CH525212A

CH525212A - Procédé de préparation de dérivés de l'acide barbiturique et de l'hydantoïne

Info

Publication number: CH525212A
Application number: CH101772A
Authority: CH
Inventors: M Samour Carlos
Original assignee: Kendall & Co
Priority date: 1968-08-05
Filing date: 1969-08-04
Publication date: 1972-07-15

Description


  Procédé de préparation de dérivés de l'acide barbiturique et de l'hydantoïne    L'invention concerne un procédé de préparation de  nouveaux dérivés de l'acide barbiturique et de     l'hyd-          antôine,    utilisables comme agents anticonvulsivants pour  soigner les convulsions et les attaques chez les animaux  à sang chaud.  



  Le phénobarbital et la diphénylhydantoïne sont tous  les deux connus depuis longtemps pour leur utilité  comme agents anticonvulsivants chez les animaux à  sang chaud, car ils ont été employés dans le traitement  de l'épilepsie; cependant, le phénobarbital souffre de  l'inconvénient de faire preuve d'une activité hypnotique  en plus de son activité anticonvulsivante, tandis que la  diphénylhydantoïne, quoique non hypnotique, présente  l'inconvénient de posséder un     grand    nombre d'effets se  condaires indésirables, par exemple gingivite hypertro  phique, anémie mégaloblastique, psychose toxique, et  hirsutisme.

   On a maintenant découvert que certains  composés N-(alcoxy inférieur) méthyliques et     benzyloxy-          méthyliques    du phénobarbital, du barbital, et de la     di-          phény1hydantdine    sont des anticonvulsivants efficaces  qui possèdent des avantages     inattendus,    du point de vue  pharmacologique, sur leurs composés homologues res  pectifs.  



  Bien qu'il ait été signalé par Doran, Medicinal     Che-          mistry,    New York 1959, Volume IV, John Wiley  &  Sons,  Inc., page 187 (War Department Army Medical Library,  Microfilm No 1720, 1. G. Farbenindustrie Plant, Elber  feld, Germany) qu'une substance identifiée par la for  mule de constitution du N,N'-diméthoxyméthyl phéno  barbital a été essayée comme hypnotique et qu'on ait  constaté qu'elle était sans     effet,    il n'a pas été indiqué  qu'elle possédait le moindre     effet    thérapeutique utile, et  il n'a été fait aucune suggestion quant à son mode de  préparation ou     quant    à la nature de ses propriétés.

      Les composés que l'on peut préparer par le procédé  selon l'invention peuvent être représentés par la for  mule  
EMI0001.0013     
    dans laquelle Z est CO ou bien représente la simple  liaison entre le carbone voisin et l'atome X et  X' sont tous deux des radicaux phényle lorsque Z repré  sente la liaison directe, ou bien X et X' sont tous deux  des radicaux éthyle, ou encore X est un radical éthyle  et X' est un radical phényle lorsque Z est CO ; et Y  et Y' sont tous deux des radicaux alcoxyméthyle de 1  à 12 atomes de carbone dans le reste alcoxy, ou des  radicaux benzyloxyméthyle ou bien Y peut aussi être  l'hydrogène et Y' peut être un radical alcoxyméthyle ou  benzyloxyméthyle lorsque Z représente la simple liaison.  



  Lesdits composés comprennent le     N,N'-dialcoxymé-          thyl    phénobarbital, le N,N'-dibenzyloxyméthyl phénobar  bital, la 3-alcoxyméthyl diphénylhydantoïne, et la     N,N'-          dialcoxyméthyl    diphénylhydantoïne, où les groupements  alcoxy contiennent de 1 à 12 atomes de carbone, comme  les groupements méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, et  lauryloxy. On préfère les composés dans lesquels les  groupements alcoxy sont le groupement méthoxy ou le  groupement éthoxy ; on préfère tout particulièrement le  N,N'-diméthoxyméthyl phénobarbital, et la     3-méthoxy-          méthyl    diphénylhydantoïne.  



  On prépare les composés de formule I par     alcoxy-          méthylation    ou par     benzyloxyméthylation    du phénobar-      bital ou de la diphény1hydantoine ou bien de leurs sels  de métaux alcalins correspondants, en particulier de  leurs sels de sodium, c'est-à-dire par réaction avec le  formaldéhyde aqueux dans des conditions basiques, puis  par réaction avec l'alcanol ou l'alcool benzylique appro  priés dans des conditions acides; ou bien par réaction  simultanée avec le formaldéhyde (ou le     paraform-          aldéhyde)    et avec l'alcanol ou l'alcool benzylique ap  propriés dans des conditions acides.  



  On peut formuler les composés de formule I avec  des véhicules et des excipients physiologiquement accep  tables conventionnels, pour préparer des sirops, des so  lutions isotoniques, des comprimés et autres formes  d'administration. La toxicité et l'efficacité des compo  sés sont telles que chaque dose unitaire peut contenir  de 10 à 500 mg de substance active.  



  Les composés de formule I se sont avérés munis de  propriétés anticonvulsivantes marquées, qui se manifes  tent aussi bien vis-à-vis d'un électrochoc maximal que  vis-à-vis d'une dose convulsive de Métrazol ou vis-à-vis  d'une dose létale de     sulfate    de strychnine. Les essais  ont été     effectués    sur des souris mâles     albinos    adultes,  de la race Charles     River,    le composé actif étant admi  nistré par voie buccale, en suspension dans de la gomme  arabique aqueuse à 10 ()/o.

   L'électrochoc maximal a été  produit en faisant passer un courant de 60 mA dans une  électrode cornéenne     pendant    0,2 seconde; la dose con  vulsive de Métrazol (106,25 mg/kg) a été injectée par  voie sous-cutanée, de même que la dose létale de strych  nine (1,5 mg/kg). Dans le cas de l'électrochoc maximal,  le critère     d'efficacité    était l'absence de la composante  extenseur tonique de la courbe d'attaque qui apparaît  chez les     animaux    témoins (non traités au préalable par  le composé actif) ; dans le cas du Métrazol, l'absence       d'attaques    convulsives cloniques; et dans le cas du sul  fate de     strychnine,    l'absence de décès, même s'il appa  raissait des attaques.  



  L'activité hypnotique ou la dépression du système  nerveux     central,    indiquées par la perte du réflexe de  redressement     (poussée    de     sommeil),    n'étaient produites  par aucune dose, d'aucun des composés, inférieure à  une dose léthale. Le phénobarbital lui-même, par contre,  faisait preuve d'une activité hypnotique suivant le cri  tère précédent.    <I>Exemple 1</I>    On dissout 23 g de phénobarbital dans un mélange  de 20 ml de dioxanne et 100 ml de formaldéhyde aqueux  à 33 %. On ajoute à la solution 5 g de triéthylamine et       chauffe    à l'ébullition, à reflux, pendant 16 heures. On  refroidit le mélange, ajoute 200 ml d'eau et extrait à  l'acétate d'éthyle.

   On sèche la solution d'acétate  d'éthyle et évapore le solvant sous pression réduite, ce  qui     laisse    un résidu huileux. On ajoute à cette huile  20 ml de méthanol, 200 ml de benzène et 2 ml d'acide  chlorhydrique concentré et     chauffe    le mélange à l'ébul  lition, à reflux, pendant 20 heures, en agitant vigoureu  sement. Après quoi on élimine l'eau formée au cours  de la réaction par     distillation    azéotropique. Pour ache  ver la réaction, on ajoute au mélange réactionnel 50 ml  de méthanol en un débit lent et continu. La distillation  azéotropique est poursuivie durant 20 heures. A la fin  de cette opération, un solide     cristallisé    se sépare, que  l'on essore et recristallise.

   On obtient ainsi le     N,N'-di-          méthoxyméthyl    phénobarbital, fondant à 119-120 C.    <I>Exemple 2</I>  On dissout 23 g de phénobarbital et 9 g de     paraform-          aldéhyde    dans un mélange de 22 g d'alcool benzylique,  1 g d'acide p-toluènesulfonique et 200 ml de toluène.  On chauffe le mélange réactionnel à l'ébullition, à re  flux, pendant 24 heures, en agitant vigoureusement. Au  cours de cette opération, on utilise une colonne à dis  tiller selon Dean-Stark pour     éliminer    l'eau qui se forme  pendant la réaction. Après quoi un solide se sépare  que l'on     recristallise    dans l'éthanol.

   On obtient ainsi le  N,N'-dibenzyloxyméthyl phénobarbital, fondant à 74  75o C.  



  On peut préparer de manière correspondante les  composés  N,N'-di-(n)butoxyméthyl phénobarbital, p.f. 71-721, C  après     cristallisation    dans l'éthanol ;  N,N'-diéthoxyméthyl phénobarbital, p.f. 65-660 C après       cristallisation    dans un mélange éthanol/eau (3 : 1) ;  N,N' - dilauryloxyméthyl phénobarbital, p. f. 48-500C  après     cristallisation    dans l'éthanol.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de dérivés de l'acide barbi turique et de l'hydantoïne répondant à la formule EMI0002.0029 dans laquelle Z représente le groupe -CO- ou une simple liaison entre les atomes de carbone et d'azote voisins ;

X et X' sont tous deux des radicaux phényle lorsque Z représente une simple liaison, ou bien X et X' sont tous deux des radicaux éthyle, ou encore X est un radical éthyle et X' un radical phényle lorsque Z est et Y et Y' sont tous deux des radicaux alcoxyméthyle de 1 à 12 atomes de carbone dans le reste alcoxy, ou benzyloxyméthyle, ou bien Y peut être aussi l'hydro gène et Y' peut être un radical alcoxyméthyle ou benzyloxyméthyle, lorsque Z représente une simple liai son, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide barbitu rique ou la diphénylhydantoine correspondants ou un de leurs sels de métaux alcalins avec le formaldéhyde aqueux dans des conditions basiques, puis avec un al- canol comportant de 1 à 12 atomes de carbone ou l'alcool benzylique dans des conditions acides,

ou bien simulta nément avec le formaldéhyde ou le paraformaldéhyde et un alcanol comportant de 1 à 12 atomes de carbone ou l'alcool benzylique dans des conditions acides. SOUS-REVENDICATION Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on effectue la méthoxyméthylation du phénobarbital ou d'un de ses sels de métaux alcalins et qu'on isole le N,N'-diméthoxyméthyl phénobarbital ainsi formé.