CH527213A - Verfahren zur Herstellung von 2-((4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))amino)-5-nitrothiazol - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-((4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))amino)-5-nitrothiazolInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 2-[(4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))amino]-5-nitrothiazo1 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 2-[(4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))amino]- 5-nitrothiazols der Formel 1
EMI0001.0002
sowie dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Die neue Verbindung lässt sich erfindungsgemäss nach dem folgenden Verfahren herstellen: Umsetzung von substituierten 2-Methylenamino-5-nitrothiazolen der Formel 2 -S-R3
EMI0001.0003
in der die Reste R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Halogenatome oder Reste der Formel -S-R3 bedeu ten, in der R3 eine Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylgruppe dar stellt, wobei die Reste R1 und R2 auch zusammen eine Bismer- captoalkylengruppe mit einem Alkylenrest mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen sein können, mit 2-Amino-3-methyl- butanol-(3), gegebenenfalls in Anwesenheit eines Schwerme talloxids, welches mit Mercaptanen schwerlösliche Komplexe bildet, zum Beispiel in Anwesenheit von Bleioxid (Pb0).
Die Umsetzung erfolgt bei Zimmertemperatur oder erhöh ten Temperaturen, zweckmässig in Gegenwart eines Lösungs mittels, sie kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel sind beispielsweise wasserhaltige oder wasserfreie aliphatische Alkohole oder Ketone geeignet. Verbindungen der Formel 2, in der einer der Reste oder die beiden Reste R1 und R2 Halogenatome darstellen, werden vorzugsweise in wasserfreien Äthern, so zum Beispiel in Dio- xan umgesetzt. Die erforderliche Temperatur hängt von der Reaktivität der Reste R1 und R2 ab und liegt vorzugsweise zwischen 0 und 100 C.
Der Zusatz von Schwermetalloxiden, zum Beispiel von Bleioxid, ist vor allem dann von Vorteil, wenn in den umzusetzenden Verbindungen der Formel 2 die Reste R1 und/oder R2 Reste schwerflüchtiger Mercaptane sind.
Das 2-[(4,5,5-Trimethyl-2-oxazolidinyliden)-amino]-5- nitrothiazol lässt sich in an sich bekannter Weise in seine Säu readditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel 2, in der die Reste R1 und R2 substituierte Mercapto- gruppen bedeuten, lassen sich zum Beispiel auf folgende Weise herstellen: Aus 2-Amino-5-nitro-thiazol wird mit Schwefelkohlenstoff in Anwesenheit einer Base in einem polaren Lösungsmittel das entsprechende Salz des 2-(Bismercapto-methylenamino)-5- nitrothiazols hergestellt, welches anschliessend zu einer Ver bindung der Formel 2, gegebenenfalls stufenweise, zum Bei spiel mit Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylhalogeniden, umgesetzt wird. Die Herstellung dieser Ausgangssubstanz wird auch im Deutschen Bundespatent ........
(Deutsche Patentanmeldung P 16 95 911.8) beschrieben.
Verbindungen der Formel 2, in welchen einer der Reste R4 oder R5 ein Halogenatom darstellt, lassen sich aus 2-[(Bisalkyl- mercaptomethylen)-amino]-5-nitro-thiazolen durch Einwir kung eines Halogens unter Erwärmen in Anwesenheit eines halogenierten Lösungsmittels, wie zum Beispiel Tetrachlorkoh lenstoff, erhalten. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt und der meist ölige Rückstand vor zugsweise mit Äther zur Kristallisation gebracht.
Soll in der so erhaltenen Verbindung der Formel 2 auch der zweite Rest R1 oder R= durch ein Halogenatom ersetzt werden, so geschieht dies unter Einwirkung eines stärkeren Halogenierungsmittels, zum Beispiel eines Phosphorpentahalogenids, bei erhöhten Temperaturen (vgl. auch Deutsches Bundespatent .... [Deut sche Patentanmeldung P 16 95 910.7]).
Das 2-Amino-3-methyl-butanol-(3) ist literaturbekannt und kann nach W. Pfleiderer und H. Zondler, Chem. Ber. 99, Seite 3014 (1966) hergestellt werden.
Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie ist antimikrobiell wirksam und wirkt beson ders gut gegen Trichomonaden.
Die Antitrichomonadenwirkung wurde an männlichen NMRI-Mäusen geprüft, welche vorher mit Trichomonas foetus infiziert wurden. Als Nährmedium für Trichomonas foetus diente eine Thioglykolatbouillon mit 10% Pferdeserum und Antibiotikazusatz (500 I.E. Penicillin/ml und 0,2 mg Strepto- mycin/ml) mit einem pH-Wert von 7,0. Die Bebrütungszeit von Trichomonas foetus in diesem Nährmedium betrug 24 Stunden bei 37 C.
Von dieser Lösung, die so verdünnt wurde, dass bei 320- facher Vergrösserung ca. 8 bis 10 Keime im Blickfeld des Mikroskops auszumachen waren, wurden jeweils 0,5 ml i.p. an Gruppen von je 6 Mäusen appliziert. Die infizierten Tiere bekamen 3 Tage lang täglich 2mal 50 mg/kg Wirksubstanz, erstmals 2 Stunden post infectionem, peroral verabreicht. Es wurde nach einer Beobachtungszeit von 28 Tagen die Zahl der überlebenden Tiere bestimmt. Unbehandelte Kontrolltiere starben nach 4-5 Tagen. Es wurde gefunden, dass bei einer Dosis von 50 mg/kg bei oraler Application jeweils 6 von 6 Tieren nach 28 Tagen überlebten.
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von je 10 männ lichen NMRI-Mäusen pro Dosis bestimmt. Die Mäuse hatten ein durchschnittliches Körpergewicht von 18-20 g. Es wurde dabei gefunden, dass die Wirksubstanz untoxisch ist, ihre LD50 liegt über 4 g/kg bei peroraler Verabreichung.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu tern: Beispiel <I>1</I> 24,9 g (0,1 Mol) 2-(Bismethyhmercapto-methylenamino)-5- nitrothiazol werden in 700 ml n-Butanol heiss gelöst und 10,3 g (0,1 Mol) 2-Amino-3-methyl-butanol-(3) zugesetzt. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 218 C Ausbeute: 17 g (62% der Theorie). Beispiel <I>2</I> 9,9 g (0,04 Mol) 2-(5-Nitro-2-thiazolylimino)-1,3-dithiacy- clopentan und 13,5 g (0,06 Mol) Bleioxid (PbO) werden in 500 ml Äthanol aufgeschlämmt, 4 g (0,04 Mol) 2-Amino-3- methyl-butanol-(3) zugesetzt und unter Rühren und Rückfluss 3 Stunden gekocht. Der Ansatz wird noch heiss von dem ent standenen Bleisalz des 1,2-Äthylendithiols abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Äthanol mehrfach umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 218 C Ausbeute: 4,1 g (40% der Theorie). Beispiel <I>3</I> 6,15 g (0,03 Mol) 2-[(Chlor-methylmercapto-methylen)- amino]-5-nitrothiazol werden in 30 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und unter Eiskühlung 3 g (0,03 Mol) 2-Amino-3- methyl-butanol-(3) zugetropft. Man lässt auf Zimmertempera tur kommen und noch 5 Stunden stehen. Zuletzt wird die Lösung noch 1/2 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Eindampfen erhält man eine dunkelbraune Schmiere, die beim Verreiben mit Essigester teilweise kristallisiert. Das Rohpro dukt wird aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 217 C. Beispiel <I>4</I> 2-[(Dichlormethylen)-amino]-5-nitrothiazol wird in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Dioxan, gelöst und unter Eiskühlung die berechnete Menge 2-Amino-3-methyl-butanol- (3), in Dioxan gelöst, zugetropft. Man lässt 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und erwärmt noch auf 60 C. Beim Eindampfen erhält man ein Rohprodukt, das aus Äthanol umkristallisiert wird.
Schmelzpunkt: 217 C. Beispiel <I>5</I> 2-[(4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinyliden- (2))-amino]-5-nitrothiazol-hydrochlorid 1,2 g 2-[(4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))-amino]- 5-nitro-thiazol werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Eiskühlung und Rühren wird ein Überschuss an trockenem Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Die Lösung wird bei 20 C im Vakuum eingeengt und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt.
Das Rohprodukt wird mit warmem Methylenchlorid gewaschen.
Schmelzpunkt: 135 C (Zersetzung).
Die Verbindung der Formel 1 lässt sich zur pharmazeuti schen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen antibakteriell, antiprotozootisch und/oder anthehnintisch wirkenden Verbindungen in die üblichen pharmazeutischen Präparate einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 20-400 mg, vorzugsweise 50-250 mg.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des neuen 2-[(4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))amino]-5-nitrothiazols der Formel 1 EMI0003.0000 dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Methylenamino-5-nitrothiazol der Formel 2 -S-R3 EMI0003.0001 worin die Reste R1 und R2, die gleich oder voneinander ver schieden sind, Halogenatome oder Reste der Formel bedeuten, in der R3 eine Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylgruppe darstellt oder in der die Reste R1 und R2 zusammen eine Alky- lendithiogruppe mit einem Alkylenrest mit 1, 2 oder 3 Kohlen stoffatomen bilden, mit 2-Amino-3-methyl-butanol-(3) umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Anwesenheit eines Schwermetall- Oxyds, welches mit Mercaptanen schwerlösliche Komplexe bildet, durchführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Lösungsmittel durchführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung nachträglich mittels anor ganischer oder organischer Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1056572A CH527847A (de) | 1969-04-09 | 1970-04-08 | Verfahren zur Herstellung von 2-((4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))amino)-5-nitrothiazol |
| CH1056672A CH527848A (de) | 1969-04-09 | 1970-04-08 | Verfahren zur Herstellung von 2-((4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))amino)-5-nitrothiazol |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1692868A CH513196A (de) | 1967-11-10 | 1968-11-13 | Verfahren zur Herstellung von neuen, an der Aminogruppe substituierten 2-Amino-5-nitro-thiazolen |
| DE19691918071 DE1918071A1 (de) | 1969-04-09 | 1969-04-09 | 2-[(4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))amino]-5-nitro-thiazol und Verfahren zu seiner Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH527213A true CH527213A (de) | 1972-08-31 |
Family
ID=25718694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH519070A CH527213A (de) | 1968-11-13 | 1970-04-08 | Verfahren zur Herstellung von 2-((4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))amino)-5-nitrothiazol |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH527213A (de) |
-
1970
- 1970-04-08 CH CH519070A patent/CH527213A/de unknown
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PLZ | Patent of addition ceased |