Verfahren zur Herstellung von Chinolin-Derivaten
Die 1- Athyl-1,4-dihydro -6,7- methylendioxy-4-oxo -chinolin-3-carbonsäure ist ein wertvolles Bakteriostatikum. Nach den bekannten Verfahren wird diese Verbindung dadurch hergestellt, dass man das durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxy-anilin und Äthoxy-methylen-malonsäure-diäthylester erhaltene [(3,4-Methylendioxy-ani lino) -methylenj -malonat durch Erhitzen in Gegenwart von Diphyl cyclisiert, den entstandenen 4-Hydroxy-6,7 -methylendioxy- chinolin-3-carbonsäureester hydrolysiert und das erhaltene Produkt mit Äthyljodid N-äthyliert (USA-Patentschrift No. 3 287 458).
Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, dass der in Gegenwart von Diphyl durchgeführte Ringschluss bei hoher Temperatur (etwa 250-260 C) erfolgt u. das Produkt bei dieser Temperatur angegriffen wird, was die Qualität der erhaltenen Verbindung und die Ausbeute ungünstig beeinflusst. Ein weiterer Nachteil liegt darin, dass die gesamte Reaktionsdauer des Ringschlusses, der Hydrolyse und der Äthylierung ziemlich hoch (etwa 13 Stunden) ist, und deshalb das Verfahren im Betrieb unvorteilhaft verwirklicht werden kann.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A die Methylendioxygruppe oder je ein Wasserstoffatom in den Stellungen 6 und 7 bedeutet und R eine niedere Alkylgruppe darstellt und deren Salzen und ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist, X Halogen bedeutet und A die obige Bedeutung hat, mit einem von R abgeleiteten Quaternisierungsmittel behandelt und dann hydrolysiert und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt oder die Verbindung der Formel I aus einem Salz freisetzt.
Unter dem Ausdruck niedere Alkylgruppe sind geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isobutyl).
Als Ausgangsstoff können vorteilhaft Verbindungen der Formel II eingesetzt werden, worin R1 Äthyl, oder n-Butyl darstellt.
Steht R1 für eine Aralkylgruppe, ist dessen Bedeutung vorteilhaft Benzyl.
Die Grundlage der Erfindung liegt in der Erkenntnis, dass die neuen 4-Halogen-Derivate der Formel II mit guten Ausbeuten in Verbindungen der Formel I hoher Reinheit überführt werden können.
Als Verbindung der Formel II können vorteilhaft die entsprechenden Chlorderivate eingesetzt werden (X steht für Chlor).
Die Quatemisierung kann vorteilhaft unter Anwendung von Alkylhalogeniden, z.B. Methyljodid, Methylchlorid, Äthyljodid, Äthylbromid, Äthylchlorid, usw., Dialkylsulfaten, z.B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder Trialkylphosphaten, z.B. Triäthylphosphat durchgeführt werden. Die Quaternisierung erfolgt zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z.B. beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Umsetzung wird mit Vorteil in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt.
In einigen Fällen kann das Quaternisierungsmittel, z.B.
Diäthylsulfat im Überschuss verwendet werden, wobei es gleichzeitig auch als Reaktionsmedium dient.
Als Quaternisierungsmittel kann man vorteilhaft Di äthylsulfat oder Triäthylphosphat verwenden.
Die Quaternisierung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säurebindemittels durchgeführt werden.
Zu diesem Zweck können vorteilhaft Carbonate, z.B.
Kalciumcarbonat verwendet werden.
Die Hydrolyse der so erhaltenen Verbindungen wird vorteilhaft im basischen Medium, zweckmässig in Gegenwart von Alkalihydroxyden, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, durchgeführt. Die Hydrolyse kann vorteilhaft unter Erwärmen, z.B. bei 1000C, vollzogen werden. Man kann in einem wässrigen oder alkoholischen Medium arbeiten; zur Durchführung der Hydrolyse hat sich die wässrige Alkalihydroxydlösung als besonders vorteilhaft erwiesen.
Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Quaternisierung und die Hydrolyse in einem Verfahrensschritt durchgeführt. In diesem Falle wird z.B. die Verbindung der Formel II mit dem Quaternisierungsmittel, vorteilhaft mit Diäthylsulfat oder Triäthylphosphat bei erhöhter Temperatur, zweckmässig beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt, worauf das Gemisch auf etwa 80-900C abgekühlt und unmittelbar, ohne Isolierung des quaternisierten Produktes, der Hydrolyse unterworfen wird. Die Hydrolyse wird vorteilhaft im wässrigen Medium mit einem Alkalihydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, bei einer Temperatur von etwa 90 bis 1000C durchgeführt.
Die Reaktionsdauer des erfindungsgemässen Verfahrens ist sehr kurz. Die Quaternisierung und die Hydrolyse nehmen zusammen nur etwa 1,5-2 Stunden in Anspruch.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden in ihre Salze überführt werden. Die Salze können vorteilhaft Alkalisalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalze oder mit organischen Aminen gebildete Salze sein. Die obigen Salze zeichnen sich gegenüber den freien Säuren durch erhöhte Wasserlöslichkeit aus.
Die Verbindungen der Formel I können aus ihren Salzen durch Ansäuern freigesetzt werden. Die Umsetzung wird vorteilhaft mit Mineralsäuren, z.B. mit Salzsäure durchgeführt.
Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der kurzen Reaktionsdauer, den guten Ausbeuten und der Reinheit des erhaltenen Produktes.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang der Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.
Beispiele
1. Ein Gemisch von 5,59 g (0,02 Mol) 3-Carbäthoxy -6,7-methylendioxy-4-chlor-chinolin u. 15,42g (O,1Mol) Diäthylsulfat wird unter Umrühren auf einem Ölbad von 210 - 2150C 30 Minuten lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 80 - 900C abgekühlt, worauf 80 ml einer 20%igen Natriumhydroxydlösung (etwa 0,4 Mol) und 100 ml Wasser zugegeben werden. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei 95 - 1000C gerührt, die entstandene Lösung mit aktiver Kohle geklärt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2-3 angesäuert. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Wasser gedeckt und getrocknet. Es werden 3,1 g der 1-Äthyl-1 ,4-dihydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-3- -carbonsäure erhalten. F. 299 - 3010C (Zers.). Ausbeute 59,6%.
Nach Reinigung steigt der Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt) auf 314 - 3160C.
2. Ein Gemisch von 5,59 g (0,02 Mol) 3-Carbäthoxy -6,7-methylendioxy-4-chlor-chinolin u. 18,22 g (0,1 Mol) Triäthylphosphat wird unter Umrühren 45 Minuten lang auf einem ölbad von 225-2300C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 80-900C gekühlt, worauf 80ml einer 20%igen Natriumhydroxydlösung (etwa 0,4 Mol) und 100 ml Wasser zugegeben werden. Das Gemisch wird unter Umrühren eine Stunde lang bei 95-1000C erwärmt, worauf die entstandene braune Lösung mittels aktiver Kohle geklärt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2-3 angesäuert wird. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Wasser gedeckt und getrocknet. Es werden 4,87g der bei 305-3060C unter Zersetzung schmelzenden l-Äthyl-1P-dihydro- l-Äthyl-1,4-dihydro-6,7-me- thylendioxy-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure erhalten. Ausbeute 93%.
Nach Reinigung steigt der Schmelzpunkt auf 314-3160C (Zersetzung).
3. Ein Gemisch von 9,43 g (0,04 Mol) 3-Carbäthoxy -4-chlor-chinolin und 36,43 g (0,20 Mol) Triäthylphosphat wird unter Umrühren 30 Minuten lang auf einem Ölbad von 225-2300C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 80-90 C gekühlt, worauf 160 ml einer 20%igen Natriumhydroxydlösung (etwa 0,8 Mol) und 150 ml Wasser zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 1000C gerührt, wonach es mit aktiver Kohle geklärt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2-3 angesäuert wird. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Wasser gedeckt und getrocknet. Es werden 8,0g der bei 246-2480C schmelzenden (Zers.) 1-Äthyl- 1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-car- bonsäure erhalten.
Nach einer Umfällung durch Auflösen mit Base und Zugabe von Säure und Umkristallisierung aus Dimethylformamid steigt der Schmelzpunkt auf 253 bis 2540C.
4. Ein Gemisch von 2,89 g (0,01 Mol) 6,7-Methylen dioxy-4-chlor-chinolin-3-carbonsäure-nbutylester, 9,11 g (0,05 Mol) Triäthylphosphat und 1,38 g (0,01 Mol) Kaliumcarbonat wird unter Umrühren auf einem Ölbad von 225-2300C eine Stunde lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 80-900C gekühlt, worauf 67,2 ml einer 10%gen Kaliumhydroxydlösung (etwa 0,12 Mol Kalium- hydroxyd) und 50 ml Wasser zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 95-1000C gerührt, wonach die entstandene braune Lösung mit aktiver Kohle geklärt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2-3 angesäuert wird.
Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Wasser gedeckt und getrocknet. Es werden 2,4 g der bei 299 bis 3010C unter Zersetzung schmelzenden l-Äthyl-1,4-dihy- dro -6,7-methylendioxy-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure erhalten. Ausbeute 92,4%. Nach Reinigung steigt der Schmelzpunkt auf 314-3160C.
Process for the preparation of quinoline derivatives
The 1-ethyl-1,4-dihydro -6,7-methylenedioxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid is a valuable bacteriostat. According to the known process, this compound is prepared by the [(3,4-methylenedioxy-ani lino) methylenedioxy-malonate obtained by reacting 3,4-methylenedioxy-aniline and ethoxymethylene-malonic acid diethyl ester by heating in Cyclized in the presence of diphyl, hydrolyzed the 4-hydroxy-6,7-methylenedioxyquinoline-3-carboxylic acid ester formed and N-ethylated the product obtained with ethyl iodide (US Pat. No. 3,287,458).
The disadvantage of this process is that the ring closure carried out in the presence of diphyl takes place at high temperature (about 250-260 C) and the like. the product is attacked at this temperature, which adversely affects the quality of the compound obtained and the yield. Another disadvantage is that the total reaction time of the ring closure, the hydrolysis and the ethylation is quite long (about 13 hours), and therefore the process can be implemented disadvantageously in operation.
The invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula I, in which A denotes the methylenedioxy group or a hydrogen atom in each of the 6 and 7 positions and R denotes a lower alkyl group and its salts and is characterized in that a compound of the formula II, wherein R1 is hydrogen or a lower alkyl group or an aralkyl group, X is halogen and A has the above meaning, treated with a quaternizing agent derived from R and then hydrolyzed and, if desired, the product obtained is converted into a salt or the compound of the formula I from a salt releases.
The term lower alkyl group is to be understood as meaning straight-chain or branched saturated hydrocarbon groups with 1-6 carbon atoms (e.g. methyl, ethyl, n-propyl, isobutyl).
Compounds of the formula II in which R1 is ethyl or n-butyl can advantageously be used as starting material.
If R1 stands for an aralkyl group, its meaning is advantageously benzyl.
The basis of the invention lies in the knowledge that the new 4-halogen derivatives of the formula II can be converted into compounds of the formula I of high purity in good yields.
The corresponding chlorine derivatives can advantageously be used as compounds of the formula II (X stands for chlorine).
The quaternization can advantageously be carried out using alkyl halides, e.g. Methyl iodide, methyl chloride, ethyl iodide, ethyl bromide, ethyl chloride, etc., dialkyl sulfates, e.g. Dimethyl sulfate, diethyl sulfate or trialkyl phosphates, e.g. Triethyl phosphate can be carried out. The quaternization is expediently carried out at an elevated temperature, e.g. at the boiling point of the reaction mixture. The reaction is advantageously carried out in the presence of an organic solvent.
In some cases the quaternizing agent, e.g.
Diethyl sulfate can be used in excess, it also serving as a reaction medium.
The quaternizing agent used can advantageously be diethyl sulfate or triethyl phosphate.
The quaternization can be carried out in the presence or in the absence of an acid binder.
For this purpose carbonates, e.g.
Calcium carbonate can be used.
The hydrolysis of the compounds thus obtained is advantageously carried out in a basic medium, conveniently in the presence of alkali metal hydroxides, e.g. Sodium hydroxide or potassium hydroxide. The hydrolysis can advantageously be carried out with heating, e.g. at 1000C. You can work in an aqueous or alcoholic medium; The aqueous alkali metal hydroxide solution has proven to be particularly advantageous for carrying out the hydrolysis.
According to a particularly advantageous embodiment of the process according to the invention, the quaternization and the hydrolysis are carried out in one process step. In this case e.g. the compound of formula II is reacted with the quaternizing agent, advantageously with diethyl sulfate or triethyl phosphate at elevated temperature, conveniently at the boiling point of the reaction mixture, whereupon the mixture is cooled to about 80-900C and immediately subjected to hydrolysis without isolating the quaternized product. The hydrolysis is advantageously carried out in an aqueous medium with an alkali hydroxide, e.g. Sodium or potassium hydroxide, carried out at a temperature of about 90 to 1000C.
The reaction time of the process according to the invention is very short. The quaternization and hydrolysis together only take about 1.5-2 hours.
The compounds of the formula I which can be prepared according to the invention can be converted into their salts by methods known per se. The salts may advantageously be alkali salts, e.g. Sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts or salts formed with organic amines. The above salts are distinguished from the free acids by increased water solubility.
The compounds of the formula I can be released from their salts by acidification. The reaction is advantageously carried out with mineral acids, e.g. carried out with hydrochloric acid.
The advantage of the process according to the invention consists in the short reaction time, the good yields and the purity of the product obtained.
Further details of the process according to the invention can be found in the examples, without restricting the scope of protection of the invention to the examples.
Examples
1. A mixture of 5.59 g (0.02 mol) of 3-carbethoxy -6,7-methylenedioxy-4-chloro-quinoline u. 15.42 g (0.1 mol) diethyl sulphate is heated with stirring on an oil bath at 210-215 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture is cooled to 80-90 ° C., whereupon 80 ml of a 20% strength sodium hydroxide solution (about 0.4 mol) and 100 ml of water are added. The mixture is stirred for one hour at 95-100 ° C., the resulting solution is clarified with active charcoal and the filtrate is acidified to a pH of 2-3 with dilute hydrochloric acid. The precipitated product is filtered, covered with water and dried. 3.1 g of 1-ethyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxo-3-carboxylic acid are obtained. F. 299-3010C (dec.). Yield 59.6%.
After cleaning, the melting point (decomposition point) rises to 314-316 ° C.
2. A mixture of 5.59 g (0.02 mol) of 3-carbethoxy -6,7-methylenedioxy-4-chloro-quinoline u. 18.22 g (0.1 mol) of triethyl phosphate is heated for 45 minutes on an oil bath at 225-2300 ° C. while stirring. The reaction mixture is cooled to 80-900 ° C., whereupon 80 ml of a 20% sodium hydroxide solution (about 0.4 mol) and 100 ml of water are added. The mixture is heated with stirring for one hour at 95-1000C, whereupon the resulting brown solution is clarified with active charcoal and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid to a pH of 2-3. The precipitated product is filtered, covered with water and dried. 4.87 g of 1-ethyl-1P-dihydro-1-ethyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid are obtained which melt at 305-3060C with decomposition. Yield 93%.
After cleaning, the melting point rises to 314-3160C (decomposition).
3. A mixture of 9.43 g (0.04 mol) of 3-carbethoxy -4-chloroquinoline and 36.43 g (0.20 mol) of triethyl phosphate is heated for 30 minutes on an oil bath at 225-2300C with stirring . The reaction mixture is cooled to about 80-90 ° C., whereupon 160 ml of a 20% strength sodium hydroxide solution (about 0.8 mol) and 150 ml of water are added. The reaction mixture is stirred for one hour at 100 ° C., after which it is clarified with active charcoal and the filtrate is acidified to a pH of 2-3 with dilute hydrochloric acid. The precipitated product is filtered, covered with water and dried. 8.0 g of 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid which melts (decomposes) at 246-2480C are obtained.
After reprecipitation by dissolving with base and adding acid and recrystallization from dimethylformamide, the melting point rises to 253 to 2540C.
4. A mixture of 2.89 g (0.01 mol) of 6,7-methylene dioxy-4-chloro-quinoline-3-carboxylic acid n-butyl ester, 9.11 g (0.05 mol) of triethyl phosphate and 1.38 g Potassium carbonate (0.01 mole) is heated with stirring on an oil bath at 225-2300C for one hour. The reaction mixture is cooled to 80-900C, whereupon 67.2 ml of a 10% potassium hydroxide solution (about 0.12 mol of potassium hydroxide) and 50 ml of water are added. The reaction mixture is stirred for one hour at 95-1000C, after which the resulting brown solution is clarified with active charcoal and the filtrate is acidified to a pH of 2-3 with dilute hydrochloric acid.
The precipitated product is filtered, covered with water and dried. 2.4 g of 1-ethyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid, which melts at 299 to 3010C with decomposition, are obtained. Yield 92.4%. After purification, the melting point rises to 314-3160C.