Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylcarbonsäuren und ihre Ester
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen a-Phenylfettsäureverbindungen der Formel
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worin X eine freie Carboxylgruppe, R einen gegebenenfalls substituierten 1-Cycloalkenylrest, Ph einen gegebenenfalls substituierten ortho-Phenylenrest oder insbesondere einen gegebenenfalls substituierten para-Phenylenrest und R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Aralkyl oder Aralkenylrest oder einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und ihren Salzen.
Die 1-Cycloalkenylreste können unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit 48, vor allem 5-7 Ringgliedern, wie gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte 1-Cyclobutenyl- oder 1-Cyclooctenylreste und insbesondere 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylreste. Als Substituenten kommen beispielsweise aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, wobei als Substituenten die unten für die Carbamylgruppen genannten geeignet sind, in Betracht.
Die Phenylenreste Ph können unsubstituiert sein, oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei z. B. die folgenden in Betracht: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, insbesondere die unten genannten, Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluormethylreste oder Aminogruppen oder Nitro- oder Hydroxygruppen.
Zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind z. B. Alkylidenreste, wie niedere Alkylidenreste, insbesondere Methylen- oder Äthylidenreste, oder Alkylenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, wie 1,4-Butylen-, 1,5-Pentylen, 1,4-Pentylen-, 1,6-Hexylenoder 1,7-Heptylenreste.
Als einwertige aliphatische Kohlenwasserstoffreste kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste, als Aralkyl- oder Aralkenylreste z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste, z. B. Reste, deren aliphatischer Teil höchstens 6 Kohlenstoffatome aufweist.
Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.
Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.
Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z. B. durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluoromethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.
Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.
Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxyoder Amyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Äthanol, Propanole, Butanole, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder substituierte, z. B. wie oben für die Phenylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.
SUbstituenten der aliphatischen Alkohole sind insbesondere Aminogruppen, vorzugsweise wie nachfolgend für die Amidgruppen angegeben substituierte Aminogruppen, und vor allem Diniederalkylaminogruppen, z. B. Dimethylaminooder Diäthylaminogruppen, oder Piperidinogruppen.
Substituenten der aliphatischen Alkohole sind ferner Hydroxygruppen, die auch durch Ketone oder Aldehyde zu Ketal- bzw. Acetalgruppierungen gebunden sein können.
Ketone und Aldehyde sind hierbei in erster Linie aliphatische Ketone und Aldehyde, vor allem niedere Alkanone und Alkanale, wie z. B. Aceton, Formaldehyd und Acetaldehyd.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive (Writhing), sowie eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie im Writhing-Syndrom-Test an der Maus bei oraler Verabreichung von 10-200 mg/kg eine deutliche, die Ausbildung des Syndroms hemmende Wirkung bzw. im Kaolinödemtest an der Rattenpfote bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 1-200 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen
So kann man beispielsweise die neuen Verbindungen zur Herstellung der entsprechenden, in der Literatur bereits beschriebenen Cycloalkylverbindungen verwenden, indem man die 1-Cycloalkenylreste in üblicher Weise, z. B. durch katalytische Reduktion, zu Cycloalkylresten reduziert.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
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worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl- oder Aralkenylrest oder zusammen einen Alkylidenrest bedeuten und Ph, einen ortho- oder vor allem einen para-Phenylenrest bedeutet, der durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Tri fluormethylreste substituiert oder vor allem unsubstituiert ist.
Insbesondere von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
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worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat, Ph1' für einen gegebenenfalls wie vorstehend angegeben substituierten p-Phenylenrest steht, R3 einen 1-Cycloalkenylrest, der durch einen oder mehrere Niederalkyl- oder Niederalkenylreste substituiert oder vor allem unsubstituiert ist, bedeutet und R4 und/oder R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder vor allem einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeuten.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflammatorischen und analgetischen (antinociceptiven) Wirkung sind die Verbindungen der Formel
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worin R' einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylgruppen und/oder insbesondere Halogenatome substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten p-Phenylenrest, R'1 und R'2 niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten und Rx eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe oder vor allem eine Hydroxygruppe darstellt.
Besonders sind von Bedeutung die Verbindungen der Formel
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worin R" einen gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylrest, R"1 und R"2 niedere Alkylreste, vor allem Methylreste, oder Wasserstoffatome bedeuten und Rz für eine Hydroxylgruppe, oder in zweiter Linie für eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, steht und besonders die a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel
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die beispielsweise in Form ihres Natriumsalzes bei oraler Gabe in einer Dosis von 10 mg/kg im Writhing-Syndrom Test an der Maus eine deutliche antinociceptive Wirkung aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Y ein Metallatom der ersten Hauptgruppe des periodischen Systems oder die Gruppe der Formel -Mg-Hal ist und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit Kohlendioxyd umsetzt. Ein Metallatom der ersten Hauptgruppe des periodischen Systems ist insbesondere ein Lithium- oder Natriumatom. Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. Diäthyl- oder Dibutyläther oder Tetrahydrofuran.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste X ineinander umwandeln, insbesondere erhaltene Säuren in Ester überführen.
Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan.
Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der
Säure, z. B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig ver esterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie einem Chlorid, durchgeführt werden.
Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, in veresterte Carboxylgruppen übergeführt werden.
In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Rest freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese ver äthert werden. Die Verätherung kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.
In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Ring Alkoxyreste aufweisen, kann man diese in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z. B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z. B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid, oder auch mit Pyridinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid in Pyridin.
Erhaltene Verbindungen kann man in den aromatischen Resten nitrieren. Die Nitrierung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z. B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, d. h. solche, in denen X eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden.
Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesiumoder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.
Endstoffe mit basischem Charakter kann man ebenfalls in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der basischen Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, B enzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosali cylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanil säure; Methionin oder Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegan genen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden
Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der
Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Anti poden, Racemate oder als Isomerengemische (Racemat gemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren; aus diesen können dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Eine besonders gebräuchliche, optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin.
Erhaltene Racemate basischer Verbindungen lassen sich ferner durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren zerlegen; aus diesen können dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstotfe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die zur Herstellung der Ausgangsstoffe verwendeten Halogenide der Formel
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worin alle Symbole die angegebenen Bedeutungen haben, können z. B. erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel
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worin Hal vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in ein entsprechendes Ketal, bzw. Acetal, z. B. ein Äthylenketal, überführt, die erhaltene Verbindung mit Magnesium in das entsprechende Grignard-Reagens überführt und dieses mit einem entsprechenden Cycloalkanon umsetzt. In der so erhaltenen [1 -Hydroxy-cycloalkyl]-Verbindung wird die Hydroxylgruppe, vorteilhaft in Gegenwart von Säure, unter Bildung einer 1,2-Doppelbindung abgespalten und in der so erhaltenen Verbindung der Formel
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die Oxogruppe auf übliche Weise zur Hydroxylgruppe reduziert. Die Hydroxylgruppe wird dann in üblicher Weise, z. B.
durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid oder ähnliche Bromide, in ein entsprechendes Halogenatom umgewandelt.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer gut verrührten Suspension von 3 g Magnesium Spänen in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter
Rühren 0,3 ml Äthylbromid hinzu. Wenn die Grignard
Reaktion gestartet ist, versetzt man mit einer Lösung von
26,5 g 1-Brom-1-[p-(1 -cyclohexenyl)-phenyl]-äthan in
50 ml absolutem Tetrahydrofuran, darauf achtend, dass die Temperatur 60 nicht übersteigt. Man lässt noch während einer Stunde nachreagieren, kühlt auf Zimmertemperatur ab und giesst die Reaktionslösung in eine Lösung von Trocken eis in Äther. Man lässt die Reaktionsmischung auf Zimmer temperatur kommen, stellt mit 4n Salzsäure sauer und trennt die organische Phase von der wässerigen Lösung ab.
Die organische Phase wird nun dreimal mit 1n Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt, die alkalische wässerige Lösung abgetrennt und nach dem Ansäuern mit 2n Salzsäure mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Äther-Petroläther erhält man die a-[p-(1-Cyclohexenyl)phenyl]-propionsäure der Formel
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als farblose Kristalle vom F. 106-108".
Das Natriumsalz wird durch Lösen dieser Carbonsäure in der berechneten Menge äthanolischer Natronlauge und durch Eindampfen im Vakuum erhalten. Zers. 248-250".
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 1-Brom-1-[p-(1 -cyclohexenyl)-phenyl]-äthan wird folgendermassen hergestellt:
Eine gut verrührte Suspension von 9,8 g Magnesium Spänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60 tropfenweise mit einer Lösung von 96 g 2-(p-Bromphenyl)2-methyl-1,3-dioxolan in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt.
Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60 , kühlt dann auf 5 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 35 g Cyclohexanon. Nachdem man während einer Stunde auf 50-60 erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p (1' -Hydroxy- 1' -cyclohexyl) -phenylj-2-methyl-1 3 -dioxolan vom F. 117-118" erhält.
Eine Lösung von 80 g dieser Verbindung in 200 ml Eisessig wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser versetzt. Man erwärmt dann auf dem Wasserbad 3 Stunden auf 80". Nachdem man mit Wasser versetzt hat, bis keine Trübung mehr entsteht, filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle ab. Diese liefern nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Petroläther das p-(1-Cyclohexenyl)acetophenon vom F.76-77 .
Zu einer auf 5" abgekühlten Lösung von 7 g Natriumborhydrid in 300 ml Methanol und 80 ml Wasser gibt man unter Rühren portionenweise 50 g p-(1-Cyclohexenyl)acetophenon. Man rührt dann noch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur, dampft die Lösung auf die Hälfte ihres Volumens am Rotationsverdampfer ein, versetzt mit 1000 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid.
Der Methylenchlorid-Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert und liefert das 1-Hydroxy-1-[p-(1-Cyclohexenyl) phenyl]-äthan vom F. 60-62".
Eine Lösung von 20,2 g 1-Hydroxy-1-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-äthan in 200 ml absolutem Benzol wird unter Rühren mit 43 g Phosphorpentabromid versetzt. Nach vier Stunden wird im Vakuum am Rotationsverdampfer eingedampft, dreimal mit absolutem Toluol versetzt und jedesmal im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Bromid kann direkt für die oben beschriebene Grignard-Reaktion eingesetzt werden.
Beispiel 2
Zu einer auf 10 abgekühlten Lösung von 10 ml Pyridin in 25 ml Äthanol gibt man tropfenweise 7 g a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurechlorid zu. Man lässt 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, dampft anschliessend im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und wäscht mit Wasser, 2n Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlö sung und nochmals mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrockneten und eingedampften Ätherextrakte werden im Hochvakuum destilliert und liefern den a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure-äthylester der Formel
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in Form eines farblosen Öls vom Kp. 130-140" (0,1 mmHg).
Das als Ausgangsmaterial verwendete a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurechlorid kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 17 g a-[p-(1-Cyclohexenyl-phenyl]- propionsäure in 100 ml absolutem Benzol wird mit 8 ml Thionylchlorid versetzt und während einer Stunde bei 80-90" erwärmt. Man dampft im Vakuum ein, löst den Rückstand dreimal in je 50 ml absolutem Benzol und dampft jedesmal im Vakuum ein. Man erhält so als Rückstand das a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurechlorid, welches direkt für die Herstellung des oben beschriebenen Esters verwendet werden kann.
Beispiel 3
Eine heisse Lösung von 50 g a-[p-(1-Cyclohexenyl) phenyl]-propionsäure in 1850 ml Äthanol wird mit einer heissen Lösung von 63,9 g Cinchonidin in 1850 ml Äthanol versetzt. Man lässt langsam abkühlen und filtriert nach
16 Stunden die ausgefallenen Kristalle des Cinchonidinsalzes der angereicherten (+) -a-[p-(1 -Cyclohexenyl) -phenyl] propionsäure. Durch wiederholte fraktionierte Kristallisation nach dem üblichen Dreieckschema erhält man das reine
Cinchonidinsalz der rechtsdrehenden Säure. Dabei werden die Kristalle jeweils aus 4 %iger äthanolischer Lösung umkri stallisiert, während die Mutterlauge, die vorwiegend das
Cinchonidinsalz der linksdrehenden Säure enthalten, durch
Eindampfen auf 2/3 ihres Volumens zur Kristallisation gebracht werden. Die Mittelfraktionen werden jeweils durch heisses Auflösen und langsames Abkühlen aufgetrennt.
Das reine Cinchonidinsalz der rechtsdrehenden Säure wird in Äther aufgeschlemmt und mit 2n Salzsäure geschüttelt, bis beide Phasen klar werden. Die Ätherschicht wird noch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so die (+)-a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure, F. 101-102", [a]D20 = + 53 . (Äthanol, c = 1).
In analoger Weise kann die rechtsdrehende Säure mit (-)-a-Phenyläthylamin an Stelle van Cinchonidin erhalten werden.
Die Fraktionen, die praktisch reines Cinchonidinsalz der linksdrehenden Säure enthalten, werden in Äther aufgeschlämmt und mit 2n Salzsäure geschüttelt, bis beide Phasen klar werden. Die Ätherschicht wird noch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in heissem Äthanol mit der berechneten Menge (+)-a-Phenyläthylamin umgesetzt und das so erhaltene Salz fraktioniert kristallisiert. Aus den reinen Fraktionen lässt sich die (-)-a-[p-(1 -Cyclohexenyl) -phenyl]-propion- säure, F. 101-102", [a]D20 = -53', isolieren.
Durch Erwärmen einer 1 %gen Lösung eines Antipoden in 2n Natronlauge während 16 Stunden auf 100" erhält man eine partielle Racemisierung. So fällt die optische Drehung des (-)-Antipoden von -530 auf - 240 ab.
Beispiel 4
Eine warme Lösung von 3 g Natriumsalz der a-[p (1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure in 50 ml Äthanol und 20 ml Dimethylformamid wird mit 3 gss-Diäthylamino äthylchlorid versetzt und während 3 Stunden stehengelassen.
Man dampft dann im Vakuum ein, stellt den Rückstand mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Äther. Der ätherische
Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst und mit äthanoli scher Salzsäure und Äther versetzt, wobei das Hydrochlorid des ss-Diäthylaminoäthylesters der a-[p-(1 -Cyclohexenyl)- phenyl]-propionsäure der Formel
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als farblose Kristalle vom F. 132-134" erhalten wird.
Beispiel 5
Eine Lösung von 20 g a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]- propionsäure in 150 ml absolutem Methanol wird mit 8 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und während zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Man dampft im Vakuum am Rotationsverdampfer ein, versetzt mit Eis und Wasser, stellt vorsichtig mit gesättigter Sodalösung alkalisch und extrahiert mit Äther. Die über Natriumsulfat getrockneten und im Vakuum eingedampften Äther-Extrakte liefern nach der Destillation im Hochvakuum den a-[p-(1-Cyclohexenyl) - phenyl]-propionsäuremethylester der Formel
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vom Kp. 140-145" (0,1 mmHg).
Beispiel 6
Eine Lösung von 21,2 g 1,2-O-Isopropyliden-glycerin in 70 ml absolutem Pyridin wird bei 5" mit einer Lösung von 40 g a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenylj-propionsäurechlorid in 30 ml absolutem Benzol tropfenweise unter Rühren versetzt und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man dampft im Vakuum am Rotationsverdampfer ein, versetzt den Rückstand mit Eis, extrahiert mit Äther und wäscht die ätherische Phase hintereinander dreimal mit je 100 ml 2n Salzsäure, zweimal mit je 100 ml Wasser und einmal mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen im Vakuum und Destillieren im Hochvakuum erhält man den a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure-1,2-O-isopropyliden-3-glycerinester der Formel
EMI5.4
<tb> <SEP> ()H
<tb> <SEP> i3
<tb> <SEP> M·cHcooaH2-(lH-cH2
<tb> <SEP> O <SEP> O
<tb> <SEP> CH <SEP> CH
<tb> als <SEP> ein <SEP> Öl <SEP> vom <SEP> Kp. <SEP> 170-175" <SEP> (0,01 <SEP> mmHg). <SEP> 3 <SEP> 3
<tb>
Beispiel 7
Eine Lösung von 28 g a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]- propionsäure- 1,2-O-isopropyliden-3-glycerinester in 1500 ml 60 %iger Essigsäure wird während einer Stunde auf 60 erhitzt. Man dampft dann im Vakuum am Rotationsverdampfer ein, versetzt mit Eis, stellt mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch und extrahiert mit Äther.
Die mit Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakte werden im Vakuum eingedampft.
Bei der Destillation im Hochvakuum erhält man den a-[p-(1 -Cyclohexenyl) -phenyl]-propionsäure-1-glycerinester der Formel
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als dickflüssiges Öl vom Kp. 150 (0,04 mmHg), welches beim Stehen zu einem Festprodukt vom F. 50-52" erstarrt.
Beispiel 8
In analoger Weise wie in den Beispielen 1-7 beschrieben, können auch folgende Verbindungen hergestellt werden: a-[p-(1-Cycloheptenyl)-phenyl]-propionsäure, F. 105-107",
Natriumsalz, F. 229-233", a-lp-(1-Cyclopentenyl)-phenyl]-propionsäure, F. 137-140", a-[p-(4-Methyl- 1 -cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure,
F.
100-104 , a-[p-(4-Methoxy- 1-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure,
Natriumsalz, Gemisch von a-[p-(2-Methyl- 1-cyclohexenyl)-phenyl]- propionsäure und a- [p- (6-Methyl- 1 -cyclohexenyl) - phenyl]-propionsäure, Natriumsalze, p-( 1-Cyclohexenyl)-phenylessigsäure, F. 120-121", p-(1-Cyclohexenyl)-phenylessigsäureäthylester, a-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenyl]-propionsäure, Natriumsalz,
F. 135-140", a-[p-( 1-Cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure, F. 101-103".
Process for the production of new a-phenylcarboxylic acids and their esters
The invention relates to a process for the preparation of new α-phenyl fatty acid compounds of the formula
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wherein X is a free carboxyl group, R is an optionally substituted 1-cycloalkenyl radical, Ph is an optionally substituted ortho-phenylene radical or in particular an optionally substituted para-phenylene radical and R1 and R2 are each a hydrogen atom or an aralkyl or aralkenyl radical or a monovalent or together a divalent aliphatic hydrocarbon radical mean and their salts.
The 1-cycloalkenyl radicals can be unsubstituted or substituted one or more times. They are, for example, those with 48, especially 5-7 ring members, such as optionally mono- or polysubstituted 1-cyclobutenyl or 1-cyclooctenyl radicals and in particular 1-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl or 1-cycloheptenyl radicals. Suitable substituents are, for example, aliphatic hydrocarbon radicals, in particular those mentioned below, especially lower alkyl radicals, alkoxy, alkenyloxy, hydroxyl, oxo, primary, secondary or tertiary amino groups, with those mentioned below for the carbamyl groups being suitable as substituents .
The phenylene radicals Ph can be unsubstituted or carry one, two or more substituents. As substituents come here, for. B. the following into consideration: Alkyl radicals, such as lower alkyl radicals, especially those mentioned below, alkoxy radicals, halogen atoms, trifluoromethyl radicals or amino groups or nitro or hydroxyl groups.
Divalent aliphatic hydrocarbon radicals are, for. B. alkylidene radicals, such as lower alkylidene radicals, especially methylene or ethylidene radicals, or alkylene radicals, especially those with 4-7, especially 4 or 5 carbon atoms, such as 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 1,4-pentylene -, 1,6-hexylene or 1,7-heptylene radicals.
As monovalent aliphatic hydrocarbon radicals, for example, alkyl, alkenyl or alkynyl radicals, as aralkyl or aralkenyl radicals, for. B. phenyl lower alkyl or alkenyl radicals into consideration and in particular lower of the hydrocarbon radicals mentioned, for. B. radicals whose aliphatic part has a maximum of 6 carbon atoms.
Lower alkyl radicals are e.g. B. methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals attached in any position.
Lower alkenyl radicals are, for example, allyl or methallyl radicals.
A lower alkynyl radical is primarily a propargyl radical.
Examples of phenyl lower alkyl radicals which may be mentioned are 1- or 2-phenylethyl radicals or benzyl radicals which are present in the phenyl nucleus z. B. can be substituted by lower alkyl or alkoxy radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups or similar radicals.
Phenyl lower alkenyl radicals are, for example, 1- or 2-phenylethenyl radicals or cinnamyl radicals, which can be substituted in the phenyl nucleus like the phenyl lower alkyl radicals.
Alkoxy radicals are above all lower alkoxy radicals, for example methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or amyloxy groups, and particularly suitable halogen atoms are fluorine, chlorine or bromine atoms.
Esterified carboxyl groups are, in particular, those which have been esterified with aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic alcohols. As ester-forming alcohols, there are in particular lower alkanols, cycloalkanols or phenylalkanols, which may also have other substituents, e.g. B. methanol, ethanol, propanols, butanols, hexanols, cyclopentanols, cyclohexanols or substituted, z. B. substituted phenyl lower alkanols, such as benzyl alcohols or phenylethanols, as indicated above for the phenyl lower alkyl radicals.
Substituents of the aliphatic alcohols are in particular amino groups, preferably amino groups substituted as indicated below for the amide groups, and especially di-lower alkylamino groups, e.g. B. dimethylamino or diethylamino groups, or piperidino groups.
Substituents of the aliphatic alcohols are also hydroxyl groups, which can also be bonded to ketal or acetal groups through ketones or aldehydes.
Ketones and aldehydes are primarily aliphatic ketones and aldehydes, especially lower alkanones and alkanals, such as. B. acetone, formaldehyde and acetaldehyde.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially an analgesic and antinociceptive (writhing) effect, as well as an anti-inflammatory effect. In the Writhing syndrome test on mice, oral administration of 10-200 mg / kg, they show a clear inhibiting effect on the development of the syndrome, and in the kaolin edema test on rat paws, oral administration of 1-200 mg / kg kg has a clear anti-inflammatory effect.
However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds
For example, the new compounds can be used to prepare the corresponding cycloalkyl compounds already described in the literature by using the 1-cycloalkenyl radicals in a conventional manner, e.g. B. by catalytic reduction, reduced to cycloalkyl radicals.
Particularly noteworthy are the compounds of the general formula II
EMI2.1
where R and X have the meanings given above, R1 and R2 each represent a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl or aralkenyl radical or together an alkylidene radical and Ph, an ortho- or, above all, a para-phenylene radical which is substituted or, above all, unsubstituted by one or more alkyl or alkoxy radicals, halogen atoms or trifluoromethyl radicals.
The compounds of the general formula III are particularly important
EMI2.2
wherein X has the meanings given above, Ph1 'stands for a p-phenylene radical which is optionally substituted as stated above, R3 is a 1-cycloalkenyl radical which is substituted or, above all, unsubstituted by one or more lower alkyl or lower alkenyl radicals, and R4 and / or R5 each represent a hydrogen atom or, above all, an alkyl or alkenyl radical.
The compounds of the formula are particularly noteworthy because of their good anti-inflammatory and analgesic (antinociceptive) effects
EMI2.3
wherein R 'is a substituted by lower alkoxy groups and / or in particular lower alkyl groups or preferably unsubstituted 1-cycloalkenyl radical with 5, 6 or 7 ring members, Ph' is a substituted by trifluoromethyl groups, lower alkoxy groups, lower alkyl groups and / or in particular halogen atoms or preferably unsubstituted p- Phenylene radical, R'1 and R'2 mean lower alkyl radicals or hydrogen atoms and Rx represents a lower alkoxy group, such as a methoxy or ethoxy group or, above all, a hydroxyl group.
The compounds of the formula are particularly important
EMI2.4
where R "is an optionally lower alkylated 1-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl or 1-cycloheptenyl radical, R" 1 and R "2 are lower alkyl radicals, especially methyl radicals, or hydrogen atoms, and Rz is a hydroxyl group, or in the second place a lower one Alkoxy group, especially one with a maximum of 4 carbon atoms, and especially a- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] propionic acid of the formula
EMI2.5
which, for example, in the form of its sodium salt when administered orally at a dose of 10 mg / kg in the Writhing syndrome test on mice has a clear antinociceptive effect.
The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula
EMI2.6
wherein Y is a metal atom of the first main group of the periodic table or the group of the formula -Mg-Hal and Hal is a chlorine, bromine or iodine atom, is reacted with carbon dioxide. A metal atom of the first main group of the periodic table is in particular a lithium or sodium atom. The reaction can be carried out in a conventional manner, preferably in an inert solvent such as an ether, e.g. B. diethyl or dibutyl ether or tetrahydrofuran.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
For example, radicals X in the compounds obtained can be converted into one another, in particular the acids obtained can be converted into esters.
Free carboxyl groups can be esterified in the usual way, for example by reacting with a corresponding alcohol, advantageously in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. B. sulfuric acid or hydrochloric acid, or in the presence of a water-binding agent such as dicyclohexylcarbodiimide, or by reacting with a corresponding diazo compound, e.g. B. a diazoalkane.
The esterification can also be carried out by reacting a salt
Acid, e.g. B. the sodium salt with a reactive esterified alcohol, z. B. a halide, such as a chloride.
Free carboxyl groups can e.g. B. can also be converted in the usual manner into acid halide or anhydride groups, e.g. B. by reacting with halides of phosphorus or sulfur, such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide, or with acid halides such as chloroformic acid esters. The acid anhydride or halide groups can then be converted into esterified carboxyl groups in the customary manner by reaction with appropriate alcohols, if desired in the presence of acid-binding agents, such as organic or inorganic bases.
In compounds obtained which contain free hydroxyl groups on an aromatic radical, these can be etherified. The etherification can take place in the usual way, for. B. by reacting with a reactive ester of an alkanol, preferably in the presence of a strong base.
In compounds obtained which have alkoxy radicals on an aromatic ring, these can be converted into free hydroxyl groups in the customary manner. This conversion takes place z. B. by hydrolysis, especially by means of strong acids, such as. B. hydroiodic acid or hydrobromic acid and optionally in the presence of light metal halides, such as aluminum bromide or boron bromide, or with pyridine hydrochloride or aluminum chloride in pyridine.
Compounds obtained can be nitrated in the aromatic residues. The nitration can be carried out in a manner known per se, for example by treatment with a mixture of concentrated sulfuric acid and concentrated nitric acid or with the mixed anhydride of nitric acid and a carboxylic acid, e.g. B. a lower alkanecarboxylic acid such as acetic acid.
In compounds obtained which contain nitro groups on aromatic radicals, these can be reduced to amino groups, e.g. B. with iron and hydrochloric acid.
Depending on the process conditions and starting materials, acidic end products are obtained; H. those in which X is a free carboxyl group, in free form or in the form of their salts with bases. Obtained free acidic compounds can in the usual way, for. B. by reacting with appropriate basic agents, in the salts with bases, especially in therapeutically useful salts with bases, z. B. salts with organic amines, or metal salts are converted.
Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. From the salts can free acids, in the usual way, for. B. by reacting with acidic agents, release.
End products with a basic character can also be obtained in free form or in the form of their salts. The salts of the basic end products can in a manner known per se, for. B. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free bases. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, especially those which are suitable for forming therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid ; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic or p-aminosali cylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic or sulfanilic acid; Methionine or tryptophan, lysine or arginine.
These and other salts can also be used to purify the new compounds, e.g. B. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds above and below are meaningful and expedient, if necessary also the corresponding ones
Understand salts.
The new connections can, depending on the choice of
Starting materials and procedures and depending on the number of asymmetric carbon atoms, as optical anti pods, racemates or isomer mixtures (racemate mixtures).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure isomers (racemates) in a known manner, for example by chromatography and / or fractional crystallization, due to the physico-chemical differences between the constituents.
Racemates obtained can be broken down by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reacting a free carboxylic acid with an optically active base which forms salts with the racemic compound and separating the salts obtained in this way, e.g. . B. due to their different solubilities, into the diastereomers; the antipodes can then be released from these by the action of suitable means. A particularly common, optically active base is, for. B. the D and L forms of cinchonine.
Obtained racemates of basic compounds can also be obtained by reacting with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separating the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, break down into the diastereomers; the antipodes can then be released from these by the action of suitable means. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a reaction mixture obtainable under the reaction conditions.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting substances which lead to the groups of end substances mentioned above and particularly to the end substances specifically described or emphasized.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials can be prepared by methods known per se.
The halides of the formula used to prepare the starting materials
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wherein all symbols have the meanings given, can, for. B. obtained when using a compound of the formula
EMI4.2
wherein Hal is preferably a chlorine or bromine atom, into a corresponding ketal or acetal, z. B. an ethylene ketal, transferred, transferred the compound obtained with magnesium in the corresponding Grignard reagent and this reacts with a corresponding cycloalkanone. In the [1-hydroxy-cycloalkyl] compound thus obtained, the hydroxyl group is cleaved off, advantageously in the presence of acid, with the formation of a 1,2 double bond and in the compound of the formula thus obtained
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the oxo group is reduced to the hydroxyl group in the usual way. The hydroxyl group is then in a conventional manner, e.g. B.
converted into a corresponding halogen atom by reaction with halides of phosphorus or sulfur, such as phosphorus oxychloride or thionyl chloride or similar bromides.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used, which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful alkali metal salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
To a well-stirred suspension of 3 g of magnesium shavings in 100 ml of absolute tetrahydrofuran is added
Stir in 0.3 ml of ethyl bromide. When the Grignard
Reaction has started, mixed with a solution of
26.5 g of 1-bromo-1- [p- (1 -cyclohexenyl) phenyl] ethane in
50 ml of absolute tetrahydrofuran, taking care that the temperature does not exceed 60. The reaction mixture is left to react for a further hour, cooled to room temperature and the reaction solution is poured into a solution of dry ice in ether. The reaction mixture is allowed to come to room temperature, acidified with 4N hydrochloric acid and the organic phase is separated off from the aqueous solution.
The organic phase is then extracted three times with 1N sodium bicarbonate solution, the alkaline aqueous solution is separated off and, after acidification with 2N hydrochloric acid, extracted with ether. The ether extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. After recrystallization of the residue from ether-petroleum ether, a- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] propionic acid of the formula is obtained
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as colorless crystals from F. 106-108 ".
The sodium salt is obtained by dissolving this carboxylic acid in the calculated amount of ethanolic sodium hydroxide solution and by evaporation in vacuo. Decomp. 248-250 ".
The 1-bromo-1- [p- (1 -cyclohexenyl) phenyl] ethane used as the starting material in this example is prepared as follows:
A well stirred suspension of 9.8 g of magnesium shavings, washed with chloroform and activated with iodine, in 150 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at 60 to a solution of 96 g of 2- (p-bromophenyl) 2-methyl-1, 3-dioxolane in 150 ml of tetrahydrofuran was added.
The dropwise addition is regulated so that the temperature does not exceed 60 after the start of the reaction. At the end, the mixture is heated to 60 for a further 30 minutes, then cooled to 5 and then 35 g of cyclohexanone are added dropwise with stirring. After heating to 50-60 for one hour, the reaction mixture is filtered off and evaporated on a rotary evaporator. Ice and a saturated aqueous ammonium chloride solution are added to the residue. Extract with ether, dry over magnesium sulphate and evaporate. The residue is recrystallized from ether-petroleum ether, the 2- [p (1 '-hydroxy-1' -cyclohexyl) -phenylj-2-methyl-13-dioxolane having a melting point of 117-118 ".
A solution of 80 g of this compound in 200 ml of glacial acetic acid is mixed with 30 ml of concentrated hydrochloric acid and 50 ml of water. It is then heated to 80 "on the water bath for 3 hours. After water has been added until there is no more turbidity, the precipitated crystals are filtered off. After drying and recrystallization from petroleum ether, these yield p- (1-cyclohexenyl) acetophenone from F.76-77.
To a solution, cooled to 5 ", of 7 g of sodium borohydride in 300 ml of methanol and 80 ml of water, 50 g of p- (1-cyclohexenyl) acetophenone are added in portions with stirring. The mixture is then stirred for a further 2 hours at room temperature, and the solution is evaporated Half of its volume on a rotary evaporator, treated with 1000 ml of water and extracted three times with 500 ml of methylene chloride each time.
The methylene chloride residue is recrystallized from petroleum ether and gives 1-hydroxy-1- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] ethane with a melting point of 60-62 ".
A solution of 20.2 g of 1-hydroxy-1- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] ethane in 200 ml of absolute benzene is mixed with 43 g of phosphorus pentabromide while stirring. After four hours, it is evaporated in vacuo on a rotary evaporator, three times with absolute toluene and each time evaporated in vacuo. The bromide obtained in this way can be used directly for the Grignard reaction described above.
Example 2
7 g of a- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] propionic acid chloride are added dropwise to a solution, cooled to 10, of 10 ml of pyridine in 25 ml of ethanol. The mixture is left to stand for 3 hours at room temperature, then evaporated in vacuo, the residue is taken up in ether and washed with water, 2N hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate solution and again with water. The ether extracts, dried over sodium sulphate and evaporated, are distilled in a high vacuum and yield the a- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] propionic acid ethyl ester of the formula
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in the form of a colorless oil with a bp of 130-140 "(0.1 mmHg).
The a- [p- (1-Cyclohexenyl) -phenyl] -propionic acid chloride used as starting material can be prepared as follows:
A solution of 17 g of a- [p- (1-cyclohexenyl-phenyl] -propionic acid in 100 ml of absolute benzene is mixed with 8 ml of thionyl chloride and heated for one hour at 80-90 ". It is evaporated in vacuo, the residue is dissolved three times in 50 ml of absolute benzene each time and evaporated each time in vacuo, giving a- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] propionic acid chloride as residue, which can be used directly for the preparation of the ester described above.
Example 3
A hot solution of 50 g of a- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] propionic acid in 1850 ml of ethanol is mixed with a hot solution of 63.9 g of cinchonidine in 1850 ml of ethanol. It is allowed to cool slowly and then filtered
16 hours the precipitated crystals of the cinchonidine salt of the enriched (+) -a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] propionic acid. Repeated fractional crystallization according to the usual triangle scheme gives the pure one
Cinchonidine salt of dextrorotatory acid. The crystals are each umkri crystallized from 4% ethanol solution, while the mother liquor, which is predominantly the
Contain cinchonidine salt of levorotatory acid
Evaporation to 2/3 of their volume are brought to crystallization. The middle fractions are separated by hot dissolving and slow cooling.
The pure cinchonidine salt of the dextrorotatory acid is suspended in ether and shaken with 2N hydrochloric acid until both phases become clear. The ether layer is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. This gives (+) - a- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] propionic acid, F. 101-102 ", [a] D20 = + 53. (Ethanol, c = 1).
The dextrorotatory acid can be obtained in an analogous manner with (-) - a-phenylethylamine instead of cinchonidine.
The fractions, which contain practically pure cinchonidine salt of levorotatory acid, are suspended in ether and shaken with 2N hydrochloric acid until both phases become clear. The ether layer is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is reacted in hot ethanol with the calculated amount of (+) - a-phenylethylamine and the salt thus obtained is crystallized in fractional form. The (-) - a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -propionic acid, mp 101-102 ", [a] D20 = -53 ', can be isolated from the pure fractions.
Partial racemization is obtained by heating a 1% solution of an antipode in 2N sodium hydroxide solution for 16 hours to 100 ". Thus the optical rotation of the (-) - antipode drops from -530 to -240.
Example 4
A warm solution of 3 g of the sodium salt of a- [p (1-cyclohexenyl) phenyl] propionic acid in 50 ml of ethanol and 20 ml of dimethylformamide is treated with 3 gss-diethylamino ethyl chloride and left to stand for 3 hours.
It is then evaporated in vacuo, the residue is made alkaline with ammonia and extracted with ether. The essential one
The residue is dissolved in a little ethanol and treated with ethanolic hydrochloric acid and ether, the hydrochloride of the β-diethylaminoethyl ester of a- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] propionic acid of the formula
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is obtained as colorless crystals from F. 132-134 ".
Example 5
A solution of 20 g of a- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] propionic acid in 150 ml of absolute methanol is mixed with 8 ml of concentrated sulfuric acid and refluxed for two hours. It is evaporated in vacuo on a rotary evaporator, mixed with ice and water, carefully made alkaline with saturated soda solution and extracted with ether. The ether extracts dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo yield, after distillation in a high vacuum, the methyl a- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] propionate of the formula
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140-145 "(0.1 mmHg).
Example 6
A solution of 21.2 g of 1,2-O-isopropylidene-glycerol in 70 ml of absolute pyridine is mixed at 5 "with a solution of 40 g of a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenylj-propionic acid chloride in 30 ml of absolute benzene The mixture is then evaporated in vacuo on a rotary evaporator, the residue is mixed with ice, extracted with ether and the ethereal phase is washed three times with 100 ml of 2N hydrochloric acid each time, twice with 100 ml of water each time and washed dropwise with stirring and left to stand for 16 hours at room temperature once with 100 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution.
After drying over sodium sulfate, evaporation in vacuo and distillation in a high vacuum, the 1,2-O-isopropylidene-3-glycerol α- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] propionic acid ester of the formula is obtained
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<tb> <SEP> () H
<tb> <SEP> i3
<tb> <SEP> M · cHcooaH2- (lH-cH2
<tb> <SEP> O <SEP> O
<tb> <SEP> CH <SEP> CH
<tb> as <SEP> a <SEP> oil <SEP> from <SEP> Kp. <SEP> 170-175 "<SEP> (0.01 <SEP> mmHg). <SEP> 3 <SEP> 3
<tb>
Example 7
A solution of 28 g of a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -propionic acid-1,2-O-isopropylidene-3-glycerol ester in 1500 ml of 60% acetic acid is heated to 60 for one hour. It is then evaporated in vacuo on a rotary evaporator, mixed with ice, made alkaline with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ether.
The ether extracts, washed with water and dried over sodium sulfate, are evaporated in vacuo.
Distillation in a high vacuum gives the a- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -propionic acid 1-glycerol ester of the formula
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as a viscous oil of bp 150 (0.04 mmHg), which solidifies to a solid product of 50-52 "when standing.
Example 8
In a manner analogous to that described in Examples 1-7, the following compounds can also be prepared: a- [p- (1-Cycloheptenyl) phenyl] propionic acid, F. 105-107 ",
Sodium salt, m.p. 229-233 ", a-lp- (1-cyclopentenyl) phenyl] propionic acid, m.p. 137-140", a- [p- (4-methyl-1-cyclohexenyl) phenyl] propionic acid ,
F.
100-104, a- [p- (4-Methoxy-1-cyclohexenyl) -phenyl] -propionic acid,
Sodium salt, mixture of a- [p- (2-methyl-1-cyclohexenyl) -phenyl] -propionic acid and a- [p- (6-methyl-1-cyclohexenyl) -phenyl] -propionic acid, sodium salts, p- (1 -Cyclohexenyl) -phenylacetic acid, F. 120-121 ", p- (1-Cyclohexenyl) -phenylacetic acid ethyl ester, a- [p- (1-Cyclooctenyl) -phenyl] -propionic acid, sodium salt,
F. 135-140 ", a- [p- (1-Cyclohexenyl) phenyl] butyric acid, F. 101-103".