CH527834A

CH527834A - Procédé de préparation d'une 2-propargylamino-5-phényl-2-oxazoline-4-one

Info

Publication number: CH527834A
Application number: CH748572A
Authority: CH
Inventors: Man Lee Cheuck; Wayne Horrom Bruce
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1969-11-03
Filing date: 1970-10-30
Publication date: 1972-09-15

Description


  Procédé de préparation d'une 2-propargylamino-5-phényl-2-oxazoline-4-one    La présente     invention    concerne un     procédé    de pré  paration de nouvelles     2-propargylamino-5-phényl-2-oxa-          zoline-4-ones,    qui peuvent porter des, substituants alkyle  inférieur sur :l'atome de carbone en alpha de l'atome  d'azote du groupe amino, des substituants alkyle ou    phényle en position 5 du cycle oxazoline ou des     substi-          tuants    halogénés simples, alkyle ou alkoxy sur le noyau  phényle.

   Les composés qui peuvent être préparés par  le procédé selon l'invention répondent à la formule gé  nérale  
EMI0001.0006     
    dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, de  fluor, de chlore, un radical alkyle inférieur,     trifluoromé-          thyle    ou un ou plusieurs groupes alkoxy inférieur, Ri,       R2    et     R3    représentent des atomes d'hydrogène ou des  groupes alkyle inférieur et R représente un atome d'hy  drogène, un groupe méthyle ou phényle.  



  Les     composés    de formule I constituent     d'excellents     médicaments antidépressifs, comme on a pu le mettre en  évidence par l'essai Dopa modifié (décrit par Everett  dans Excerptia Intl. Congress Series N  122, pages 164  167) sur des souris. Ils peuvent être     administrés    par voie  orale aux animaux à des doses de 1 à 100 mg/kg et aux  humains à des doses de 0,2 à 10 mg/kg/jour. Chez la  plupart des animaux, l'effet antidépressif dure pendant  24 heures au plus Certains des nouveaux composés  peuvent également être utilisés comme stimulant de la  mémoire à des doses nettement inférieures à celles indi  quées ci-dessus; ainsi par exemple, le DE50 est de 1 à  20 mg/kg chez les animaux.

      Le procédé selon l'invention est caractérisé en     ce     que l'on fait réagir un halogénure     d'&alpha;-halogéno-&alpha;-phé-          nylacétyle    répondant à la formule  
EMI0001.0017     
    dans laquelle R et X ont les significations     données        ci-          dessus,    avec une     propargylurée    répondant à la     formule     
EMI0001.0023     
      dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données  ci-dessusci-dessus, et on cyclise le produit intermédiaire  obtenu en chauffant en présence d'un alcoolate de métal  alcalin.  



  Par exemple, on fait réagir la propargylurée portant       les    deux substituants voulus en a, a avec le chlorure  d'&alpha;-chloro-&alpha;-phénylacétyle portant les substituants X et  R appropriés et on fait suivre d'une cyclisation du pro  duit intermédiaire en présence d'alcoolate de sodium,  ce qui permet de former le noyau oxazoline. Ces deux  réactions sont effectuées de préférence en présence d'un  solvant inerte vis-à-vis des réactifs mis en ouvre comme  le dioxanne, le diméthylformamide, le benzène, de al  cools comme le méthanol, le propanol, etc. ; cependant,  on     utilise    de préférence l'éthanol pour l'opération de  cyclisation et le benzène pour la réaction de condensa  tion avec le dérivé d'urée.  



  Les exemples suivants     illustrent    l'invention; dans  ces exemples les indications de parties et de % s'en  tendent en poids, sauf mention contraire.    <I>Exemple 1</I>    (a) On ajoute une solution aqueuse de 8,1 g de  cyanate de potassium à une solution de 11,9 g de  chlorhydrate de 3-amino-3-méthylbutyne dans une quan  tité d'eau minimale. On agite le mélange pendant 3 h  on filtre la (1,1-diméthyl-2-propynyl)urée obtenue fon  dant à     148-149p    C.    On prépare de manière analogue la     (1-méthyl-1-          propyl-2-propynyl)urée    à partir du produit intermédiaire  correspondant; le produit obtenu est une huile.  



       (b)    On ajoute goutte à goutte une solution de<B>18,9</B> g  de chlorure d'&alpha;-chlorophénylacétyle dans 50 ml de ben  zène sec, sous agitation, à une suspension de 25,2 g de  (1,1-diméthyl-2-propynyl)urée dans 150 ml de benzène  sec. On agite le mélange à température ambiante pen  dant 1 h puis on le chauffe au reflux pendant 4 h. On  décante la solution chaude et on l'évapore sous vide.  On triture le résidu avec de l'eau et on le recristallise  dans l'éthanol ; on obtient la     1-(&alpha;-chloro-phénylacétyl)-3-          (1,1-diméthyl-2-propynyl)urée    fondant à 105-107p C.  



  (c) On ajoute sous     agitation    une suspension de  5,57 g de     1-(&alpha;-chlorophénylacétyl)-3-(1,1-diméthyl-2-pro-          pynyl)urée    dans 35 ml d'éthanol à une solution de 0,46 g  de sodium dans 25     ml    d'éthanol. On porte le mélange  au reflux pendant 2 h et on laisse reposer une nuit à  température ambiante. On     filtre    la substance     solide    et  on la lave     avec    de l'éthanol.

   On évapore les filtrats com  binés sous vide et on triture le résidu avec de l'eau, on  met au réfrigérateur et on recristallise dans l'éthanol ;  on obtient la     2-[(1,1-diméthyl-2-propynyl)amino]-5-phé-          nyl-2-oxazoline-4-one    fondant à 165-166p C.  



  Les composés correspondants portant respectivement  (I) des groupes méthyle et éthyle ou     (II)    méthyle et pro  pyle en position 1 fondent à 128-131 C et 145-148p C.  Les valeurs correspondantes de la dose létale DL50 par  voie orale chez les souris sont de 750 mg/kg et plus de  1000 mg/kg.    <I>Exemples 2 à 14</I>    On a préparé de manière analogue les composés suivants  2-propargylamino-5-phényl-2-oxazoline-4-one, fondant à 166-167p C après cristallisation dans l'éthanol. La DL50  par voie orale pour les souris est de 175 mg/kg ; par administration intrapéritonéale, elle est de 150 mg/kg.  



  Dans le tableau ci-parès, tout les substituants Ri et R3 sont des atomes d'hydrogène.  
EMI0002.0019     
  
     2-[N-méthyl-N-(1-méthyl-2-propynyl)amino]-5-phényl-2-oxazoline 4-one, fondant à 152-153p C après cristallisa  tion dans l'éthanol aqueux. La dose     létale        DL5o    par voie orale chez les souris est de 250     mg/kg    ; par voie     intrapé-          ritonéale,    elle est de 175     mg/kg    (composé 14).  



  On administre le composé de l'exemple 2 à des souris en vue d'étudier sous effet     antidépressif    dans l'essai de  Dopa mentionné ci-dessus, en exprimant les     résultats    selon une échelle de coefficients de 1 à 3. Le tableau ci-après  donne les résultats obtenus à des doses variées et à des     intervalles    de temps différents après     administration    du com  posé.

      
EMI0003.0000     
  
    Dose <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 8 <SEP> h <SEP> 24 <SEP> h
<tb>  1,25 <SEP> mg/kg <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb>  2,5 <SEP> mg/kg <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb>  5 <SEP> mg/kg <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb>  10 <SEP> mg/kg <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb>  20 <SEP> mg/kg <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb>  50 <SEP> mg/kg <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb>  100 <SEP> mg/kg <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 3       On utilise d'autres composés de formule I dans des essais analogues à ceux décrits ci-dessus; à des doses  variées, mais en rapportant uniquement l'activité au bout de 4 h. Le tableau ci-après indique les résultats obtenus.

    
EMI0003.0001     
  
    Composé
<tb>  de <SEP> l'exemple <SEP> No <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 100 <SEP> mg/kg
<tb>  3 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 2
<tb>  4 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb>  5 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1
<tb>  6 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2
<tb>  7 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1
<tb>  8 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 3
<tb>  9 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1
<tb>  10 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 2
<tb>  11 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1
<tb>  12 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1
<tb>  13 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1
<tb>  14 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb>  1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2
<tb>  1-I <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 2
<tb>  1-II <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1       On a également     soumis    le composé de l'exemple 2  à des essais d'activité stimulante sur d'autres animaux.

    On a trouvé une DE50 de 5 à 10 mg/kg pour les souris,  les rats, les chiens, des chats et     les    singes<B>;</B> pour les lapins,  on a trouvé une dose DES, de 1 à 10 mg/kg par voie  intraveineuse.  



  Le même composé administré par voie orale à des  souris présente une valeur de DE50 de 5 mg/kg à inter  valle de 8 et 24 h pour son activité antidépressive ; la  valeur DE50 pour des singes dans l'essai d'antagonisme  avec la déserpidine est de 10 mg/kg.  



  Chez les rats, le composé ci-dessus donne, dans des  essais variés de performance tels que l'essai de   fuite  par bond  et l'essai d'évitement de Sidman, des résul  tats nettement améliorés ; il diminue également les er  reurs des rats soumis à l'essai du     labyrinthe.     



  Comme le montre les résultats obtenus ci-dessus,  les composés de formule I sont des médicaments     anti-          dépressifs    très effficaces ; ils peuvent être utilisés com  me stimulants, comme le montre l'observation subjective    d'animaux soumis à l'effet de ces composés, les ani  maux présentent des augmentations d'activité modérées  à marquées.  



  Les composés peuvent être administrés facilement  par voie orale ou par injection. Dans ce dernier cas, on  peut préparer des solutions ou des suspensions par dis  persion de 1 à 10'0% du composé dans l'eau contenant  de 0,1 à 2'0/o de     carboxyméthylcellulose    ; on peut égale  ment préparer des suspensions à l'aide de solutions de  gomme adragante à 0,05-0,5 0/0. Pour l'administration  par voie orale, on prépare facilement des comprimés, des  pilules et des capsules car les composés sont des subs  tances solides présentant une excellente stabilité à la con  servation, à l'humidité et la lumière.

   De préférence, les  comprimés contiendront de 5 à 25 mg de substance  active accompagnée des adjuvants usuels, par exemple  des colorants, des agents aromatisants, des diluants, des  lubrifiants, des véhicules et, si on le désire, des agents  dispersants ou des retardateurs. Les composés de for  mule 1 peuvent être également combinés avec d'autres  substances actives, en particulier avec des tranquillisants.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation d'une 2-propargylamino-5-phényl-2-oxazoline-4-one répondant à la formule générale EMI0004.0000 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, un radical alkyle inférieur, trifluoromé- thyle ou un ou plusieurs groupes alkoxy inférieur, R1, R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur et R représente un atome d'hy drogène ou un groupe méthyle ou _ phényle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure d'α-halogéno-α

- phénylacétyle répondant à la formule EMI0004.0006 dans laquelle R et X ont les significations données ci- dessus, avec une propargylurée répondant à la formule EMI0004.0010 dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données ci-dessus, et on cyclise le produit intermédiaire obtenu en chauffant en présence d'un alcoolate de métal alcalin. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que les deux réactions sont effectuées dans un solvant zène ou un alcool. 2.

Procédé suivant la sous-revendication 1, caracté risé en ce que la réaction avec la propargylurée est effec tuée dans le benzène et la cyclisation, dans l'éthanol.