Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues und vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen der allgemeinen Formel I
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in der R1 einen der Reste
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in denen R4 einen niederen Alkylrest oder einen Benzylrest und R5 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Benzylrest bedeuten, darstellt, Rz als Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R3 als Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und X als ein Alkylrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen oder für den Fall, dass die Reste R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, als die Gruppierung
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definiert ist, in der n eine ganze Zahl von 2-12 bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, oder von deren Salzen.
Diese Aminoketone sind in erster Linie Zwischenprodukte für die Herstellung von sympathomimetisch wirksamen Phenylalkanolaminderivaten, unter denen sich solche mit hervorragender broncholytischer Wirkung und auch solche mit blutdruckerhöhender Wirkung befinden. Sie besitzen aber auch selbst wertvolle pharmazeutische Eigenschaften.
Es ist bekannt, dass nach der sog. Houben-Hoesch Synthese aromatische Ketone, auch Aminoketone der Adrenalonreihe, durch Kondensation von entsprechend substituierten aromatischen Verbindungen mit Nitrilen hergestellt werden, wobei in der Regel mit Kondensationsmitteln wie Zinkchlorid, aber auch Aluminiumchlorid und in Gegenwart von Halogenwasserstoffsäuren gearbeitet wird. Die Zersetzung der primär entstehenden Komplexe mit dem Kondensationsmittel wird dabei mittels Eingiessen in Eiswasser vorgenommen, wobei als Zwischenprodukte anfallende Iminoverbindungen, ohne isoliert werden zu können, gleichzeitig zu Ketonen hydrolysiert werden.
Aminoketone konnten auf diese Weise bisher aber nur in schlechten Ausbeuten oder unbefriedigender Reinheit erhalten werden, was zum Teil auf die gute Wasserlöslichkeit der Produkte und die damit verbundenen Schwierigkeiten bei der Isolierung zurückzuführen sein dürfte. Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, dass sich die Aminoketone der Formel I aus Aminonitrilen auf sehr günstige Art und Weise über eine Houbon Hoesch-Synthese herstellen lassen, wenn die Umsetzung bei Temperaturen unter 40 C durchgeführt wird und anstelle der üblichen Zersetzung mit Eiswasser eine solche mit niedrigen, aliphatischen Alkoholen verwendet wird, wobei die Hydrolyse zu den Ketonen mit Wasser gleichzeitig oder anschliessend vorgenommen wird.
Das Verfahren zur Herstellung der Aminoketone der Formel I, ist demnach dadurch gekennzeichnet, dass Aminonitrile der allgemeinen Formel
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in der R2 und R3 wie oben definiert sind und X' einen Alkylrest mit maximal 6 C-Atomen oder für den Fall, dass die Reste R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, die Gruppe -(CH2)n-NH-CH2-CNs in der n wie oben definiert ist, darstellt, oder deren Salze mit Phenolen oder deren Äthern der allgemeinen Formel
R1H (III) in der R1 wie oben definiert ist, in Gegenwart von Aluminiumchlorid und Halogenwasserstoffsäuren in einem Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb 40 C, vorzugsweise von maximal 30 C, umgesetzt,
im Reaktionsgemisch durch Zusatz von niederen aliphatischen Alkoholen Iminoverbindungen der allgemeinen Formel
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in der R1, R2 und R3 wie oben definiert sind und X" einen Alkylrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen oder für den Fall, dass R2 und Rs Wasserstoff bedeuten, die Gruppe
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darstellt, oder deren Salze in Freiheit gesetzt und diese, gegebenenfalls nach Isolierung, mit Wasser oder wässrigen Alkoholen zu den Aminoketonen der Formel I hydrolysiert werden und die Verfahrensprodukte als Salze oder freie Basen gewonnen werden.
Als Lösungsmittel sind alle für solche Reaktionen gebräuchlichen Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff usw. brauchbar. Besonders günstig gestaltet sich die Umsetzung in Nitrobenzol, da hier die günstigsten Löslichkeitsverhältnisse herrschen. In der Regel wird so gearbeitet, dass zunächst das Aluminiumchlorid im Lösungsmittel aufgelöst wird und dann das Aminonitril der Formel II am zweckmässigsten in Form seiner Hydrohalogenide und das Phenol bzw. der Phenoläther der Formel III zugegeben werden. Während der Zugabe der Reaktionspartner muss durch Kühlung dafür gesorgt werden, dass die angegebene Temperatur nicht überschritten wird. Der Halogenwasserstoff kann entweder während der Reaktion laufend eingeleitet werden, es ist aber auch möglich, unter einem gewissen Druck von Halogenwasserstoff in geschlossener Apparatur zu arbeiten.
Die Zersetzung des Reaktionsgemisches mit dem Alkohol wird zweckmässigerweise durch Eintragen desselben unter Rühren in den vorgelegten Alkohol vorgenommen. Die exotherme Zersetzungsreaktion kann durch die Eintragungsgeschwindigkeit und die durch das Lösungsmittel gegebene Temperaturgrenze auch bei grösseren Ansätzen leicht gesteuert werden.
Nach dem Erkalten des so erhaltenen Gemisches kristallisieren die Iminoverbindungen der Formel IV, die bisher noch nicht beschrieben worden sind, als Hydrohalogenide aus. Sie können durch Behandeln mit Wasser in der Wärme zu den Aminoketonen der Formel I hydrolysiert werden.
Diese Wasserbehandlung kann im heterogenen Reaktionsgemisch ohne vorhergehende Isolierung der Iminoverbindung erfolgen, wobei zweckmässig ein thberschuss an Wasser gewählt wird, der jedoch nicht so gross sein darf, dass eine Entmischung von organischem Lösungsmittel und Wasser eintritt. Die Aminoketone der Formel I, die aus dem erhaltenen Lösungsmittelgemisch als Hydrohalogenide auskristallisieren, können dann einfach durch AbfiItrieren gewonnen werden.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden jedoch zunächst die auskristallisierten Hydrqhalogenide der neuen Iminoverbindungen der Formel IV aus der Reaktionsmischung isoliert, bevor sie mit Wasser zersetzt werden. Diese zwischengeschaltete Isolierung stellt eine weitere Reinigungsstufe dar und ist vor allem dann von Bedeutung, wenn das als Ausgangsmaterial verwendete Aminonitril der Formel II an Reinheit zu wünschen übrig liess. Enthält dieses nämlich Verunreinigungen, wie z.B.
im Falle der zweikernigen Verbindungen gewisse Anteile an dem entsprechenden Polymethylendiaminderivat mit nur einer Cyanomethyigruppe im Molekül, das ebenfalls zur Kondensation mit Verbindungen der Formel III befähigt ist, so kommt es zu Verunreinigungen im Endprodukt, die sich aus dem Aminoketon der Formel I schwer entfernen lassen.
Eine Entfernung dieser Nebenprodukte ist aber dann gut möglich, wenn die aus dem Alkohol auskristallisierende Iminoverbindung der Formel IV abgetrennt und dann erst hydrolysiert wird, wobei dazu Wasser oder Gemische von Wasser und Alkoholen wie Äthanol, Isopropanol, Methanol usw. dienen können.
Ist eine Isolierung der Iminoverbindung unerwünscht und aus Gründen der Reinheit nicht erforderlich, so kann die Zersetzung so geführt werden, dass gleichzeitig auch die Hydrolyse zu den Verbindungen-der Formel I stattfindet.
Dies gelingt, wenn man das nach der Kondensation erhaltene Reaktionsgemisch gleich in ein Gemisch des zur Zersetzung nötigen niederen Alkohols mit der zur Hydrolyse nötigen Menge Wasser einträgt, wobei auch hier die Wassermenge so gewählt werden muss, dass keine Entmischung eintritt. In der Regel wird das Verhältnis zwischen Wasser und Alkohol etwa 1:10 betragen.
Die Aminoketone der Formel I fallen aus der wässrigen Lösung zumeist in Form der Hydrohalogenide aus und können als solche isoliert werden. Gewünschtenfalls werden daraus in üblicher Weise durch Alkalisieren die Basen in Freiheit gesetzt.
Natürlich ist es aber auch möglich, die wässrige Reaktionsmischung nach der Hydrolyse zu alkalisieren und direkt die Basen zu gewinnen, eine Variante, die vor allem dann anwendbar ist, wenn durch Isolierung der Iminoverbindung der Formel IV, Waschen mit dem zur Zersetzung verwendeten Alkohol und Hydrolyse derselben durch Aufnehmen des festen Produktes in Wasser oder wässrigem Alkohol eine weitgehendste Reinigung vorher schon erzielt worden war.
Die so erhaltenen Aminoketone der Formel I, von denen jene mit zwei Phenyläthanongruppierungen im Molekül noch neu sind, fallen in grosser Reinheit an. Sie sind daher als Ausgangsmaterial für die oft schwer zu reinigenden Phenyl äthanolaminderivate, besonders von solchen, die auf Grund der Stellung von OH-Gruppen im Kern sehr empfindlich sich, sehr geeignet und bieten eine bevorzugte Möglichkeit zur Herstellung dieser pharmakologisch wertvollen Verbindungen.
Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel 1
880 Teile wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 2400 Teilen Nitrobenzol gelöst. Diese Lösung wird auf eine Temperatur knapp unterhalb 20"C abgekühlt und unter Kühlung portionenweise und abwechselnd mit 400 Teilen Hexamethylen-bis-amino-acetonitril-hydrochlorid und 640 Teilen Veratrol versetzt. Es wird dabei so intensiv gekühlt, dass die Temperatur während der Zugabe 20" C nicht übersteigt.
Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Einleitung von trockenem HCl-Gas gerührt, wobei die Temperatur zwischen 20 und 30 C gehalten wird. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch rasch in 5160 Teile absolutes Methanol eingetragen, wobei sich die methanolische Lösung bis zum Sieden erhitzt. Nach dem Er kalten scheidet sich das N,N' -Bis-[2-(3' ,4'-dimethoxy- phenyl)-2-iminoäthyl] -hexamethylendiamin-tetrahydro- chlorid in kristallisierter Form ab, es wird abgetrennt, mit Methanol nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute 886 Teile, das sind 96,0% der Theorie. Schmelzpunkt ab 160 C unter Zersetzung.
Diese so erhaltene Bis-iminoverbindung wird unter Rühren in 3000 Teilen Wasser eingetragen und so lange erhitzt, bis alles in Lösung gegangen ist. Nach dem Erkalten scheidet sich das N,N'-Bis-[2-(3',4' -dimethoxyphenyl)-2-oxo- äthyl]-hexamethylendiamin-hydrochlorid in kristallisierter Form ab, es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 595 Teile dieser Verbindung, das sind 75,9 % der Theorie. Schmelzpunkt ab 225 " C unter Zersetzung.
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten Hexamethylen-bis-aminoacetonitril-hydrochlorids gelingt, wenn man wässrige Formalinlösung mit der stöchiometrischen Menge an NaHSO3 in Lösung zur Reaktion bringt und die so erhaltene Bisulfitverbindung mit einer konzentrierten Lösung von Natriumcyanid und anschliessend mit einer Lösung von Hexamethylendiamin in Alkohol zur Reaktion bringt, wobei jeweils die stöchiometrischen Mengen zur Anwendung kommen. Das gebildete Dinitril kann aus dem Reaktionsgemisch mit Hilfe von Benzol extrahiert werden. Die nach dem Abdampfen des Benzols anfallende Base wird auf übliche Weise in das Hydrohalogenid übergeführt.
Beispiel 2
40,6 Teile wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 120 Teilen Nitrobenzol gelöst und unter den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen mit 17,2 Teilen Tetramethylen-bisaminoacetonitril-hydrochlorid und 28,8 Teilen Veratrol versetzt. Das Gemisch wird dann unter Rühren 6 Stunden lang auf einer Temperatur von 20-30 C gehalten, wobei laufend Chlorwasserstoffgas eingeleitet wird. Die Zersetzung erfolgt anschliessend durch Eintragen in 236 Teile Methanol unter Rühren. Das nach dem Erkalten ausgeschiedene Kristallisat wird isoliert, mit Methanol nachgewaschen und getrocknet.
Man erhält so 29,3 Teile N,N' -Bis-[2-(3',4'-dimethoxy phenyl) -2-iminoäthyl]-tetramethylendiamin-tetrahydro- chlorid, das entspricht einer Ausbeute von 69,3 % der Theorie.
Nach Hydrolyse derselben mit Wasser, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 16,9 Teile an kristallisiertem N,N' Bis- [2- (3' ,4'-dimethoxyphenyl)-2-oxoäthyl]-tetra methylendiamin-dihydrochlorid, das sind 65,4% der Theorie, bezogen auf eingesetzte Iminoverbindung. Schmelzpunkt ab 2150 C unter Zersetzung.
Wird das Reaktionsgemisch nach der Kondensation in ein Gemisch von 236 Teilen Methanol und 23,6 Teilen Wasser eingetragen, wobei auch nach der Eintragung keine Phasentrennung eintritt und die Al-Salze in Lösung bleiben, scheidet sich das N,N'-Bis-[2-(3',4'-dimethoxy-phenyl)- 2-oxoäthyl]-tetramethylendiamin-hydrochlorid in kristallisierter Form ab. Es wird abgesaugt, aus Wasser umkristallisiert und getrocknet. Ausbeute 30,2 Teile, das sind 74,6% der Theorie. Schmelzpunkt ab 215 C unter Zersetzung. Die Herstellung des Tetramethylen-bis-aminoacetonitrils erfolgt analog der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift.
-Beispiel 3
22 Teile Aluminiumchlorid werden in 90 Teilen Nitrobenzol gelöst und auf eine Temperatur unter 20" C gekühlt.
In diese Lösung werden nach und nach 10 Teile Hexamethylen-bis-aminoacetonitril und 15,5 Teile Brenzcatechindiäthyläther eingetragen, worauf dann 6 Stunden unter Rühren Chlorwasserstoff eingeleitet wird und durch gelegentliche Kühlung dafür gesorgt wird, dass die Temperatur 300 C nicht übersteigt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 120 Teile vorgelegtes Methanol eingetragen, das Gemisch abgekühlt und das ausgeschiedene N,N'-Bis [2-(3' ,4' -diäthoxyphenyl)-2-iminoäthyll-hexamethylen- diamin-tetrahydrochlorid abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 15,5 Teile, das sind 61,6% der Theorie. Diese Iminoverbindung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Wasser bis zur Lösung erhitzt und dann abgekühlt.
Nach Absaugen, Waschen und Trocknen des anfallenden Kristallisats erhält man das N,N'-Bis-[2-(3',4'-diäthoxyphenyl)-2-oxoäthyl]-hexamethylen-diamin-dihydrochlorid, vom Schmelzpunkt ab 1930 C unter Zersetzung.
Beispiel 4
32,7 Teile Aluminiumchlorid werden in 80 Volumteilen Nitrobenzol gelöst und bei einer Temperatur von 20 C mit 15 Teilen Isopropylaminoacetonitril-hydrochlorid und 23,1 Teilen Veratrol versetzt. Das Gemisch wird dann 6 Stunden lang unter ständigem Einleiten von HCl-Gas auf einer Temperatur von 20-30 C gehalten. Nach beendeter Reaktion wird das dunkel gefärbte Reaktionsgemisch in 225 Volumteilen Äthanol eingetragen, das Gemisch abgekühlt, wobei die Iminoverbindung auskristallisiert. Sie wird abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Man erhält so 30,6 Teile 3,4-Dimethoxy-a-imino-ss -isopropylaminoäthylbenzol-dihydrochlorid.
Analyse:
N gef.: 8,8% ber.: 9,0 %
Cl' gef.: 22,6% ber.: 22,9% der Aschegehalt beträgt 0,3%.
20,0 Teile dieser Iminoverbindung werden in 200 Teile einer Mischung aus 9 Volumteilen i-Propanol und 1 Vol.-Teil Wasser in der Siedehitze gelöst, nach Filtration wird die Mischung gekühlt und das ausgefallene Kristallisat abgesaugt.
Man erhält so 16,4 Teile 3,4-Dimethoxy-w-isopropylaminoacetophenon-hydrochlorid mit einem H2O-Gehalt von 4,5 %r Dies entspricht, auf trockene Substanz umgerechnet, einer Ausbeute von 88,2% der Theorie.
Beispiel 5
41,3 Teile Aluminiumchlorid werden in 100 Volumteilen Nitrobenzol gelöst und bei Temperaturen, die 20 C nicht übersteigen dürfen, mit 15 Teilen Methylaminoacetonitrilhydrochlorid und 29,2 Teilen Veratrol versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden lang bei 20-30 C reagieren gelassen, wobei laufend HCl-Gas eingeleitet wird. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch in 225 Volumteile Methanol eingetragen, abgekühlt, das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt, nachgewaschen und getrocknet. Man erhält so 33,25 Teile 3,4- Dimethoxy-a-imino-ss-methylamino-äthylbenzol-dihydrochlorid, das entspricht einer Ausbeute von 84,0% der Theorie.
Analyse:
N gef.: 9,8% ber.: 9,96%
Cl' gef.: 24,8% ber.: 25,2% Aschegehalt: 0,01%.
Diese Iminoverbindung kann analog der in Beispiel 4 enthaltenen Vorschrift durch Behandlung mit einem Gemisch von 9 Volumteilen Äthanol und 1 Vol.-Teil Wasser in das 3,4-Dimethoxy-w-methyl-aminoacetophenon umgewandelt werden. Die Ausbeute an wasserfreier Substanz beträgt hierbei 98,5% der Theorie. Bei der Ermittlung des Mikroschmelzpunktes zeigte sich ab 220 C eine Zersetzung.
Beispiel 6
360 Teile wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 550 Teilen Nitrobenzol gelöst, die Lösung bei einer Temperatur von maximal 15 C tropfenweise mit einer Lösung von 162 Teilen Phenol in 110 Teilen Nitrobenzol und anschliessend portionenweise mit 100 Teilen Aminoacetonitril versetzt.
In dieses Gemisch wird bei einer Temperatur von- 15 bis 20 C 31/2 Stunden lang unter Rühren Salzsäuregas eingeleitet. Die so erhaltene Suspension wird unter Rühren und gleichzeitiger Kühlung in solcher Weise mit 2400 Volumteilen Methanol versetzt, dass die Innentemperatur unter 40 C bleibt. Nach Abkühlen wird das auskristallisierte p-Hydroxya-imino-ss-amino-äthylbenzol-dihydrochlorid abgesaugt nachgewaschen und getrocknet. Man erhält 184 Teile dieser Verbindung, das sind 76,6% der Theorie.
Beispiel 7
24,6 Teile Aluminiumchlorid werden in 60 Volumteilen Nitrobenzol und unter Kühlen mit 11,19 Teilen Hexamethy len-bis-aminoacetonitril-dihydrochlorid und 18,1 Teilen Veratrol versetzt. Sodann wurde HCl-Gas bis zu einem Druck von 2-2,5 atm aufgedrückt und das Gemisch 6 Stunden lang gerührt, wobei fallweise gekühlt wurde, um die Temperatur 40 C nicht übersteigen zu lassen. Nach beendeter Reaktion wurde der Überdruck beseitigt und das Reaktionsprodukt in eine Mischung von 180 Volumteilen Methanol und 15 Volumteilen Wasser eingetragen. Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält so 25,4 Teile an rohem N,N' Bis- [2- (3' ,4'-dimethoxyphenyl)-2-oxo-äthyl]-hexamethy- lendiamin-dihydrochlorid, das noch etwa 15-16 % NH4Cl enthält.
Diese Verunreinigung kann durch Umkristallisieren aus Wasser entfernt werden. Das so erhaltene Reinprodukt besitzt einen Schmelzpunkt von 225 C unter Zersetzung.
Beispiel 8
15,0 Teile Methylaminoacetonitril-hydrochlorid und 22,8 Teile Anisol werden in Gegenwart von 41,3 Teilen AlCl3 und Nitrobenzol nach der in den vorhergehenden Beispielen angegebenen Vorschrift umgesetzt: Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in 225 Volumteilen Äthanol eingetragen und das dabei entstandene Kristallisat wird abgesaugt. Man erhält so 25,9 Teile 4-Methoxye-imino-ss-methylamino- äthylbenzol-dihydrochlorid, das entspricht einer Ausbeute von 73,2% der Theorie. Die Substanz schmilzt ab 135 C unter Zersetzung.
Analyse: gef.: C = 47,5% ber.: C = 47,8%
H = 6,6% H =6,4% N = 10,9% N = 11,1% Asche: 0,1%
Das so erhaltene 4-Methoxy-a-imino-P-methyl-amino- äthylbenzol-dihydrochlorid wird mit Wasser versetzt, wobei man eine wässrige Lösung des 4-Methoxy-w-methyl-aminoacetophenon-hydrochlorids erhält. Zur Isolierung derselben wird diese Lösung unter Eiskühlung mit überschüssiger verdünnter Natronlauge versetzt, die ausgeschiedene Base mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung bei tiefer Temperatur abgedampft und nach Aufnehmen in absolutem Äthanol durch Zusatz von äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid des 4-Methoxy-w-methylamino-acetophenons ausgefällt, das isoliert und getrocknet wird.
Es zeigt folgende Analysenwerte: gef.: C 55,5% ber.: C 55,75%
H 6,6% H 6,55%
N 6,5% N 6,50%
Beispiel 9
41,3 Teile wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 100 Volumteilen Nitrobenzol gelöst und bei einer Temperatur von maximal 20"C mit 15 Teilen Methylaminoacetonitrilhydrochlorid und 23,25 Teilen Resorcin versetzt. Unter Rühren wird 6 Stunden lang HCl-Gas durch das Reaktionsgemisch geleitet und dieses nach beendeter Reaktion in 230 Volumteile Methanol eingetragen. Nach dem Erkalten wird das kristallisiert anfallende 2,4-Dihydroxy-a 4mino-ss-methyl- amino-äthylbenzol-dihydrochlorid abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält 28,7 Teile, das sind 80,5 % der Theorie.
Die Substanz schmilzt ab 1850 C unter Zersetzung.
Analyse: gef.: Cl' 27,5% ber.: Cl' 28,5%
Asche: 0,1%
10,0 Teile 2,4-Dihydroxy-a-imino-ss-methylamino-äthyl- benzol-dihydrochlorid werden in 200 Vol.-Teilen 80%igem i-Propanol in der Wärme gelöst, filtriert und auf 100 C abgekühlt. Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt, mit i-Propanol und Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält so 7,35 Teile 2,4-Dihydroxy-w-methylamino-acetophenon-dihydrochlorid, das entspricht einer Ausbeute von 85,65 % der Theorie. Es zeigt folgende Analysenwerte: gef.: N 6,4% ber.: N 6,42%
Cl 16,1% Cl 16,28%