methyl ester with a melting point of 500 (from methanol-water) was transferred; Yield 49% of theory.
The methyl 2,3-dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylate used as starting material is prepared as follows: b) 45.0 g of 2,3-dimethylphenol and 50.0 g of malic acid are pulverized and good mixed; the mixture is concentrated with 100 ml. Sulfuric acid is added and the mixture is slowly heated with stirring so that the reaction temperature is 1300 after 30 minutes. The solution is kept at this temperature for a further 30 minutes, then poured onto 1 kg of ice and the resulting suspension is stirred for 30 minutes. The precipitated crystals are suction filtered and recrystallized from ethanol. 7,8-dimethylcoumarin with a melting point of 128-1300 is obtained; Yield 36.3 g, 56% of theory
c) 34.8 g of the coumarin obtained under b) are dissolved in 60 ml of chloroform. A solution of 32.5 g of bromine in 20 ml of chloroform is added dropwise to this solution with stirring and occasional cooling with ice so that the reaction temperature is 20; 250 is. The mixture is stirred for a further 20 minutes at room temperature and the chloroform is then completely evaporated off in vacuo. The residue is added in portions to a mixture of 90.0 g of potassium hydroxide with 300 ml of ethanol and the reaction temperature is kept between 300 and 400 by cooling with ice. The mixture is then stirred for 30 minutes at 400 and 30 minutes at 800 and then poured onto 2 liters of ice water. The aqueous, alkaline solution is washed twice with 400 ml of ether each time and treated with conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 2-3.
The suspension obtained is stirred for half an hour at room temperature. The precipitated crystals are suction filtered and recrystallized from ethanol. The 6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid of melting point 237-239 is obtained.
d) Analogously to Example 1 b), 38 g of the carboxylic acid obtained according to c) are mixed with 500 g of 5% sodium amalgam to 34 g of 2,3-dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid with a melting point of 1820 ( from ethanol) reduced; Yield 89% of theory
e) 19.2 g of the carboxylic acid prepared according to d) are converted analogously to Example 1 c) with diazomethane into 18.3 g of methyl 2,3-dihydro-6,7-methylbenzofuran-2-carboxylate with a melting point of 49-500; Yield 95% of theory
Example 4 a) Analogously to Example 1 d and a), 21.3 g of 2,3-dihydro-6-chloro-7-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid methyl ester with 40 g of 2-bromo-2-bromomethyl-butyryl chloride are obtained the crude 2,3-dihydro -5- (2-bromo-2-bromomethyl-butyryl) -6-chloro-7-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid methyl ester, of which 4.7 g with 20 g of potassium iodide in 1 , 6 g of 2,3-dihydro-5- (2-methylene-butyryl) -6-chloro-7-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid methyl ester of melting point 57-610 (from methanol-water) transferred, yield 52% the theory.
The starting material, the methyl 2,3-dihydro-6-chloro-7-methyl-benzofuran-2-carboxylate, is prepared as follows: b) 30 g of 2-methyl-3-chlorophenol [cf. F. Ullmann and L. Panchaud, A. 350, 108 (1906)], 28.6 g of malic acid and 57 ml of conc. Sulfuric acid is heated to 901000 while stirring until no more carbon oxide evolution can be detected. The reaction mixture is then poured onto ice and the crude product is extracted with ether.
The ethereal solution is evaporated and the residue is recrystallized from ethanol. 7-chloro-8-methylcoumarin is obtained with a melting point of 1430; Yield 19.3g.
c) 17.2 g of the coumarin prepared according to b) are suspended in 35 ml of chloroform. 4.7 ml of bromine in 10 ml of chloroform are added dropwise to this suspension at 250 in the course of 20 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 20 minutes and evaporated in vacuo. The remaining oil is added dropwise with stirring to a solution of 39.5 g of potassium hydroxide in 120 ml of ethanol, so that the temperature does not rise above 400. The mixture is stirred for a further 30 minutes at 250 and 30 minutes at 800. The suspension is then poured onto ice. The solution obtained is with 4-n. Sulfuric acid adjusted to pH 7, washed with ether and treated with conc. Hydrochloric acid added until the Congo acid reaction occurs. The precipitated, crude carboxylic acid is extracted with ether, the ether solution is dried over sodium sulfate and evaporated.
The residue is crystallized from cyclohexane-ethyl acetate, after which the 6-chloro-7-methylbenzofuran-2-carboxylic acid melts at 2250.
d) Analogously to Example 1 b), 41.5 g of the carboxylic acid obtained in c) with 500 g of 5% sodium amalgam to 39.6 g of 2,3-dihydro-6-chloro-7-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid from Mp. 1330 (from cyclohexane-Es sigsäurëäthylester) reduced; Yield 93% of theory
e) 21.3 g of the carboxylic acid obtained according to d) are analogously to Example 1 c) with diazomethane to 19.2 g of 2,3-dihydro-6-chloro-7-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid methyl ester of melting point 52- 55 esterified (from methanol-water); Yield 85% of theory
Example 5 a) Analogously to Example 1 d and a), the crude 2,3 is obtained from 20.6 g of ethyl 2,3-dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carboxylate with 40 g of 2-bromo-2-bromomethyl-butyryl chloride - Dihydro-5 - (2-bromo -2- bromomethyl-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid ethyl ester, of which 4.5 g with
10 g of I (aluminum iodide in 1.3 g of 2,3-dihydro-5- (2-methylene-butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ethyl ester of melting point 40-41; yield 45% of theory .
The ethyl 2,3-dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carboxylate used as the starting product is prepared as follows: b) 17.8 g of 2,3-dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid are in 62.5 g dissolved oxalyl chloride. The solution is evaporated in vacuo, benzene is added to the residue and the benzene is evaporated off in vacuo.
Then the residue, the crude 2,3-dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonyl chloride, 50 ml of benzene and 9.2 g of ethanol are added and the solution is stirred to 00.00.
At the same temperature, 13.0 g of N, N-diisopropylethylamine are added dropwise and the mixture is heated to 500 for one hour. The reaction mixture is cooled, poured onto ice and the crude product is extracted with ether.
The ether solution is washed with water, with 2-n. Hydrochloric acid, with saturated, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and with water, dry it over sodium sulfate and evaporate it. The residue is purified by chromatography on a column of 300 g of silica gel (particle size 0.05-0.2 mm). A mixture of benzene and ethyl acetate (100: 3) is used as the eluent. The fractions which contain the crude product are evaporated and the residue is distilled in a high vacuum. 15.9 g of 2,3-dihydro-6-methylbenzofuran-2-carboxylic acid ethyl ester with a melting point of 57-58 (from hexane) are obtained; Yield 77% of theory
Example 6 a) Analogously to Example 1d and a), 31.8 g of 2,3-dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid decyl ester with 40 g of 2-bromo-2-bromomethyl-butyryl chloride give the crude 2,3-dihydro 5- (2-bromo-2-bromomethyl-butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid decyl ester, of which 5.6 g are mixed with 10 g of potassium iodide in 1.55 g of 2,3-dihydro-5- (2 -methylene-butyryl) -6-methyl-benzofuran -2-decyl carboxylate with a boiling point of 2270 / 0.05 Torr; Yield 39to the theory.
The 2,3-dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid decyl ester used as the starting product is prepared as follows: b) Analogously to Example 5 b) is obtained from 17.8 g of 2,3-dihydro-6-methyl-benzofuran 2-carboxylic acid and 62.5 g of oxalyl chloride, the crude 2,3-dihydro-6-methyl-benzofuran -2-carbonyl chloride, which with 31.6 g of decanol and 13.0 g of N, N-diisopropyl-ethylamine the 2, 3-dihydro-6-methylbenzofuran-2-carboxylic acid decyl ester of melting point 42-43 (from methanol-water) gives; Yield 27 g, 85% of theory
Example 7
The following compounds are also prepared analogously to Example la): a) 2,3-Dihydro-5- (2-methylene-butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid butyl ester with a boiling point of 176-180 / 0.02 Torr; b) 2,3-Dihydro-5- (2-methylene-butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid (2-hexyl ester) of bp 1661700 / 0.03 Torr; c) 2,3-Dihydro-5- (2-methylene-butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid cyclopentyl ester of boiling point 1641660 / 0.04 Torr; d) 2,3-Dihydro-5- (2-methylen-butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid cyclohexyl ester with a boiling point of 1871,900 / 0.05 Torr; e) methyl 2,3-dihydro-5- (2-methylen-valeryl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylate with a boiling point of 1530 / 0.035 Torr;
f) 2,3-Dihydro-5- (2-methylene-butyryl) -6-methyl-benzo [bathiophene-2-carboxylic acid methyl ester of mp.
520 (from methanol-water); g) 2,3-Dihydro-5- (2-methylene-octanoyl) -6-methyl- -benzofuran-2-carboxylic acid methyl ester of boiling point 1600 / 0.015 Torr.