CH557338A - 17,21-Diesters of 2-chloro-flu(or beta)methasone - with anti-inflammatory, thymolytic and suprarenal- inhibiting activity - Google Patents

17,21-Diesters of 2-chloro-flu(or beta)methasone - with anti-inflammatory, thymolytic and suprarenal- inhibiting activity

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CH557338A
CH557338A CH177774A CH177774A CH557338A CH 557338 A CH557338 A CH 557338A CH 177774 A CH177774 A CH 177774A CH 177774 A CH177774 A CH 177774A CH 557338 A CH557338 A CH 557338A
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    • C07J—STEROIDS
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    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

The prepn. of 17, 21-diesters (I) of pregnane-series steroids of formula (II): (where X is H or F) is carried out by esterifying (II). (I) are anti-inflammatory agents (effective at doses of 0.1-1.0 mg/kg, s.c., rat) and also have thymolytic and suprarenal gland inhibiting activity. They can be used in human and veterinary medicine and as animal feed additives, as well as intermediates for other pharmacologically active cpds.

Description

  

  
 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 17,21-Diestern von in 2-Stellung durch Chlor substituierter Steroiden der Pregnanreihe der Formel
EMI1.1     
 in welcher X Wasserstoff oder Fluor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der obigen Formel zu einem 17,21-Diester umsetzt.



   Die veresterten Hydroxygruppen der Verfahrensprodukte sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, z. B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure. der Capronsäuren, wie ss -Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure. der Önanth-,   Capryl-,    Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren. z. B.   dei    Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B. der Ölsäure, Cyclopropan-.



  -butan-, -pentan- und   -hexancarbonsäure,    Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclo   pentyläthancarbonsäure    Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren. wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butylfuran-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure. der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z. B.



  Phosphor- oder Schwefelsäuren.



   Die 17,21-Diester können auch cyclisch sein, indem sie sich von Orthocarbonsäuren, wie Orthoessigsäure oder Orthopropionsäure, ableiten.



   Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird z. B. so ausgeführt, dass man die oben genannten freien 17,21-Diole mit einem Acylierungsmittel, wie einem Carbonsäureanhydrid.



  z. B. Acetanhydrid. unter Zusatz einer starken Säure, besonders einer aromatischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, als Katalysator, umsetzt. Zur Herstellung von Orthoestern setzt man z. B. das freie Diol mit einem Orthoester des Typs R'-C(OR")3, wobei R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R" einen Alkylrest bedeuten, in Gegenwart einer starken Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure. in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, um.



   Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer thymolytischen und nebennierenhemmenden Wirkung insbesondere eine anti-inflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test zeigt. So weist z. B. das   d      4-2-Chlor-      6a,9a-difluor-1 6o -methyl-3 ,20-dioxo-1 1ss , 17o -dihydroxy-2 1 -    acetoxypregnadien an der Ratte bei subcutaner Gabe in Dosen von 0.1-1,0 mg/kg eine ausgesprochene anti-inflammatorische Wirkung auf. Die neuen Verbindungen können daher als Corticosteroid-Analoge, insbesondere als anti-inflammatorische Mittel, Verwendung finden.

  Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen können z. B. durch Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung von entsprechenden in 2-Stellung nichtchlorierten Verbindungen und Abspaltung von Chlonvasserstoff aus den so erhaltenen 1,2-Dichlor-Derivaten erhalten werden. Die Anlagerung von Chlor findet z. B. mit elementarem Chlor und vorteilhaft in einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Propionsäure statt; die Abspaltung von Chlorwasserstoff kann z. B. mittels eines basischen Agenz, wie einer tertiären organischen Base, z. B. Pyridin, Kollidin oder Triäthylamin erlangt werden. Die Herstellung der Ausgangsstoffe ist z. B. im Hauptpatent Nr. 510 655 illustriert.



   Die neuen. oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial verwendet werden. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B.



  orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine. Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi. Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder   halbflüssiger    Form als   T ösungen,    Suspensionen, Emulsionen. Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw.



  oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
Man löst 1 g kristallisiertes 2-Chlorflumethason-hydrat (2-Chlorflumethason aus wässrigem Alkohol kristallisiert
1 Mol Wasser enthaltend) in 10 ml Aceton und dampft die Lösung im Vakuum ein, wobei als Rückstand 2-Chlorflumethason hinterbleibt. Es wird im 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1 ml Orthopropionsäure-triäthylester und 50 mg p Toluolsulfonsäure versetzt und 1 Stunde bei   20     stehengelassen. Man versetzt sodann die Lösung mit 0,05 ml Pyridin, verdünnt sie mit Essigester, wäscht den Essigesterextrakt mit
Wasser, trocknet und dampft ihn im Vakuum ein. Der Rück stand wird aus Äther oder Isopropyläther umkristallisiert.

 

   Man erhält so das   2-Chlorflumethason-17,21-orthopropionat    vom Smp.   226-236     C.



   PATENTANSPRUCH



   Verfahren zur Herstellung von 17,21-Diestern von in
2-Stellung durch Chlor substituierten Steroiden der Pregnan reihe der Formel 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   



  
 



   The present invention relates to a process for the preparation of 17,21-diesters of steroids of the pregnane series of the formula which are substituted in the 2-position by chlorine
EMI1.1
 in which X denotes hydrogen or fluorine, characterized in that a compound of the above formula is converted into a 17,21-diester.



   The esterified hydroxyl groups of the process products are mainly those which are derived from organic carboxylic acids of the aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic series, in particular from those having 1 to 18 carbon atoms, e.g. B. formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids, such as n-valeric acid, or trimethyl acetic acid, trifluoroacetic acid. of caproic acids, such as ß-trimethyl propionic acid or diethylacetic acid. of enanthic, caprylic, pelargonic, capric, undecylic acids. z. B. dei undecylenic acid, lauric, myristic, palmitic or stearic acids, e.g. B. oleic acid, cyclopropane.



  Butane, pentane and hexane carboxylic acid, cyclopropyl methane carboxylic acid, cyclobutyl methane carboxylic acid, cyclopentyl ethane carboxylic acid, cyclohexyl ethane carboxylic acid, cyclopentyl, cyclohexyl or phenylacetic acids or propionic acids, benzoic acid, phenicoxyalkanoic acids, such as. such as succinic acid, phthalic acid, quinolic acid, furan-2-carboxylic acid, 5-tert.-butylfuran-2-carboxylic acid, 5-bromo-furan-2-carboxylic acid. of nicotinic acid or isonicotinic acid, or of sulfonic acids, such as benzenesulfonic acids, or of inorganic acids, such as. B.



  Phosphoric or sulfuric acids.



   The 17,21-diesters can also be cyclic in that they are derived from orthocarboxylic acids, such as orthoacetic acid or orthopropionic acid.



   The method of the present invention is e.g. B. carried out so that the above-mentioned free 17,21-diols with an acylating agent such as a carboxylic acid anhydride.



  z. B. acetic anhydride. with the addition of a strong acid, especially an aromatic sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid, as a catalyst. For the production of ortho esters z. B. the free diol with an orthoester of the type R'-C (OR ") 3, where R 'is a hydrogen atom or an alkyl radical and R" is an alkyl radical, in the presence of a strong acid, such as. B. p-toluenesulfonic acid. in an inert solvent such as benzene.



   The new compounds of the above formula (I) have valuable pharmacological properties. In addition to a thymolytic and adrenal inhibiting effect, they also have an anti-inflammatory effect, as has been shown in animal experiments, e.g. B. on the rat, in the foreign body granuloma test shows. So z. B. the d 4-2-chloro-6a, 9a-difluoro-1 6o -methyl-3, 20-dioxo-1 1ss, 17o -dihydroxy-2 1 - acetoxypregnadiene in rats when administered subcutaneously in doses of 0.1-1 , 0 mg / kg has a pronounced anti-inflammatory effect. The new compounds can therefore be used as corticosteroid analogs, in particular as anti-inflammatory agents.

  However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.



   The compounds to be used as starting materials can, for. B. can be obtained by adding chlorine to the 1,2-double bond of corresponding non-chlorinated compounds in the 2-position and splitting off hydrogen chloride from the 1,2-dichloro derivatives thus obtained. The addition of chlorine takes place e.g. B. with elemental chlorine and advantageously in a lower aliphatic carboxylic acid, such as propionic acid instead; the elimination of hydrogen chloride can, for. B. by means of a basic agent such as a tertiary organic base, e.g. B. pyridine, collidine or triethylamine can be obtained. The production of the starting materials is z. B. illustrated in main patent no. 510 655.



   The new. The pharmacologically active substances described above can be used together with a pharmaceutical carrier material for the production of pharmaceutical preparations for use in human or veterinary medicine. The carrier used is organic or inorganic substances that are suitable for enteral, e.g. B.



  oral, parenteral or topical administration are suitable. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin. Lactose sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum. Polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol and other known excipients. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, dragees or capsules, or in liquid or semi-liquid form as solutions, suspensions, emulsions. Ointments or creams are present. If necessary, these pharmaceutical preparations are sterilized and / or



  or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The new compounds can also serve as starting materials for the production of other valuable compounds.



   The compounds prepared according to the invention can also be used as feed additives.



   The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.



   example
1 g of crystallized 2-chloroflumethasone hydrate (2-chloroflumethasone crystallized from aqueous alcohol) is dissolved
Containing 1 mol of water) in 10 ml of acetone and the solution evaporated in vacuo, 2-chloroflumethasone remaining as residue. It is dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, 1 ml of triethyl orthopropionate and 50 mg of p-toluenesulfonic acid are added and the mixture is left to stand at 20 for 1 hour. The solution is then mixed with 0.05 ml of pyridine, diluted with ethyl acetate and the ethyl acetate extract is washed with it
Water, dries and evaporates it in a vacuum. The residue is recrystallized from ether or isopropyl ether.

 

   This gives 2-chloroflumethasone-17,21-orthopropionate with a melting point of 226-236 C.



   PATENT CLAIM



   Process for the preparation of 17,21-diesters of in
2-position chlorine-substituted steroids of the Pregnan series of the formula

** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.

Claims (1)

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. ** WARNING ** Beginning of CLMS field could overlap end of DESC **. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 17,21-Diestern von in 2-Stellung durch Chlor substituierter Steroiden der Pregnanreihe der Formel EMI1.1 in welcher X Wasserstoff oder Fluor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der obigen Formel zu einem 17,21-Diester umsetzt. The present invention relates to a process for the preparation of 17,21-diesters of steroids of the pregnane series of the formula which are substituted in the 2-position by chlorine EMI1.1 in which X denotes hydrogen or fluorine, characterized in that a compound of the above formula is converted into a 17,21-diester. Die veresterten Hydroxygruppen der Verfahrensprodukte sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, z. B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure. der Capronsäuren, wie ss -Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure. der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren. z. B. dei Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B. der Ölsäure, Cyclopropan-. The esterified hydroxyl groups of the process products are mainly those which are derived from organic carboxylic acids of the aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic series, in particular from those having 1 to 18 carbon atoms, e.g. B. formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids, such as n-valeric acid, or trimethyl acetic acid, trifluoroacetic acid. of caproic acids, such as ß-trimethyl propionic acid or diethylacetic acid. of enanthic, caprylic, pelargonic, capric, undecylic acids. z. B. dei undecylenic acid, lauric, myristic, palmitic or stearic acids, e.g. B. oleic acid, cyclopropane. -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclo pentyläthancarbonsäure Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren. wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butylfuran-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure. der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z. B. Butane, pentane and hexane carboxylic acid, cyclopropyl methane carboxylic acid, cyclobutyl methane carboxylic acid, cyclopentyl ethane carboxylic acid, cyclohexyl ethane carboxylic acid, cyclopentyl, cyclohexyl or phenylacetic acids or propionic acids, benzoic acid, phenicoxyalkanoic acids, such as. such as succinic acid, phthalic acid, quinolic acid, furan-2-carboxylic acid, 5-tert.-butylfuran-2-carboxylic acid, 5-bromo-furan-2-carboxylic acid. of nicotinic acid or isonicotinic acid, or of sulfonic acids, such as benzenesulfonic acids, or of inorganic acids, such as. B. Phosphor- oder Schwefelsäuren. Phosphoric or sulfuric acids. Die 17,21-Diester können auch cyclisch sein, indem sie sich von Orthocarbonsäuren, wie Orthoessigsäure oder Orthopropionsäure, ableiten. The 17,21-diesters can also be cyclic in that they are derived from orthocarboxylic acids, such as orthoacetic acid or orthopropionic acid. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird z. B. so ausgeführt, dass man die oben genannten freien 17,21-Diole mit einem Acylierungsmittel, wie einem Carbonsäureanhydrid. The method of the present invention is e.g. B. carried out so that the above-mentioned free 17,21-diols with an acylating agent such as a carboxylic acid anhydride. z. B. Acetanhydrid. unter Zusatz einer starken Säure, besonders einer aromatischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, als Katalysator, umsetzt. Zur Herstellung von Orthoestern setzt man z. B. das freie Diol mit einem Orthoester des Typs R'-C(OR")3, wobei R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R" einen Alkylrest bedeuten, in Gegenwart einer starken Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure. in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, um. z. B. acetic anhydride. with the addition of a strong acid, especially an aromatic sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid, as a catalyst. For the production of ortho esters z. B. the free diol with an orthoester of the type R'-C (OR ") 3, where R 'is a hydrogen atom or an alkyl radical and R" is an alkyl radical, in the presence of a strong acid, such as. B. p-toluenesulfonic acid. in an inert solvent such as benzene. Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer thymolytischen und nebennierenhemmenden Wirkung insbesondere eine anti-inflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test zeigt. So weist z. B. das d 4-2-Chlor- 6a,9a-difluor-1 6o -methyl-3 ,20-dioxo-1 1ss , 17o -dihydroxy-2 1 - acetoxypregnadien an der Ratte bei subcutaner Gabe in Dosen von 0.1-1,0 mg/kg eine ausgesprochene anti-inflammatorische Wirkung auf. Die neuen Verbindungen können daher als Corticosteroid-Analoge, insbesondere als anti-inflammatorische Mittel, Verwendung finden. The new compounds of the above formula (I) have valuable pharmacological properties. In addition to a thymolytic and adrenal inhibiting effect, they also have an anti-inflammatory effect, as has been shown in animal experiments, e.g. B. on the rat, in the foreign body granuloma test shows. So z. B. the d 4-2-chloro-6a, 9a-difluoro-1 6o -methyl-3, 20-dioxo-1 1ss, 17o -dihydroxy-2 1 - acetoxypregnadiene in rats when administered subcutaneously in doses of 0.1-1 , 0 mg / kg has a pronounced anti-inflammatory effect. The new compounds can therefore be used as corticosteroid analogs, in particular as anti-inflammatory agents. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds. Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen können z. B. durch Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung von entsprechenden in 2-Stellung nichtchlorierten Verbindungen und Abspaltung von Chlonvasserstoff aus den so erhaltenen 1,2-Dichlor-Derivaten erhalten werden. Die Anlagerung von Chlor findet z. B. mit elementarem Chlor und vorteilhaft in einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Propionsäure statt; die Abspaltung von Chlorwasserstoff kann z. B. mittels eines basischen Agenz, wie einer tertiären organischen Base, z. B. Pyridin, Kollidin oder Triäthylamin erlangt werden. Die Herstellung der Ausgangsstoffe ist z. B. im Hauptpatent Nr. 510 655 illustriert. The compounds to be used as starting materials can, for. B. can be obtained by adding chlorine to the 1,2-double bond of corresponding non-chlorinated compounds in the 2-position and splitting off hydrogen chloride from the 1,2-dichloro derivatives thus obtained. The addition of chlorine takes place e.g. B. with elemental chlorine and advantageously in a lower aliphatic carboxylic acid, such as propionic acid instead; the elimination of hydrogen chloride can, for. B. by means of a basic agent such as a tertiary organic base, e.g. B. pyridine, collidine or triethylamine can be obtained. The production of the starting materials is z. B. illustrated in main patent no. 510 655. Die neuen. oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial verwendet werden. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B. The new. The pharmacologically active substances described above can be used together with a pharmaceutical carrier material for the production of pharmaceutical preparations for use in human or veterinary medicine. The carrier used is organic or inorganic substances that are suitable for enteral, e.g. B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine. Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi. Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als T ösungen, Suspensionen, Emulsionen. Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oral, parenteral or topical administration are suitable. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin. Lactose sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum. Polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol and other known excipients. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, dragees or capsules, or in liquid or semi-liquid form as solutions, suspensions, emulsions. Ointments or creams are present. If necessary, these pharmaceutical preparations are sterilized and / or oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen. or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The new compounds can also serve as starting materials for the production of other valuable compounds. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden. The compounds prepared according to the invention can also be used as feed additives. Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius. Beispiel Man löst 1 g kristallisiertes 2-Chlorflumethason-hydrat (2-Chlorflumethason aus wässrigem Alkohol kristallisiert 1 Mol Wasser enthaltend) in 10 ml Aceton und dampft die Lösung im Vakuum ein, wobei als Rückstand 2-Chlorflumethason hinterbleibt. Es wird im 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1 ml Orthopropionsäure-triäthylester und 50 mg p Toluolsulfonsäure versetzt und 1 Stunde bei 20 stehengelassen. Man versetzt sodann die Lösung mit 0,05 ml Pyridin, verdünnt sie mit Essigester, wäscht den Essigesterextrakt mit Wasser, trocknet und dampft ihn im Vakuum ein. Der Rück stand wird aus Äther oder Isopropyläther umkristallisiert. example 1 g of crystallized 2-chloroflumethasone hydrate (2-chloroflumethasone crystallized from aqueous alcohol) is dissolved Containing 1 mol of water) in 10 ml of acetone and the solution evaporated in vacuo, 2-chloroflumethasone remaining as residue. It is dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, 1 ml of triethyl orthopropionate and 50 mg of p-toluenesulfonic acid are added and the mixture is left to stand at 20 for 1 hour. The solution is then mixed with 0.05 ml of pyridine, diluted with ethyl acetate and the ethyl acetate extract is washed with it Water, dries and evaporates it in a vacuum. The residue is recrystallized from ether or isopropyl ether. Man erhält so das 2-Chlorflumethason-17,21-orthopropionat vom Smp. 226-236 C. This gives 2-chloroflumethasone-17,21-orthopropionate with a melting point of 226-236 C. PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung von 17,21-Diestern von in 2-Stellung durch Chlor substituierten Steroiden der Pregnan reihe der Formel EMI2.1 in welcher X Wasserstoff oder Fluor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der obigen Formel zu einem 17,21-Diester verestert. Process for the preparation of 17,21-diesters of in 2-position chlorine-substituted steroids of the Pregnan series of the formula EMI2.1 in which X denotes hydrogen or fluorine, characterized in that a compound of the above formula is esterified to give a 17,21-diester. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester herstellt, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-18 Kohlenstoffatomen ableiten. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that esters are prepared which are derived from organic carboxylic acids of the aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic series with 1-18 carbon atoms. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester herstellt, die sich von der Ameisen säure, Essigsäure, Propionsäure, den Buttersäuren, Valerian säuren oder Capronsäuren ableiten. 2. The method according to dependent claim 1, characterized in that esters are prepared which are derived from formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids or caproic acids. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 17, 21-cyclische Ester herstellt, die sich von Orthocarbonsäuren ableiten. 3. The method according to claim, characterized in that 17, 21-cyclic esters are prepared which are derived from orthocarboxylic acids. 4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel (I) mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart einer starken Säure behandelt. 4. The method according to claim or one of the dependent claims 1-3, characterized in that the compounds of formula (I) with an acylating agent in Treated in the presence of a strong acid. 5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unter ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ver bindungen der Formel (I) mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart einer aromatischen Sulfonsäure behandelt. 5. The method according to claim or one of the sub-claims 1-3, characterized in that the compounds of formula (I) are treated with an acylating agent in the presence of an aromatic sulfonic acid.
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