Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnadiene
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer, in 2-Stellung chlorsubstituierter Steroide der Pregnanreihe der Formel
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worin R1 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten.
Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allen solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie ss-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitinoder Stearinsäuren, z.B.
der folsäure, Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.
Die Estergruppen können sich aber auch von Orthocarbonsäuren wie Orthoameisensäure, Orthoessigsäure oder Orthopropionsäure ableiten, wobei diese Säuren sowie auch die oben genannten Dicarbonsäuren cyclische 17,21-Ester liefern können.
Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tertrahydropyranol oder -furanol.
Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer thymolytischen und nebennierenhemmenden Wirkung insbesondere eine anti-inflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test bei Dosen von etwa 0,3-10 mg/kg zeigt.
Die neuen Verbindungen können daher als Corticosteroid Analoge, insbesondere als antiinflammatorische Mittel, Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben ist das A 1,4-2-Chlor-6a,9a- difluor- 16a-methyl- 17a-hydroxy-2 1 -acetoxy-3 ,11 ,20-trioxopregnadien, das z.B. im oben genannten Granulom-Test an der Ratte bei oraler Applikation in Dosen von 0,3-3 mg/kg und bei parenteraler Applikation in Dosen von 1-10 mg/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweist.
Bei lokaler Gabe ist das Präparat bei einer Dosis von etwa 0,1 mg/kg im gleichen Test antiinflammatorisch wirksam.
Die Substanz zeigt bei oraler Applikation eine Dissoziation zwischen antiinflammatorischer und thymolytischer Wirkung zugunsten der thymolytischen Wirkung: die thymolytische Wirkung ist etwa zehnmal so hoch wie die antiinflammatorische Wirkung.
Ähnliche Dosenverhältnisse in bezug auf die antinnflam- matorische Wirkung liegen z.B. auch beim entsprechenden 21-Pivalat vor; die orale Wirksamkeit dieser Verbindung ist etwas höher als beim obigen 21-Acetat. Die thymolytische Wirksamkeit ist hier aber geringer als der antiinflammatorische Effekt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Darstellung der neuen Verbindungen der Formel list dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäure abspaltet.
Wenn erwünscht, können in erhaltenen Verbindungen freie Hydroxygruppen verestert und/oder die 21-Hydroxygruppe veräthert und/oder geschützte Hydroxygruppen (veresterte oder verätherte Hydroxygruppen) in freie Hydroxygruppen übergeführt werden.
Die Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung gemäss Methode a) erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispielsweise kann man in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, die Chlorierung in Gegenwart einer Carbonsäure, wie z.B.
Propionsäure, bei tiefer Temperatur im Dunkeln ausführen.
Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den 1,2-Dichlorverbindungen erfolgt durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise einer tertiären organischen Stickstoffbase wie z.B.
Triäthylamin, Pyridin oder Kollidin.
Anschliessend werden, wenn erwünscht, die freien Hydroxygruppen in 17- und 21-Stellung verestert. Es können sowohl 17a- oder 21-Monoester als auch 17a, 21-Diester hergestellt werden. Zur Herstellung der 21-Monoester behandelt man die 21-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise mit reaktiven funktionellen Carbonsäurederivaten, vorzugsweise mit solchen der oben genannten Säuren, wie z.B. mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, z.B. in einer tertiären Base wie Pyridin.
Eine freie Hydroxygruppe in 17a-Stellung kann nach an sich bekannten Methoden selektiv verestert werden. Man stellt z.B. durch Acylierung mit einem Carbonsäureanhydrid, wie z.B. Acetanhydrid, unter Zusatz einer starken Säure, besonders einer aromatischen Sulfonsäure, wie z.B. p-Toluol sulfonsäure, als Katalysator die 17a,21-Diester her und ver seift hernach die 21-Estergruppe unter milden Bedingungen.
Man verwendet dazu beispielsweise Lösungen eines Alkali metallcarbonats oder -hydrogencarbonats in einem wässrigen, aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol.
17a-Monoester können auch auf folgende an sich be kannte Weise erhalten werden: Aus Verbindungen der For mel (I), die in 17a- und 21-Stellung freie Hydroxygruppen aufweisen, erhält man beim Umsetzen mit einem Orthoester des Typs R'-C(OR")3, wobei R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R" einen Alkylrest bedeuten, in
Gegenwart einer starken Säure, wie z.B. p-Toluolsulfon säure, als EatàlysatorF in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B.-Benzolf cyclischett7a,7bOrthoester. Durch Hydrolyse mit einer schwachen organischen Säure wie z.B. Oxalsäure, wird sodann die 21-Esterbindung selektiv hydrolysiert, wobei ein 17a-Monoester erhalten wird.
Es kann, wenn erwünscht, eine freie Hydroxygruppe in 21-Stellung in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mit reaktiven Derivaten der oben genannten Alkohole veräthert werden. Beispielsweise erhält man mit Dihydropyran in einem an der Reaktion sich nicht beteiligenden Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Chloroform in Gegenwart von Phosphoroxychlorid die 21-Tetrahydropyranyläther.
Geschützte Hydroxygruppen können in an sich bekannter Weise in Freiheit gesetzt werden; z.B. werden veresterte Hydroxygruppen vorzugsweise durch milde alkalische Mittel, wie Alkalimetallbicarbonate oder -carbonate, z.B. in alkoholischer Lösung, hydrolysiert. Äther, wie z.B. Tetrahydropyranyläther, können durch saure Hydrolyse in Freiheit gesetzt werden.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen sind bekannt.
Die neuen Verbindungen der Formel I können in der Human- oder Veterinärmedizin in Form von pharmazeutischen Präparaten Anwendung finden. Diese enthalten die pharmakologisch wirksamen Verbindungen zusammen mit einem Trägermaterial. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger oder halbflüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten die Präparate Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
In dem folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Cel siusgraden angegeben.
Beispiel
30,0 g A ç4-6a ,9a-Difluor-16a-methyl-17a-hydroxy-2 1- acetoxy-3,11,20-trioxo-pregnadien werden in 1500 ml Dioxan gelöst. Man kühlt bis zur beginnenden Kristallisation des Dioxans, giesst auf einmal 150 ml einer Lösung von 84 g Chlor in 1000 ml Propionsäure hinzu und lässt 2 Tage bei 0-5" im Dunkeln stehen. Die Reaktionslösung wird dann auf 15 Liter
Wasser ausgetragen. Man extrahiert 4mal mit je 1 Liter Methylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit Was ser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und noch mals mit Wasser. Die gewaschenen, vereinigten Extrakte wer den über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 30-35 Badtemperatur vollständig eingedampft.
Man er hält das A4-6a,9a-Difluor-1,2-dichlor- 16a-methyl-17a- hydroxy-2 l-acetoxy-3,11 ,20-trioxo-pregnen. Dieses Dichlorid ist nicht stabil und zersetzt sich beim Stehenlassen bei Raum temperatur. Man löst es in 500 ml Pyridin und lässt 20 Stun den bei Raumtemperatur stehen, wobei ein allmählicher Farbumschlag von rosa nach gelbbraun zu beobachten ist. Die
Reaktionslösung wird hierauf auf ein Gemisch von 3 kg Eis,
10 Liter Wasser und 2 Liter konzentrierter Salzsäure ausge tragen.
Man extrahiert 5mal mit je 1 Liter Methylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit Wasser, gesättig ter wässriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit
Wasser; Die gewaschenen, vereinigten Extrakte werdemiiber Natrium'sulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständig.
eingedampft. Zur Reinigung kristallisiert man den Eindampfrückstand unter Zusatz von etwas Aktivkohle aus Toluol und erhält das d 14-6a,9a-Dinuor-2-chlor- loa-methyl-17a- hydroxy-21-acetoxy-3,11,20-trioxo-pregnadien von F (228 ; [a]D = + 94" (c=0,8% in Dioxan) und Ämax (Feinsprit) 246 mu (± = 16 000). Aus den Mutterlaugen gewinnt man nach Konzentration weitere Mengen desselben Produktes.
Durch alkalische Verseifung des erhaltenen Acetats mit methanolischem Kaliumbicarbonat erhält man das d 1,4-6a,9a- Difluor-2-chlor-16a -methyl-17a ,21-dihydroxy-3,11 ,20-trioxopregnadien.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von neuen Halogenpregnadienen der Formel
EMI3.1
worin Rt eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1 und Y die gleiche Bedeutung haben, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäure abspaltet.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Carbonsäure durchführt.
2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Dioxan in Gegenwart einer niederaliphatischen Carbonsäure chloriert.
3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Propionsäure chloriert.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als chlorwasserstoffspaltendes Mittel eine Base verwendet.
5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Triäthylamin, Pyridin oder Kollidin verwendet.
6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 2-Chlor-pregnadienen geschützte Hydroxygruppen in Freiheit setzt.
7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 2-Chlor-pregnadienen eine freie 21-Hydroxygruppe verestert.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen 2-Chlorpregnadiene mit einer freien Hydroxygruppe in 21-Stellung zur Herstellung von Äthern derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man sie veräthert.
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Process for the production of new halogen pregnadienes
The present invention relates to a process for the preparation of new 2-position chlorine-substituted steroids of the pregnane series of the formula
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where R1 is a free, esterified or etherified hydroxyl group and Y is a hydrogen atom or a free or esterified hydroxyl group.
The esterified hydroxyl groups mentioned are above all those which are derived from organic carboxylic acids of the aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic series, in particular from those having 1-18 carbon atoms, e.g. formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids, such as n-valeric acid or trimethylacetic acid, trifluoroacetic acid, caproic acids, such as β-trimethylpropionic acid or diethyl acetic acid, oenanthic, caprylic, pelargonic, capric, undecylic acids, e.g. of undecylenic acid, lauric, myristic, palmitic or stearic acids, e.g.
folic acid, cyclopropane, butane, pentane and hexane carboxylic acid, cyclopropyl methane carboxylic acid, cyclobutyl methane carboxylic acid, cyclopentyl ethane carboxylic acid, cyclohexyl ethane carboxylic acid, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclohexyl acetic acid, such as phenoxy acetic acid, such as phenoxy acetic acid or phenoxy acetic acid, such as phenoxy acetic acid, phenoxy acetic acid or phenoxy acetic acid, such as phenoxy acetic acid, such as phenoxy acetic acid, phenoxy, phenoxy methane, cyclobutyl methane carboxylic acid, Phthalic acid, quinolinic acid, furan-2-carboxylic acid, 5-tert-butyl-furan-2-carboxylic acid, 5-bromo-furan-2-carboxylic acid, nicotinic acid or isonicotinic acid, or of sulfonic acids, such as benzenesulfonic acids, or of inorganic acids , such as Phosphoric or sulfuric acids.
The ester groups can, however, also be derived from orthocarboxylic acids such as orthoformic acid, orthoacetic acid or orthopropionic acid, these acids and also the abovementioned dicarboxylic acids being able to provide cyclic 17,21 esters.
The etherified hydroxyl groups are particularly those which are derived from alcohols with 1-8 carbon atoms, such as lower aliphatic alkanols, ethyl alcohol, methyl alcohol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butyl or amyl alcohols or from araliphatic alcohols, in particular from monocyclic aryl lower aliphatic alcohols such as benzyl alcohol , or of heterocyclic alcohols such as α-tertrahydropyranol or -furanol.
The new compounds of the above formula (I) have valuable pharmacological properties. In addition to a thymolytic and adrenal inhibiting effect, they also have an anti-inflammatory effect, as shown in animal experiments, e.g. in the rat, in the foreign body granuloma test at doses of about 0.3-10 mg / kg.
The new compounds can therefore be used as corticosteroid analogs, in particular as anti-inflammatory agents. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy is the A 1,4-2-chloro-6a, 9a-difluoro-16a-methyl-17a-hydroxy-2 1 -acetoxy-3, 11, 20-trioxopregnadiene, which e.g. exhibits a pronounced anti-inflammatory effect in the above-mentioned granuloma test on rats when administered orally in doses of 0.3-3 mg / kg and when administered parenterally in doses of 1-10 mg / kg.
When administered locally, the preparation is anti-inflammatory at a dose of about 0.1 mg / kg in the same test.
When administered orally, the substance shows a dissociation between anti-inflammatory and thymolytic effects in favor of the thymolytic effects: the thymolytic effects are about ten times as high as the anti-inflammatory effects.
Similar dose ratios with regard to the anti-inflammatory effect are e.g. also with the corresponding 21-pivalate; the oral potency of this compound is slightly higher than the above 21-acetate. The thymolytic effectiveness here is less than the anti-inflammatory effect.
The process according to the invention for preparing the new compounds of the formula list is characterized in that a compound of the formula
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Chlorine is added to the 1,2-double bond and hydrochloric acid is split off from the 1,2-dichloro compound obtained.
If desired, free hydroxyl groups can be esterified in the compounds obtained and / or the 21-hydroxyl group etherified and / or protected hydroxyl groups (esterified or etherified hydroxyl groups) can be converted into free hydroxyl groups.
The addition of chlorine to the 1,2 double bond according to method a) takes place in a manner known per se. For example, in an inert solvent such as dioxane, the chlorination in the presence of a carboxylic acid such as e.g.
Propionic acid, run at low temperature in the dark.
The elimination of hydrogen chloride from the 1,2-dichloro compounds takes place by treatment with a base, preferably a tertiary organic nitrogen base such as e.g.
Triethylamine, pyridine or collidine.
Then, if desired, the free hydroxyl groups in the 17- and 21-positions are esterified. Both 17a or 21-monoesters and 17a, 21-diesters can be produced. To prepare the 21-monoesters, the 21-hydroxy compounds are treated in a manner known per se with reactive functional carboxylic acid derivatives, preferably with those of the acids mentioned above, such as e.g. with an acid anhydride or an acid halide, e.g. in a tertiary base such as pyridine.
A free hydroxyl group in the 17a position can be selectively esterified by methods known per se. E.g. by acylation with a carboxylic acid anhydride, e.g. Acetic anhydride, with the addition of a strong acid, especially an aromatic sulfonic acid, such as e.g. p-toluenesulfonic acid, as a catalyst, produces the 17a, 21-diesters and then soaps the 21-ester group under mild conditions.
For example, solutions of an alkali metal carbonate or hydrogen carbonate in an aqueous, aliphatic alcohol, such as methanol or ethanol, are used for this purpose.
17a-monoesters can also be obtained in the following manner known per se: Compounds of the formula (I) which have free hydroxyl groups in the 17a and 21-positions give, on reaction with an orthoester of the type R'-C ( OR ") 3, where R 'is a hydrogen atom or an alkyl radical and R" is an alkyl radical, in
Presence of a strong acid, e.g. p-Toluenesulfonic acid, as an EatàlysatorF in an inert solvent, such as-Benzolf cyclischett7a, 7bOrthoester. By hydrolysis with a weak organic acid such as e.g. Oxalic acid, the 21-ester linkage is then selectively hydrolyzed to give a 17a-monoester.
If desired, a free hydroxyl group in the 21-position can be etherified in a manner known per se, preferably with reactive derivatives of the abovementioned alcohols. For example, with dihydropyran in a solvent which does not take part in the reaction, such as tetrahydrofuran, diethyl ether or chloroform in the presence of phosphorus oxychloride, the 21-tetrahydropyranyl ethers are obtained.
Protected hydroxyl groups can be set free in a manner known per se; e.g. esterified hydroxy groups are preferably removed by mildly alkaline agents such as alkali metal bicarbonates or carbonates, e.g. in alcoholic solution, hydrolyzed. Ether, e.g. Tetrahydropyranyl ether can be set free by acid hydrolysis.
The compounds to be used as starting materials are known.
The new compounds of the formula I can be used in human or veterinary medicine in the form of pharmaceutical preparations. These contain the pharmacologically active compounds together with a carrier material. The carrier used is organic or inorganic substances which are suitable for enteral, e.g. oral, parenteral or topical administration are suitable. Substances that do not react with the new compounds come into question for the formation of the same. The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid or semi-liquid form. The preparations may contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers.
They can also contain other therapeutically valuable substances. The new compounds can also serve as starting materials for the production of other valuable compounds.
The compounds obtainable according to the invention can also be used as feed additives.
In the following example, temperatures are given in degrees Celsius.
example
30.0 g of A 4-6a, 9a-difluoro-16a-methyl-17a-hydroxy-2 1-acetoxy-3,11,20-trioxo-pregnadiene are dissolved in 1500 ml of dioxane. The mixture is cooled until the dioxane starts to crystallize, 150 ml of a solution of 84 g of chlorine in 1000 ml of propionic acid are poured in all at once and left to stand for 2 days at 0-5 "in the dark. The reaction solution then increases to 15 liters
Water discharged. It is extracted 4 times with 1 liter of methylene chloride each time and the extracts are washed successively with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and more times with water. The washed, combined extracts who dried over sodium sulfate, filtered and completely evaporated in vacuo at 30-35 bath temperature.
He holds the A4-6a, 9a-difluoro-1,2-dichloro-16a-methyl-17a-hydroxy-2 l-acetoxy-3,11, 20-trioxo-pregnen. This dichloride is not stable and decomposes when left to stand at room temperature. It is dissolved in 500 ml of pyridine and left to stand for 20 hours at room temperature, a gradual color change from pink to yellow-brown being observed. The
The reaction solution is then poured onto a mixture of 3 kg of ice,
10 liters of water and 2 liters of concentrated hydrochloric acid carried out.
It is extracted 5 times with 1 liter of methylene chloride each time and the extracts are washed successively with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and again with
Water; The washed, combined extracts are dried over sodium sulfate, filtered and completely in vacuo.
evaporated. For purification, the evaporation residue is crystallized from toluene with the addition of some activated charcoal, and the d 14-6a, 9a-Dinuor-2-chloro-loa-methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy-3,11,20-trioxo-pregnadiene is obtained of F (228; [a] D = + 94 "(c = 0.8% in dioxane) and A max (fine spirit) 246 μ (± = 16,000). After concentration, further amounts of the same product are obtained from the mother liquors.
Alkaline saponification of the acetate obtained with methanolic potassium bicarbonate gives the d 1,4-6a, 9a-difluoro-2-chloro-16a-methyl-17a, 21-dihydroxy-3,11,20-trioxopregnadiene.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of new Halogenpregnadienes of the formula
EMI3.1
wherein Rt is a free, esterified or etherified hydroxyl group and Y is a hydrogen atom or a free or esterified hydroxyl group, characterized in that in a compound of the general formula
EMI3.2
wherein R1 and Y have the same meaning, chlorine is added to the 1,2-double bond and hydrochloric acid is split off from the 1,2-dichloro compound obtained.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that the addition of chlorine to the 1,2-double bond is carried out in an inert solvent in the presence of a carboxylic acid.
2. The method according to dependent claim 1, characterized in that chlorination is carried out in dioxane in the presence of a lower aliphatic carboxylic acid.
3. The method according to dependent claim 2, characterized in that chlorination is carried out in propionic acid.
4. The method according to claim I, characterized in that a base is used as the hydrogen chloride splitting agent.
5. The method according to dependent claim 4, characterized in that triethylamine, pyridine or collidine is used.
6. The method according to claim I, characterized in that protected hydroxyl groups are set free in the 2-chloro-pregnadienes obtained.
7. The method according to claim I, characterized in that a free 21-hydroxyl group is esterified in the 2-chloro-pregnadienes obtained.
PATENT CLAIM II
Use of the 2-chloropregnadienes with a free hydroxyl group in the 21-position obtained by the process according to patent claim I for the preparation of ethers thereof, characterized in that they are etherified.
** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.