CH527213A

CH527213A - Antimicrobial substituted 2-amino-5-nitroth

Info

Publication number: CH527213A
Application number: CH519070A
Authority: CH
Inventors: Wolfgang Dr Reuter; Hans Dr Machleidt; Alexander Dr Wildfeuer
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1968-11-13
Filing date: 1970-04-08
Publication date: 1972-08-31

Abstract

Antimicrobial substd. 2-amino-5-nitrothiazole. 2-(4:5:-Trimethyl-1:3-oxazolidinylidene-(2))-amino-5-nitrothiaz- ole, and its acid addition salts, is particularly effective against Trichomonas. It may be prepd. (a) by reaction between a 2-methylamino-5-nitrothiazole and a substd. 2-amino-3-methylbutanol (3), the reaction taking place, if necessary, in the presence of a heavy metal oxide which forms complexes of low solubility with the mercaptan, (b) by reaction at low temp. or 100 degrees C between a mercapto-4:5:5-trimethyl-DELTA 2-oxazoline and 2-aminonitrothiazole, and (c) by nitrating 2-4:5:5-trimethyl-2-oxazolidinylidene)-amino-thi azole with a mixture of concentrated H2SO4 and HNO3 at between 0 degree C and ambient temp.

Description

  

  Verfahren zur Herstellung von 2-[(4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))amino]-5-nitrothiazo1    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen     2-[(4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))amino]-          5-nitrothiazols    der Formel 1  
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    sowie dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

    Die neue Verbindung lässt sich erfindungsgemäss nach dem folgenden Verfahren herstellen:  Umsetzung von substituierten 2-Methylenamino-5-nitrothiazolen der Formel 2  -S-R3  
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    in der die Reste R1 und R2, die gleich oder verschieden sein  können, Halogenatome oder Reste der Formel -S-R3 bedeu  ten, in der R3 eine Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylgruppe dar  stellt, wobei die Reste R1 und R2 auch zusammen eine     Bismer-          captoalkylengruppe    mit einem Alkylenrest mit 1,2 oder 3  Kohlenstoffatomen sein können, mit 2-Amino-3-methyl-    butanol-(3), gegebenenfalls in Anwesenheit eines Schwerme  talloxids, welches mit Mercaptanen schwerlösliche Komplexe  bildet, zum Beispiel in Anwesenheit von Bleioxid     (Pb0).     



  Die Umsetzung erfolgt bei Zimmertemperatur oder erhöh  ten Temperaturen, zweckmässig in Gegenwart eines Lösungs  mittels, sie kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt      werden. Als Lösungsmittel sind beispielsweise wasserhaltige  oder wasserfreie aliphatische Alkohole oder Ketone geeignet.  Verbindungen der     Formel    2, in der einer der Reste oder die  beiden Reste R1 und R2 Halogenatome darstellen, werden  vorzugsweise in wasserfreien Äthern, so zum Beispiel in     Dio-          xan    umgesetzt. Die erforderliche Temperatur hängt von der  Reaktivität der Reste R1 und R2 ab und liegt vorzugsweise  zwischen 0 und 100  C.

   Der Zusatz von Schwermetalloxiden,       zum    Beispiel von Bleioxid, ist vor allem dann von Vorteil,  wenn in den umzusetzenden Verbindungen der Formel 2 die  Reste R1 und/oder R2 Reste schwerflüchtiger Mercaptane sind.  



  Das     2-[(4,5,5-Trimethyl-2-oxazolidinyliden)-amino]-5-          nitrothiazol    lässt sich in an sich bekannter Weise in seine Säu  readditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren  überführen. Als     Säuren    kommen     zum    Beispiel     Salzsäure,     Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure in  Betracht.  



  Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der  Formel 2, in der die Reste R1 und R2 substituierte     Mercapto-          gruppen    bedeuten, lassen sich zum Beispiel auf folgende Weise  herstellen:  Aus 2-Amino-5-nitro-thiazol wird mit Schwefelkohlenstoff  in Anwesenheit einer Base in einem polaren Lösungsmittel das  entsprechende Salz des     2-(Bismercapto-methylenamino)-5-          nitrothiazols    hergestellt, welches anschliessend zu einer Ver  bindung der     Formel    2, gegebenenfalls stufenweise, zum Bei  spiel mit Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylhalogeniden, umgesetzt  wird. Die Herstellung dieser     Ausgangssubstanz    wird auch im  Deutschen Bundespatent ........

   (Deutsche     Patentanmeldung     P 16 95 911.8) beschrieben.  



  Verbindungen der Formel 2, in welchen einer der Reste R4  oder R5 ein Halogenatom darstellt, lassen sich aus     2-[(Bisalkyl-          mercaptomethylen)-amino]-5-nitro-thiazolen    durch Einwir  kung eines Halogens unter Erwärmen in Anwesenheit eines  halogenierten Lösungsmittels, wie zum Beispiel Tetrachlorkoh  lenstoff, erhalten. Nach Beendigung der Reaktion wird das  Lösungsmittel entfernt     und    der meist ölige Rückstand vor  zugsweise mit Äther zur Kristallisation gebracht.

   Soll in der so  erhaltenen Verbindung der Formel 2 auch der zweite Rest R1  oder     R=    durch ein Halogenatom ersetzt werden, so geschieht  dies unter Einwirkung eines stärkeren Halogenierungsmittels,  zum Beispiel eines Phosphorpentahalogenids, bei erhöhten  Temperaturen (vgl. auch Deutsches Bundespatent .... [Deut  sche Patentanmeldung P 16 95 910.7]).  



  Das 2-Amino-3-methyl-butanol-(3) ist literaturbekannt und  kann nach W. Pfleiderer und H. Zondler, Chem. Ber. 99, Seite  3014 (1966) hergestellt werden.  



  Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische  Eigenschaften. Sie ist     antimikrobiell    wirksam und wirkt beson  ders gut gegen Trichomonaden.  



  Die Antitrichomonadenwirkung wurde an männlichen  NMRI-Mäusen geprüft, welche vorher mit Trichomonas foetus  infiziert wurden. Als Nährmedium für Trichomonas foetus  diente eine Thioglykolatbouillon mit 10% Pferdeserum und  Antibiotikazusatz (500 I.E. Penicillin/ml und 0,2 mg     Strepto-          mycin/ml)    mit einem pH-Wert von 7,0. Die Bebrütungszeit von  Trichomonas foetus in diesem Nährmedium betrug 24 Stunden  bei     37     C.  



  Von dieser Lösung, die so verdünnt wurde, dass bei     320-          facher    Vergrösserung ca. 8 bis 10     Keime    im Blickfeld des  Mikroskops auszumachen waren, wurden jeweils 0,5 ml i.p. an       Gruppen    von je 6 Mäusen appliziert. Die infizierten Tiere  bekamen 3 Tage lang täglich 2mal 50 mg/kg Wirksubstanz,  erstmals 2 Stunden post infectionem, peroral verabreicht. Es  wurde nach einer Beobachtungszeit von 28 Tagen die Zahl der  überlebenden Tiere bestimmt. Unbehandelte     Kontrolltiere     starben nach 4-5 Tagen. Es wurde gefunden, dass bei einer  Dosis von 50 mg/kg bei oraler Application jeweils 6 von 6    Tieren nach 28 Tagen überlebten.  



  Die akute Toxizität wurde an     Gruppen    von je 10 männ  lichen NMRI-Mäusen pro Dosis bestimmt. Die Mäuse hatten  ein     durchschnittliches    Körpergewicht von 18-20 g. Es wurde  dabei gefunden, dass die Wirksubstanz untoxisch ist, ihre  LD50 liegt über 4 g/kg bei peroraler Verabreichung.  



  Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu  tern:       Beispiel   <I>1</I>  24,9 g (0,1 Mol)     2-(Bismethyhmercapto-methylenamino)-5-          nitrothiazol    werden in 700 ml n-Butanol heiss gelöst und  10,3 g (0,1 Mol) 2-Amino-3-methyl-butanol-(3) zugesetzt. Die  Mischung wird 4     Stunden        unter    Rückfluss erwärmt. Nach dem  Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt und aus Äthanol  umkristallisiert.  



       Schmelzpunkt:    218  C  Ausbeute: 17 g (62% der     Theorie).            Beispiel   <I>2</I>  9,9 g (0,04 Mol)     2-(5-Nitro-2-thiazolylimino)-1,3-dithiacy-          clopentan    und 13,5 g (0,06 Mol) Bleioxid (PbO) werden in  500 ml Äthanol aufgeschlämmt, 4 g (0,04 Mol)     2-Amino-3-          methyl-butanol-(3)    zugesetzt und unter Rühren und Rückfluss  3 Stunden gekocht. Der Ansatz wird noch heiss von dem ent  standenen Bleisalz des 1,2-Äthylendithiols abgesaugt und das  Filtrat im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird aus  Äthanol mehrfach     umkristallisiert.     



  Schmelzpunkt: 218  C  Ausbeute: 4,1 g (40% der Theorie).         Beispiel   <I>3</I>  6,15 g (0,03 Mol)     2-[(Chlor-methylmercapto-methylen)-          amino]-5-nitrothiazol    werden in 30 ml wasserfreiem Dioxan  gelöst und unter Eiskühlung 3 g (0,03 Mol)     2-Amino-3-          methyl-butanol-(3)    zugetropft. Man lässt auf Zimmertempera  tur kommen und noch 5 Stunden stehen. Zuletzt wird die  Lösung noch     1/2    Stunde auf dem Wasserbad     erwärmt.    Nach dem  Eindampfen erhält man eine dunkelbraune Schmiere, die beim  Verreiben mit Essigester teilweise kristallisiert. Das Rohpro  dukt wird aus Äthanol     umkristallisiert.     



       Schmelzpunkt:        217     C.         Beispiel   <I>4</I>  2-[(Dichlormethylen)-amino]-5-nitrothiazol wird in einem  inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Dioxan, gelöst und unter  Eiskühlung die berechnete Menge     2-Amino-3-methyl-butanol-          (3),    in Dioxan gelöst, zugetropft. Man lässt 5 Stunden bei       Zimmertemperatur    stehen und erwärmt noch auf 60  C. Beim  Eindampfen erhält man ein Rohprodukt, das aus Äthanol       umkristallisiert    wird.  



       Schmelzpunkt:    217  C.         Beispiel   <I>5</I>       2-[(4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinyliden-          (2))-amino]-5-nitrothiazol-hydrochlorid     1,2 g     2-[(4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))-amino]-          5-nitro-thiazol    werden in 60 ml     Methylenchlorid    gelöst. Unter  Eiskühlung und Rühren     wird    ein     Überschuss    an trockenem  Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Die Lösung wird  bei 20  C     im    Vakuum eingeengt und die ausgefallenen Kristalle  abgesaugt.

   Das Rohprodukt wird mit warmem     Methylenchlorid     gewaschen.  



  Schmelzpunkt: 135  C (Zersetzung).  



  Die Verbindung der Formel 1 lässt sich zur pharmazeuti  schen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen  antibakteriell,     antiprotozootisch    und/oder     anthehnintisch     wirkenden Verbindungen in die üblichen pharmazeutischen  Präparate     einarbeiten.    Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene  20-400 mg, vorzugsweise 50-250 mg.



  Process for the preparation of 2 - [(4,5,5-trimethyl-1,3-oxazolidinylidene- (2)) amino] -5-nitrothiazo1 The invention relates to a process for the preparation of the new 2 - [(4,5,5 -Trimethyl-1,3-oxazolidinylidene- (2)) amino] -5-nitrothiazoles of the formula 1
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    as well as its physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids.

    According to the invention, the new compound can be prepared by the following process: Reaction of substituted 2-methylenamino-5-nitrothiazoles of the formula 2 -S-R3
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    in which the radicals R1 and R2, which can be identical or different, halogen atoms or radicals of the formula -S-R3 mean, in which R3 represents an alkyl, aralkyl or alkenyl group, the radicals R1 and R2 also together being one Bismer-captoalkylengruppe with an alkylene radical with 1,2 or 3 carbon atoms can be, with 2-amino-3-methyl-butanol- (3), optionally in the presence of a heavy metal oxide which forms sparingly soluble complexes with mercaptans, for example in the presence of Lead oxide (Pb0).



  The reaction takes place at room temperature or elevated temperatures, conveniently in the presence of a solvent, but it can also be carried out without a solvent. For example, water-containing or water-free aliphatic alcohols or ketones are suitable as solvents. Compounds of the formula 2 in which one of the radicals or the two radicals R1 and R2 represent halogen atoms are preferably reacted in anhydrous ethers, for example in dioxane. The required temperature depends on the reactivity of the radicals R1 and R2 and is preferably between 0 and 100 C.

   The addition of heavy metal oxides, for example lead oxide, is particularly advantageous when the radicals R1 and / or R2 in the compounds of formula 2 to be reacted are radicals of low-volatility mercaptans.



  The 2 - [(4,5,5-trimethyl-2-oxazolidinylidene) amino] -5-nitrothiazole can be converted into its acid addition salts with inorganic or organic acids in a manner known per se. Examples of acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or acetic acid.



  The compounds of formula 2 used as starting materials, in which the radicals R1 and R2 are substituted mercapto groups, can be prepared, for example, in the following manner: With carbon disulfide in the presence of a base, 2-amino-5-nitro-thiazole is converted into one polar solvent, the corresponding salt of 2- (bismercapto-methylenamino) -5- nitrothiazole is prepared, which is then converted into a compound of formula 2, optionally in stages, for example with alkyl, aralkyl or alkenyl halides. The production of this starting substance is also described in the German Federal Patent ........

   (German patent application P 16 95 911.8).



  Compounds of formula 2 in which one of the radicals R4 or R5 represents a halogen atom can be prepared from 2 - [(bisalkyl mercaptomethylene) amino] -5-nitro-thiazoles by the action of a halogen with heating in the presence of a halogenated solvent, such as carbon tetrachloride obtained. After the reaction has ended, the solvent is removed and the mostly oily residue is crystallized using ether, preferably before.

   If the second radical R1 or R = in the compound of formula 2 thus obtained is also to be replaced by a halogen atom, this is done under the action of a stronger halogenating agent, for example a phosphorus pentahalide, at elevated temperatures (cf. also German Federal Patent .... [German patent application P 16 95 910.7]).



  The 2-amino-3-methyl-butanol- (3) is known from the literature and can be according to W. Pfleiderer and H. Zondler, Chem. Ber. 99, page 3014 (1966).



  The new compound has valuable pharmacological properties. It has an antimicrobial effect and is particularly effective against trichomonads.



  The antitrichomonad activity was tested on male NMRI mice which had previously been infected with Trichomonas fetus. A thioglycolate broth with 10% horse serum and an added antibiotic (500 I.U. penicillin / ml and 0.2 mg streptomycin / ml) with a pH of 7.0 served as the nutrient medium for Trichomonas fetus. The incubation time of Trichomonas fetus in this nutrient medium was 24 hours at 37 C.



  From this solution, which was diluted in such a way that approx. 8 to 10 germs could be seen in the field of view of the microscope at 320x magnification, 0.5 ml were given i.p. applied to groups of 6 mice each. The infected animals received 50 mg / kg of active substance twice a day for 3 days, for the first time 2 hours after infection, orally. The number of surviving animals was determined after an observation period of 28 days. Untreated control animals died after 4-5 days. It was found that at a dose of 50 mg / kg with oral application, 6 out of 6 animals survived after 28 days.



  The acute toxicity was determined in groups of 10 male NMRI mice per dose. The mice had an average body weight of 18-20 g. It was found that the active substance is non-toxic; its LD50 is above 4 g / kg when administered orally.



  The following examples are intended to explain the invention in more detail: Example <I> 1 </I> 24.9 g (0.1 mol) 2- (Bismethyhmercapto-methylenamino) -5-nitrothiazole are dissolved in 700 ml hot n-butanol and 10.3 g (0.1 mol) of 2-amino-3-methyl-butanol- (3) were added. The mixture is refluxed for 4 hours. After cooling, the crystals are filtered off with suction and recrystallized from ethanol.



       Melting point: 218 ° C. Yield: 17 g (62% of theory). Example <I> 2 </I> 9.9 g (0.04 mol) 2- (5-nitro-2-thiazolylimino) -1,3-dithiacyclopentane and 13.5 g (0.06 mol) lead oxide (PbO) are slurried in 500 ml of ethanol, 4 g (0.04 mol) of 2-amino-3-methyl-butanol- (3) are added and the mixture is refluxed for 3 hours with stirring. The batch is sucked off while still hot from the resulting lead salt of 1,2-ethylene dithiol and the filtrate is evaporated in vacuo. The crude product is recrystallized several times from ethanol.



  Melting point: 218 ° C. Yield: 4.1 g (40% of theory). Example <I> 3 </I> 6.15 g (0.03 mol) of 2 - [(chloromethylmercaptomethylene) amino] -5-nitrothiazole are dissolved in 30 ml of anhydrous dioxane and, with ice cooling, 3 g (0 , 03 mol) of 2-amino-3-methyl-butanol- (3) were added dropwise. It is allowed to come to room temperature and stand for another 5 hours. Finally, the solution is heated on the water bath for another 1/2 hour. After evaporation, a dark brown smear is obtained, which partially crystallizes when rubbed with ethyl acetate. The Rohpro product is recrystallized from ethanol.



       Melting point: 217 C. Example <I> 4 </I> 2 - [(dichloromethylene) -amino] -5-nitrothiazole is dissolved in an inert solvent, for example dioxane, and the calculated amount of 2-amino-3- with ice-cooling methyl-butanol- (3), dissolved in dioxane, was added dropwise. The mixture is left to stand for 5 hours at room temperature and then warmed to 60 ° C. Evaporation gives a crude product which is recrystallized from ethanol.



       Melting point: 217 C. Example <I> 5 </I> 2 - [(4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinylidene- (2)) -amino] -5-nitrothiazole hydrochloride 1.2 g 2 - [(4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinylidene- (2)) -amino] -5-nitro-thiazole are dissolved in 60 ml of methylene chloride. An excess of dry hydrogen chloride is passed into the solution while cooling with ice and stirring. The solution is concentrated in vacuo at 20 ° C. and the crystals which have precipitated out are filtered off with suction.

   The crude product is washed with warm methylene chloride.



  Melting point: 135 ° C (decomposition).



  For pharmaceutical use, the compound of formula 1 can optionally be incorporated into the customary pharmaceutical preparations in combination with other antibacterial, antiprotozootic and / or anthropogenic compounds. The single dose for adults is 20-400 mg, preferably 50-250 mg.

Claims

PATENT CLAIM Process for the preparation of the new 2 - [(4,5,5-trimethyl-1,3-oxazolidinylidene- (2)) amino] -5-nitrothiazole of the formula 1 EMI0003.0000 characterized in that a 2-methylenamino-5-nitrothiazole of the formula 2 -S-R3 EMI0003.0001 wherein the radicals R1 and R2, which are identical or different from one another, denote halogen atoms or radicals of the formula in which R3 represents an alkyl, aralkyl or alkenyl group or in which the radicals R1 and R2 together represent an alkylenedithio group with an alkylene radical with 1, 2 or 3 carbon atoms form, with 2-amino-3-methyl-butanol- (3). SUBCLAIMS 1.

Process according to patent claim, characterized in that the reaction is carried out in the presence of a heavy metal oxide which forms sparingly soluble complexes with mercaptans. 2. The method according to claim or dependent claim 1, characterized in that the reaction is carried out in a solvent. 3. The method according to claim, characterized in that the compound obtained is subsequently converted into its acid addition salts by means of inorganic or organic acids.