CH524604A - Verfahren zur Herstellung von Chinolin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Chinolin-DerivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Chinolin-Derivaten Die 1- Athyl-1,4-dihydro -6,7- methylendioxy-4-oxo -chinolin-3-carbonsäure ist ein wertvolles Bakteriostatikum. Nach den bekannten Verfahren wird diese Verbindung dadurch hergestellt, dass man das durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxy-anilin und Äthoxy-methylen-malonsäure-diäthylester erhaltene [(3,4-Methylendioxy-ani lino) -methylenj -malonat durch Erhitzen in Gegenwart von Diphyl cyclisiert, den entstandenen 4-Hydroxy-6,7 -methylendioxy- chinolin-3-carbonsäureester hydrolysiert und das erhaltene Produkt mit Äthyljodid N-äthyliert (USA-Patentschrift No. 3 287 458). Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, dass der in Gegenwart von Diphyl durchgeführte Ringschluss bei hoher Temperatur (etwa 250-260 C) erfolgt u. das Produkt bei dieser Temperatur angegriffen wird, was die Qualität der erhaltenen Verbindung und die Ausbeute ungünstig beeinflusst. Ein weiterer Nachteil liegt darin, dass die gesamte Reaktionsdauer des Ringschlusses, der Hydrolyse und der Äthylierung ziemlich hoch (etwa 13 Stunden) ist, und deshalb das Verfahren im Betrieb unvorteilhaft verwirklicht werden kann. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A die Methylendioxygruppe oder je ein Wasserstoffatom in den Stellungen 6 und 7 bedeutet und R eine niedere Alkylgruppe darstellt und deren Salzen und ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist, X Halogen bedeutet und A die obige Bedeutung hat, mit einem von R abgeleiteten Quaternisierungsmittel behandelt und dann hydrolysiert und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt oder die Verbindung der Formel I aus einem Salz freisetzt. Unter dem Ausdruck niedere Alkylgruppe sind geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isobutyl). Als Ausgangsstoff können vorteilhaft Verbindungen der Formel II eingesetzt werden, worin R1 Äthyl, oder n-Butyl darstellt. Steht R1 für eine Aralkylgruppe, ist dessen Bedeutung vorteilhaft Benzyl. Die Grundlage der Erfindung liegt in der Erkenntnis, dass die neuen 4-Halogen-Derivate der Formel II mit guten Ausbeuten in Verbindungen der Formel I hoher Reinheit überführt werden können. Als Verbindung der Formel II können vorteilhaft die entsprechenden Chlorderivate eingesetzt werden (X steht für Chlor). Die Quatemisierung kann vorteilhaft unter Anwendung von Alkylhalogeniden, z.B. Methyljodid, Methylchlorid, Äthyljodid, Äthylbromid, Äthylchlorid, usw., Dialkylsulfaten, z.B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder Trialkylphosphaten, z.B. Triäthylphosphat durchgeführt werden. Die Quaternisierung erfolgt zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z.B. beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Umsetzung wird mit Vorteil in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. In einigen Fällen kann das Quaternisierungsmittel, z.B. Diäthylsulfat im Überschuss verwendet werden, wobei es gleichzeitig auch als Reaktionsmedium dient. Als Quaternisierungsmittel kann man vorteilhaft Di äthylsulfat oder Triäthylphosphat verwenden. Die Quaternisierung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säurebindemittels durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können vorteilhaft Carbonate, z.B. Kalciumcarbonat verwendet werden. Die Hydrolyse der so erhaltenen Verbindungen wird vorteilhaft im basischen Medium, zweckmässig in Gegenwart von Alkalihydroxyden, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, durchgeführt. Die Hydrolyse kann vorteilhaft unter Erwärmen, z.B. bei 1000C, vollzogen werden. Man kann in einem wässrigen oder alkoholischen Medium arbeiten; zur Durchführung der Hydrolyse hat sich die wässrige Alkalihydroxydlösung als besonders vorteilhaft erwiesen. Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Quaternisierung und die Hydrolyse in einem Verfahrensschritt durchgeführt. In diesem Falle wird z.B. die Verbindung der Formel II mit dem Quaternisierungsmittel, vorteilhaft mit Diäthylsulfat oder Triäthylphosphat bei erhöhter Temperatur, zweckmässig beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt, worauf das Gemisch auf etwa 80-900C abgekühlt und unmittelbar, ohne Isolierung des quaternisierten Produktes, der Hydrolyse unterworfen wird. Die Hydrolyse wird vorteilhaft im wässrigen Medium mit einem Alkalihydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, bei einer Temperatur von etwa 90 bis 1000C durchgeführt. Die Reaktionsdauer des erfindungsgemässen Verfahrens ist sehr kurz. Die Quaternisierung und die Hydrolyse nehmen zusammen nur etwa 1,5-2 Stunden in Anspruch. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden in ihre Salze überführt werden. Die Salze können vorteilhaft Alkalisalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalze oder mit organischen Aminen gebildete Salze sein. Die obigen Salze zeichnen sich gegenüber den freien Säuren durch erhöhte Wasserlöslichkeit aus. Die Verbindungen der Formel I können aus ihren Salzen durch Ansäuern freigesetzt werden. Die Umsetzung wird vorteilhaft mit Mineralsäuren, z.B. mit Salzsäure durchgeführt. Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der kurzen Reaktionsdauer, den guten Ausbeuten und der Reinheit des erhaltenen Produktes. Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang der Erfindung auf die Beispiele einzuschränken. Beispiele 1. Ein Gemisch von 5,59 g (0,02 Mol) 3-Carbäthoxy -6,7-methylendioxy-4-chlor-chinolin u. 15,42g (O,1Mol) Diäthylsulfat wird unter Umrühren auf einem Ölbad von 210 - 2150C 30 Minuten lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 80 - 900C abgekühlt, worauf 80 ml einer 20%igen Natriumhydroxydlösung (etwa 0,4 Mol) und 100 ml Wasser zugegeben werden. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei 95 - 1000C gerührt, die entstandene Lösung mit aktiver Kohle geklärt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2-3 angesäuert. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Wasser gedeckt und getrocknet. Es werden 3,1 g der 1-Äthyl-1 ,4-dihydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-3- -carbonsäure erhalten. F. 299 - 3010C (Zers.). Ausbeute 59,6%. Nach Reinigung steigt der Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt) auf 314 - 3160C. 2. Ein Gemisch von 5,59 g (0,02 Mol) 3-Carbäthoxy -6,7-methylendioxy-4-chlor-chinolin u. 18,22 g (0,1 Mol) Triäthylphosphat wird unter Umrühren 45 Minuten lang auf einem ölbad von 225-2300C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 80-900C gekühlt, worauf 80ml einer 20%igen Natriumhydroxydlösung (etwa 0,4 Mol) und 100 ml Wasser zugegeben werden. Das Gemisch wird unter Umrühren eine Stunde lang bei 95-1000C erwärmt, worauf die entstandene braune Lösung mittels aktiver Kohle geklärt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2-3 angesäuert wird. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Wasser gedeckt und getrocknet. Es werden 4,87g der bei 305-3060C unter Zersetzung schmelzenden l-Äthyl-1P-dihydro- l-Äthyl-1,4-dihydro-6,7-me- thylendioxy-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure erhalten. Ausbeute 93%. Nach Reinigung steigt der Schmelzpunkt auf 314-3160C (Zersetzung). 3. Ein Gemisch von 9,43 g (0,04 Mol) 3-Carbäthoxy -4-chlor-chinolin und 36,43 g (0,20 Mol) Triäthylphosphat wird unter Umrühren 30 Minuten lang auf einem Ölbad von 225-2300C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 80-90 C gekühlt, worauf 160 ml einer 20%igen Natriumhydroxydlösung (etwa 0,8 Mol) und 150 ml Wasser zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 1000C gerührt, wonach es mit aktiver Kohle geklärt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2-3 angesäuert wird. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Wasser gedeckt und getrocknet. Es werden 8,0g der bei 246-2480C schmelzenden (Zers.) 1-Äthyl- 1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-car- bonsäure erhalten. Nach einer Umfällung durch Auflösen mit Base und Zugabe von Säure und Umkristallisierung aus Dimethylformamid steigt der Schmelzpunkt auf 253 bis 2540C. 4. Ein Gemisch von 2,89 g (0,01 Mol) 6,7-Methylen dioxy-4-chlor-chinolin-3-carbonsäure-nbutylester, 9,11 g (0,05 Mol) Triäthylphosphat und 1,38 g (0,01 Mol) Kaliumcarbonat wird unter Umrühren auf einem Ölbad von 225-2300C eine Stunde lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 80-900C gekühlt, worauf 67,2 ml einer 10%gen Kaliumhydroxydlösung (etwa 0,12 Mol Kalium- hydroxyd) und 50 ml Wasser zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 95-1000C gerührt, wonach die entstandene braune Lösung mit aktiver Kohle geklärt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2-3 angesäuert wird. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Wasser gedeckt und getrocknet. Es werden 2,4 g der bei 299 bis 3010C unter Zersetzung schmelzenden l-Äthyl-1,4-dihy- dro -6,7-methylendioxy-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure erhalten. Ausbeute 92,4%. Nach Reinigung steigt der Schmelzpunkt auf 314-3160C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A die Methylendioxygruppe oder je ein Wasserstoffatom in den Stellungen 6 und 7 bedeutet und R eine niedere Alkylgruppe ist und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkyloder Aralkylgruppe ist, X Halogen bedeutet und A die obige Bedeutung hat, mit einem von R abgeleiteten Quaternisierungsmittel behandelt und dann hydrolysiert und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt oder die Verbindung der Formel I aus einem Salz freisetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff Verbindungen der Formel I verwendet, worin R1 Äthyl, n-Butyl oder Benzyl darstellt.2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Quaternisierung mit Diäthylsulfat oder Triäthylphosphat durchgeführt wird.3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse ohne Isolierung des quaternisierten Produktes im basischen Medium, vorteilhaft in Gegenwart von Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, durchgeführt wird.4. Verfahren nach Unteranspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Reaktionsmedium ein Über- schuss des als Quaternisierungsmittel dienenden Diäthylsulfats oder Triäthylphosphats verwendet wird.5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt wird. EMI3.1 EMI3.2
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|---|---|---|---|
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