CH527189A

CH527189A - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten

Info

Publication number: CH527189A
Application number: CH387972A
Authority: CH
Inventors: Kurt Dr Thiele; Bebenburg Walter Dr Von; Klaus Dr Posselt
Original assignee: Degussa
Priority date: 1967-11-02
Filing date: 1968-10-29
Publication date: 1972-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate der allgemeinen Formel
EMI0001.0000
und deren Salze. In der Formel I ist Alk eine gesättigte gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch eine Hy- droxygruppe substituierte Kohlenstoffkette aus 2-4 Koh lenstoffatomen;

die Symbole R1 bis R4, die gleich oder verschieden sind, bedeuten Wasserstoff- oder Halogen atome, Nitro-, Hydroxy-, niedrigmolekulare Alkoxy-, niedrigmolekulare Alkyl- oder niedrigmolekulare Tri- fluoralkylgruppen, wobei jeweils 2 der an einem Phenyl kern befindlichen Reste R1 bis R4 auch zu einem Alky- lendioxyring geschlossen sein können.

Es wurde überraschend gefunden, dass man die neuen Verbindungen der Formel I dadurch herstellen kann, dass man 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
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mit 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
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zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefern den Stoffen mit oder ohne Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen nach den hierfür bekannten Methoden in die Salze überführt.

Bevorzugt arbeitet man in einem Temperaturbereich zwischen 60 und 140 C. Falls Lösungsmittel verwendet werden, eignen sich hierfür z.B. Alkohole, Essigsäure, Dioxan usw.

Die Verfahrensprodukte, die optisch aktive Kohlen stoffatome enthalten und in der Regel bei der Herstellung als Racemate anfallen, können nach den hierfür bekann ten Methoden in ihre optisch aktiven Isomere bzw. Di- astereomere getrennt werden. Es ist aber auch möglich, optisch aktive oder diastereomere Ausgangsstoffe einzu setzen. Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle pharma zeutische Eigenschaften und eignen sich z.B. zur Behand lung von Herz- und Kreislaufkrankheiten, insbesondere zur Erhöhung des Koronardurchflusses zum Teil in Ver bindung mit einer Steigerung der Herzleistung.

Beispiel 1 d,l-1-(2-Phenyl-2-hydroxy-äthyl)-3-(3-nitro-benzoyl)-4- -hydroxy-4-(3-nitro-phenyl)-piperidin
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g (0,3 Mol) d,l-2-Phenyl-2-hydroxy-äthylamin werden in 200 ml Isopropanol gelöst, mit isopropanoli- scher Salzsäure neutralisiert, 49,5 g (0,3 Mol) 3-Nitro- sacetophenon und 18 g (0>6 Mol) Paraformaldehyd zu gefügt und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser und anschliessend 2mal mit Äther ausgerührt und schliesslich mit Aceton zur Kristallisation gebracht. Aus beute 8 g.

Fp. 188-190 C (aus Methanol umkristallisiert). Beispiel 2 10,5 2 45%ige d,2-1-[2-(4-Chlor-phercyl)-2-hydroxy-äthyl]-3-benzoyl- -4-hydroxy-4-phenyl-piperidin 42 g (0,35 Mol) Ocetophenon, 10,5 g (0,35 Mol) Pa- raformaldehyd und 73 g (0,35 Mol) d,l-2-(4-Chlor-phe- nyl)-2-hydroxy-äthylamin.HCl werden in 400 ml Isopro- panol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wer den 21 g (0,17S Mol) Acetophenon und 8 g (0,267 Mol) Paraformaldehyd zugegeben und 2 Stunden weiterge kocht.

Die Lösung wird mit Benzin versetzt, dekantiert und der ölige Rückstand mehrmals mit Äther gewaschen. Die Schmiere wird in Methanol gelöst,45%ige NaOH zugefügt und mit Äther kräftig geschüttelt. Die Rohbase wird abgesaugt, in Aceton aufgeschlämmt und mit iso- propanolischer HCl angesäuert. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit wenig Aceton zur Kristallisation gebracht. 40 g kristallines HCl-Salz werden mit 400 ml Methanol behandelt und der .unlösliche Anteil aus Eisessig umkristallisiert. Aus beute: 12 g; F.: 200-202 C.

Beispiel 3 13,7 g (0,1 Mol) d,2-2-Phenyl-2-hydroxy-äthylamin werden in 50 ml Isoproanol gelöst, mit isopropanolischer Salzsäure neutralisiert, 15 g (0,1 Mol) 3-Methoxy-aceto- phenon und 4,5 g (0,15 Mol) Paraformaldehyd zugefügt und 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dreitäti gem Stehen fällt das Hydrochlorid aus. Ausbeute 5 g. F. 181-182 C, aus Äthanol umkristallisiert.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate der allgemeinen Formel EMI0002.0028 worin Alk eine gesättigte gerade oder verzweigte, gege benenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Koh lenstoffkette aus 2-4 Kohlenstoffatomen und die Symbole R1-84, die gleich oder verschieden sind, und Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitro-, Hydroxy-, niedrigmolekulare Alkoxy-, niedrigmolekulare Alkyl- oder niedrigmoleku lare Trifluoralkylgruppen bedeutet, wobei jeweils 2 der an einem Phenylkern befindlichen Reste R1-R4 auch zu einem Alkylendioxyring geschlossen sein können und deren Salze, dadurch gekenzeichnet,

dass man 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI0002.0035 mit 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI0002.0037 zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefern den Stoffen mit oder ohne Lösungsmittel umsetzt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.