CH529120A - Nouveau procédé de préparation de méthyl-7a gona-4,9,11-triènes - Google Patents

Nouveau procédé de préparation de méthyl-7a gona-4,9,11-triènes

Info

Publication number
CH529120A
CH529120A CH1596871A CH1596871A CH529120A CH 529120 A CH529120 A CH 529120A CH 1596871 A CH1596871 A CH 1596871A CH 1596871 A CH1596871 A CH 1596871A CH 529120 A CH529120 A CH 529120A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
gona
oxo
methyl
alpha
hydroxy
Prior art date
Application number
CH1596871A
Other languages
English (en)
Inventor
Bucourt Robert
Nedelec Lucien
Gasc Jean-Claude
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR696925702A external-priority patent/FR2054527B1/fr
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of CH529120A publication Critical patent/CH529120A/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65H—HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL, e.g. SHEETS, WEBS, CABLES
    • B65H31/00—Pile receivers
    • B65H31/04—Pile receivers with movable end support arranged to recede as pile accumulates
    • B65H31/08—Pile receivers with movable end support arranged to recede as pile accumulates the articles being piled one above another
    • B65H31/10—Pile receivers with movable end support arranged to recede as pile accumulates the articles being piled one above another and applied at the top of the pile
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description


  Nouveau procédé de préparation de méthyl-7α gona-4,9,11-triènes    La présente invention a pour objet un nouveau pro  cédé de préparation des oxo-3 méthyl-7α R-13(3  hydroxy-1 gona-4,9,11-triènes de formule  
EMI0001.0000     
    dans laquelle R représente un radical alcoyle compor  tant de 1 à 4 atomes de carbone.  



  A partir des composés de formule VIII, on peut,  si désiré, préparer des esters ou des éthers corres  pondants.  



  Les oxo-3 méthyl-7α R-13 hydroxy-13     gona-          4,9,11-triènes    de formule VIII, ainsi que les esters ou  éthers de ces composés, sont doués de propriétés ana  bolisantes et androgènes, ils peuvent être utilisés pour  le traitement des troubles de l'anabolisme protidique,  de l'asthénie, des maigreurs, ostéoporose, andropause,  sénescence,     retards    de consolidation des fractures, trou  bles métaboliques des corticothérapies prolongées, syn  drome adiposo-génital, minométrorragies fonctionnelles,  fibromes, endométriose, comme traitement complémen  taire du cancer du sein et     comme    agent de cicatrisation  dans le traitement des ulcères variqueux.  



  Le substituant R représente, de préférence, un radi  cal méthyle, éthyle, propyle ou butyle.  



  Les esters des composés de formule VIII dérivent,  de préférence, d'un acide organique, carboxylique com  portant de 1 à 18 atomes de carbone, tel que, par exem-    ple, les acides formique, acétique, propionique, buty  rique, isobutyrique, valérianique, iso-valérianique,     tri-          méthylacétique,    caproïque, (3- triméthylpropionique,  onanthique, caprylique, pélargonique, caprique,     undé-          cyclique,    undécylénique, laurique, myristique, palmiti  que, stéarique, oléique, cyclopentyl, cyclopropyl,     cyclo-          butyl    et cyclohexylcarboxylique, l'acide     cyclopropyl-          méthylcarboxylique,

      cyclobutylméthylcarboxylique,     cy-          clopentyléthylcarboxylique,    cyclohexyléthylcarboxylique,  les acides cyclopentyl, cyclohexyl ou phénylacétique, de  l'acide phényl-propionique, l'acide benzoïque, les acides  phénoxyalcane-oïques comme les acides     phénoxyacéti-          que,    p-chlorophénoxyacétique,     2,4-dichlorophénoxyacé-          tique,    4-ter-butyle phénoxyacétique,     3-phénoxypropioni-          que,    4-phénoxybutyrique, les acides furane     2-carboxyli-          que,    5-ter butylfurane 2-carboxylique, 5-bromofurane  2-carboxylique,

   les acides nicotiniques, les acides     (3-          cétocarboxyliques,    comme les acides acétylacétique,     pro-          pionylacétique,    butyrylacétique, les aminoacides comme  l'acide diéthylaminoacétique ou l'acide aspartique.  



  Parmi les composés et leurs esters ou éthers, on peut  nommer, en particulier, les composés suivants    - l'oxo-3 méthyl-7α éthyl-133 hydroxy-173  gona-4,9,11-triène  - l'oxo-3 méthyl-7α éthyl-13( acétoxy-17P  gona-4,9,11-triène  - l'oxo-3 méthyl-7α éthyl-133 allyloxy-173  gona-4,9,11-triène  - l'oxo-3 méthyl-7α éthyl-133 propoxy-173  gona-4,9,11-triène  - l'oxo-3 méthyl-7α éthyl-13P phénylacétoxy-173  gona-4,9,11-triène  - l'oxo-3 méthyl-7α éthyl-133 propionyloxy-173       gona-4,9,11-triène         - l'oxo-3 méthyl-7α éthyl-133 benzyloxy-173  gona-4,9,11-triène  L'intérêt du nouveau procédé de l'invention réside  dans le fait qu'il permet l'obtention aisée des 7α-méthyl  gona-4,9,11-triènes, de formule VIII.  



  Ce procédé est illustré par le schéma 1.  



  Il est caractérisé en ce que l'on soumet un oxo-3  méthyl-7α hydroxy-11a R-13(3 acyloxy-173     gona-4-          ène,    I, à l'action d'un agent déshydratant, fait réagir  l'oxygène en présence d'une amine tertiaire sur le mé  lange de produits déshydratés résultant, réduit par  action d'un agent réducteur l'hydroperoxyde formé pour  obtenir l'oxo-3 méthyl-7α

   hydroxy-113 R-13(3     acyloxy-          173    gona-4,9-diène, VII, que l'on soumet à l'action d'un  acide fort, en présence d'un agent nucléophile, en opé  rant dans un solvant aprotique, isole un oxo-3     méthyl-          7α    R-13p acyloxy-173 gona-4,9,11-triène, et saponifie  la fonction ester en 17 de ce composé pour obtenir     l'oxo-          3    méthyl-7α R-13(3 hydroxy-17P gona-4,9,11-triène,       VIII.     



  Le produit brut résultant de l'action de l'agent dés  hydratant sur l'oxo-3 méthyl-7α hydroxy-113 R-13(3  acyloxy-17p gona-4-ène est un mélange comportant  divers composés diéniques dont les doubles liaisons sont  soit conjuguées, soit non     conjuguées.     



  Le procédé, objet de l'invention, peut être exécuté       avantageusement    comme suit  L'agent déshydratant est, de préférence, le     N-bromo-          acétamide    en présence d'anhydride sulfureux, mais on  peut employer également l'oxy-chlorure de phosphore  ou le phosphore ou le chlorure de thionyle en présence  de pyridine.  



  L'amine tertiaire en présence de laquelle est effec  tuée l'oxydation par l'oxygène du produit brut de dés  hydratation est de préférence la triéthylamine ou la  pyridine. Cette oxydation est effectuée au sein d'un sol  vant organique,     notamment    au sein d'un alcool     comme     l'éthanol ou le méthanol, ou dans un N,N-dialcoylamide  comme le diméthylformamide.  



  L'agent réducteur utilisé pour réduire le mélange brut  contenant l'hydroperoxyde provenant de l'oxydation par  l'oxygène du mélange de diènes déshydratés est de pré  férence le phosphite de triéthyle ou de triméthyle. Cette  réduction est effectuée au sein d'un solvant organique  tel qu'un alcool comme l'éthanol. L'agent réducteur peut  être également un iodure alcalin comme l'iodure de  potassium.  



  Au terme de la réduction de l'hydroperoxyde brut,  on obtient un mélange contenant principalement de  l'oxo-3-méthyl-7α R-13P acyloxy-17P gona-4,11, diène  et l'oxo-3 méthyl-7α hydroxy-113 R-13(3 acyloxy-17  gona-4,9-diène, VII, qui est isolé commodément par  chromatographie.  



  L'oxo-3 méthyl-7α hydroxy-11P R-13(3     acyloxy-          17P    gona-4,9-diène, VII, peut être transformé en     oxo-          3    méthyl-7α R 13i acyloxy-17p gona-4,9,11-triène par  action d'un acide minéral tel que l'acide     sulfurique    ou  l'acide perchlorique, d'un acide organique tel que l'acide  formique ou l'acide p-toluènesulfonique, ou un acide de  Lewis comme le trifluorure de bore.  



  L'agent nucléophile est de préférence un nitrile d'un  acide organique comme l'acétonitrile, le dinitrile     malo-          nique,    le dichloro acétonitrile, etc., ou un cyanure de    métal     alcalin        comme    le cyanure de sodium ou le cyanure  de potassium.  



  Le solvant aprotique est, par exemple, le chlorure  de méthylène, le chloroforme, le cyclohexane, le ben  zène, l'éther ou le tétrahydrofuran.  



  L'oxo-3 méthyl-7α R-13(3 acyloxy-173     gona-4,9,11-          triène    obtenu peut être saponifié, par exemple, par  action de la potasse en milieu méthanolique. L'oxo-3  méthyl-7α R-13(3 hydroxy-173 gona-4,9,11-triène résul  tant, VIII, peut être alors estérifié ou éthérifié selon les  méthodes usuelles. L'estérification est     réalisée    notam  ment par action sur le dérivé 17-hydroxylé d'un dérivé  fonctionnel d'un acide convenablement choisi, tel qu'an  hydride ou chlorure, en présence d'une amine     tertiaire.     



  L'éthérification est réalisée, notamment, par action  d'un halogénure d'un reste hydrocarboné convenable  sur un sel alcalin du dérivé 17-hydroxylé préalablement  cétalisé en position 3.  



  Une méthode de préparation du produit de départ  (I) est illustrée par le schéma 2. Selon cette méthode,  on fait agir un agent acylant ou un mélange d'agents  acylants sur un oxo-3 dihydroxy-11p, 17a R-133     gona-          4-ène,    II, l'agent acylant dérivant d'un acide organique       carboxylique    comportant de 1 à 10 atomes de carbone,  pour obtenir un triacyloxy-3, 11(3, 17(3 R-13(3     gona-          3,5    diène, III, que l'on brome sélectivement en position  6 par action d'un agent de bromuration, débromhydrate  l'oxo-3 bromo-6     #    diacyloxy-113, 17(3 R-13(3     gona-4-          ène    résultant, IV,

   par action d'un halogénure de lithium  en présence d'un agent basique pour obtenir un     oxo-          3    diacyloxy-113, 17(3 R-13P gona-4,6-diène, V, sur  lequel on fait agir un dérivé organométallique compor  tant un groupe méthyle, puis saponifie par action d'une  base les fonctions esters incomplètement clivées pour  obtenir l'oxo-3 méthyl-7α dihydroxy-113, 17i R-13(3  gona-4-ène désiré, I, où X représente un atome d'hy  drogène, fait réagir le composé résultant avec un agent  d'estérification et isole un composé     17(3-0X    correspon  dant, I, où X représente un radical acyle dérivé d'un  acide organique     carboxylique    comportant de 1 à 18 ato  mes de carbone, de préférence.  



  L'oxo-3 dihydroxy-11p, 17(3 R-13(3 gona-4-ène, II,       utilisé    au départ de la méthode de préparation des com  posés I, peut être obtenu selon le brevet français  No 1574693.    Les exemples suivants illustrent l'invention.  <I>Exemple 1</I>  Oxo-3 méthyl-7 éthyl-13 acétoxy-17     gona-4,9,11-          triène.     



  <I>A) Déshydratation</I>  Dans 287 cm3 de pyridine on dissout, sous atmo  sphère d'azote, 23 g d'oxo-3 méthyl-7&alpha; hydroxy-113       éthyl-13(3        acétoxy-17p        gona-4-ène,    ajoute 13,1 g de     N-          bromoacétamide,    agite pendant quinze     minutes    à tem  pérature ordinaire, refroidit à     0,1    C, fait barboter de  l'anhydride     sulfureux    dans le mélange réactionnel jus  qu'à test négatif au papier     amido-ioduré,    verse le mé  lange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace,       extrait    la phase aqueuse au chlorure de méthylène,

   lave  les extraits     chlorométhyléniques    par une solution aqueuse  d'acide chlorhydrique puis à l'eau, les sèche, les con  centre à sec et obtient 21,5 g de mélange brut dés  hydraté.      B) Hydroperoxydation  On dissout les 21,6 g de mélange brut déshydraté  dans 540 cm3 d'éthanol à 1 % de triéthylamine, fait  barboter pendant six heures, dans cette solution, un cou  rant d'oxygène et concentre le mélange réactionnel à  sec sous pression réduite.  



  <I>C) Réduction</I>  L'extrait sec obtenu au paragraphe B est dissous,  sous atmosphère d'azote, dans 192 cm3 d'éthanol, on  ajoute, à la solution obtenue, 17,4 cm- de phosphite  de triéthyle, porte le mélange réactionnel au reflux, l'y  maintient pendant deux heures, refroidit, détruit l'excès  d'agent réducteur par addition d'eau oxygénée en quan  tité suffisante pour obtenir un test positif au papier  amido-ioduré, dilue à l'eau, extrait au chlorure de mé  thylène, concentre la solution chlorométhylénique à sec,  purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice  en éluant par un mélange d'éther éthylique et d'éther  de pétrole, Eb. 350 - 700 C (3-1) et obtient 11,2 g d'oxo-3  méthyl-7&alpha; hydroxy-11p éthyl-133 acétoxy-173     gona-          4,9-diène    brut, F. = 1550C (peu net).

    



  Spectre I.R. (chloroforme)  absorptions à 1600m-1 (double liaison) ;     1658m-1     (hydroxyle).  



  <I>Spectre U.V.</I>     (éthanol)     max. à 214-215 m  (e = 300) ; max. à 236 m   (E = 3500), max. à 299 mu (s = 13 200).  



  Ce produit brut est utilisé tel quel pour la prépara  tion de l'oxo-3 méthyl-7&alpha; éthyl-13P acétoxy-173     gona-          4,9,11-triène.     



  Pour autant que l'on sache, l'oxo-3 méthyl-7&alpha;     hy-          droxy-113    éthyl-13P acétoxy-173 gona-4,9 diène n'est  pas décrit dans la littérature.  



  D) oxo-3 méthyl-7&alpha; éthyl-13p acétoxy-17p     gona-          4,9,11-triène.     



  Dans un mélange de 55 cm3 de chlorure de méthy  lène pur, exempt de méthanol, de 11,15 cm3     d'acéto-          nitrile,    de 2,23 cm3 de solution aqueuse d'acide perchlo  rique à 65 g pour 100 g, on introduit, sous atmosphère  d'azote, 2,75g d'oxo-3 méthyl-7&alpha;

   hydroxy-11p     éthyl-          13P    acétoxy-173 gona-4,9-diène brut, agite pendant  deux minutes, à température ordinaire, verse rapidement  le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de  glace, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène,  lave les extraits chlorométhyléniques à l'eau, les sèche,  les concentre à sec, purifie le résidu par chromatogra  phie sur gel de silice en éluant par un mélange d'éther  éthylique et d'éther de pétrole, Eb. 350-700 C (3-1) et  obtient 1,4 g d'oxo-3 méthyl-7&alpha; éthyl-13P acétoxy-173  gona-4,9,11-triène, F. = 1530 C.  



  Un échantillon de ce produit est purifié par cristalli  sation dans l'éther isopropylique F. = 1540 C, /&alpha;/D =  + 3o (c = 0,75 %, éthanol), /&alpha;/D = -19,50 (c =  0,75 %, chloroforme).  



  <I>Spectre U.V.</I>     (éthanol)     max. à 237-238 mu, (E = 6100) ; inflexion à 271 mu,  (E = 3700) ; max. à 340-341 mu, (s = 29 800).  Spectre R.M.N. (deutérochloroforme)  pics à 42,5-49,5 hz (hydrogène du méthyle en 7) ;  51-58-65 hz (hydrogènes de l'éthyle en 13) ; 125,5 hz    (hydrogène du méthyle de l'acétoxyle en 17), 286  293-302 hz (hydrogène en 17a); 347 hz (hydrogène  en 4) ; 377-387-390,5-400 hz (hydrogènes en 11  et 12).  



  Pour autant que l'on sache, l'oxo-3 méthyl-7&alpha;  éthyl-133     acétoxy-17#    gona-4,9,11-triène n'est pas décrit  dans la littérature.  



  E) La saponification en     milieu    alcalin du composé  obtenu sous D conduit au oxo-3 méthyl-7&alpha; éthyl-13p  hydroxy-173 gona-4,9,11-triène.  



  <I>Préparation du produit de départ</I>  Stade A : triacétoxy-3, 1l(3, 17(3 éthyl-133     gona-3,5-          diène.     



  Dans un mélange de 250 cm3 d'anhydride acétique,  8,75 cm3 de chlorure d'acétyle et 8,75 cm3 de pyridine,  on introduit, sous atmosphère d'azote, 25g d'oxo-3  dihydroxy-113, l7(3 éthyl-13a gona-4-ène (produit  obtenu selon le brevet français No 1574693), porte le  mélange réactionnel au reflux, l'y maintient     pendant    cinq  heures et trente minutes, le refroidit, le concentre à sec  sous pression réduite, dissout le résidu dans 150 cm3  d'un mélange bouillant d'acide acétique et de méthanol  (8-2), ajoute du noir, filtre à chaud, concentre le filtrat  à 100 cm3, refroidit, laisse cristalliser, filtre et obtient  25,5g de triacétoxy-3,113, 17(3 éthyl-13p     gona-3,5-          diène,    F. = 1810 C.  



  Spectre U.V. (éthanol)  max. à 234-235 mu, (s = 17 950).  Spectre I.R. (chloroforme)  absorptions à 1757 m-1 et 1208m-1 (acétate     éno-          lique)    ; à 1738 cm-1 et 1239 cm-1 (acétate en 1 et.  17) ; à 1668 --1 et 1635 --1 (double     liaison).     



  Par concentration des liqueurs mères puis cristalli  sation dans un mélange acide acétique-méthanol, on  obtient un deuxième jet de 4,4 g F. =     180o    C.  



  Pour autant que l'on sache, le triacétoxy-3, 115,  17(3 éthyl-13P gona-3,5-diène n'est pas décrit dans la  littérature.  



  Stade B : oxo-3 bromo-6     #    diacétoxy-11 p 17p     éthyl-          13P    gona-4-ène.  



  Dans un mélange de 450 cm3 de diméthylformamide  et de 7 cm3 d'eau distillée, on introduit, sous atmosphère  d'azote, 133,4g de triacétoxy-3, 1l(3, 17P éthyl-13P  gona-4-ène, refroidit le mélange à 00 C et y ajoute en  une heure 62 g de N-bromosuccinimide (test positif au  papier amido-ioduré) ; on obtient ainsi l'oxo-3 bromo-6       #    diacétoxy-113, 17(3 éthyl-133 gona-4-ène, que l'on       utilise,    tel quel, en solution sans isolement intermédiaire,  pour le stade suivant.  



  Ce composé peut être isolé, si on le désire, par con  centration du mélange réactionnel, dilution à l'eau,  extraction par un solvant organique puis concentration  à sec.  



  Pour autant que l'on sache, l'oxo-3-bromo-6     #        di-          acétoxy-113,    17(3 éthyl-13P gona-4-ène n'est pas décrit  dans la littérature.  



  <I>Stade C :</I>     oxo-3-diacétoxy-11        p,        17(3        éthyl-13(3        gona-4,6-          diène.     



  A la solution obtenue au stade B ci-dessus, on ajoute  33,2 g de bromure de lithium et 66,4 g de carbonate de  lithium. On porte le mélange réactionnel à 950 C et      l'agite à cette température pendant dix-sept heures. On  refroidit, verse le mélange réactionnel dans de l'eau aci  dulée par de l'acide acétique,     agite,    isole par essorage  le précipité formé, le sèche et obtient 120 g d'oxo-3  diacétoxy-113, 17(3 éthyl-133 gona-4,6-diène brut à  l'état amorphe.  



  Spectre U.V. (éthanol)  max. à 281-282 m  (s = 23 000).  Spectre I.R. (chloroforme)  absorptions à     1659--1    (cétone conjuguée) ;       1619--1    et     1585m-1    (double     liaison)    ;  1725--1 (acétate non énolique).  



  Pour le stade suivant, on utilise le produit brut.  Par cristallisation dans l'éther isopropylique, on       obtient    un produit cristallisé F. =     1230-1240    C.  



  Pour autant que l'on sache, l'oxo-3 diacétoxy-113,  17p éthyl-133 gona-4,6-diène n'est pas décrit dans la  littérature.    Stade D : oxo-3 méthyl-7&alpha; dihydroxy-11p, l7(3     éthyl-          13p    gona-4-ène.  



  Dans 545 cm3 d'une solution 0,92 M de bromure de  méthyl magnésium dans le tétrahydrofuran, on introduit  2,8 g de chlorure cuivreux en poudre, agite pendant  quinze minutes à température ambiante; refroidit à  -100 C, introduit progressivement une solution de 44 g  d'oxo-3 diacétoxy-113, 17(3 éthyl-133 gona-4,6-diène  dans 290 cm3 de tétrahydrofuran, laisse la température  remonter à 200 C, agite pendant     vingt        minutes,    verse le  mélange réactionnel dans un mélange d'eau et d'acide  chlorhydrique, extrait la phase aqueuse au chlorure de  méthylène, lave les extraits chlorométhyléniques à l'eau,       les    sèche et les concentre à sec.  



       Le    résidu obtenu est dissous, sous atmosphère  d'azote, dans un mélange de 450 cm3 de méthanol et  de 45 cm3 de solution aqueuse de potasse à 480 Bé. On  amène le mélange au reflux, l'y maintient pendant une  heure, le refroidit, le verse dans l'eau, acidifie à pH = 3,5  par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, extrait  la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les  extraits chlorométhyléniques à l'eau, les sèche; les con  centre à sec, dissout le résidu dans le chlorure de méthy  lène, fait passer la solution obtenue sur une colonne  de silicate de magnésium activé, concentre à sec la solu  tion résultante, cristallise l'extrait sec dans un mélange  de méthanol et d'éther isopropylique et obtient 13,9 g  d'oxo-3 méthyl-7&alpha;

   dihydroxy-113, 17(3 éthyl-133     gona-          4-ène    brut F. = 2460 C qui est utilisé tel quel pour le  stade suivant.  



  Un échantillon de ce produit est purifié par     cristalli-          sation    dans le méthanol, F. = 2480 C.  



  <I>Spectre U.V.</I> (éthanol)  max. à 244 mg, (s = 16 700).  Spectre R.M.N. (deutérochloroforme)  pics à 42-48,5 hz (hydrogènes du méthyle en 7), à  61,5-69-75 hz (hydrogènes de l'éthyle en 13) ; à  225 hz (hydrogène en 17a) ; à 252 hz (hydrogène en  11a) ; à 352,5 hz (hydrogène en 4).  



  Pour autant que l'on sache, l'oxo-3 méthyl-7&alpha;  dihydroxy-11p, 17(3 éthyl-13P gona-4-ène n'est pas  décrit dans la littérature.    Stade E : oxo-3 méthyl-&alpha; hydroxy-113 éthyl-133     acé-          toxy-173    gona-4-ène.  



  Dans un mélange de 590 cm3 d'acide acétique et de  23,5 cm3 de solution aqueuse d'acide perchlorique à  530 Bé, on introduit, sous atmosphère d'azote, 23,5 g  d'oxo-3 méthyl-7&alpha; dihydroxy-11, 17(3 éthyl-133     gona-          4-ène,    F.

   = 2460 C, agite le mélange réactionnel pen  dant cinq heures à température ordinaire, le verse dans  un mélange d'eau et de     glace,    extrait la phase aqueuse  au chlorure de méthylène, lave les extraits     chloro-          méthyléniques    successivement à l'eau, par une solution  aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau,  les sèche, les concentre à sec, purifie le résidu par chro  matographie sur silice en éluant avec un mélange chloro  forme-acétone (8-2), puis par cristallisation dans l'éther  isopropylique et obtient 19,4 g d'oxo-3 méthyl-&alpha;  hydroxy-11p éthyl-133 acétoxy-173 gona-4-ène, F. _       186o    C.  



  Spectre U.V. (éthanol)  max. à 243 m  (s = 16 900).  Spectre I.R. (chloroforme)  absorptions à     1658--1    (cétone) ;     1610--1    (dou  ble liaison) ; 1712--1 (acétoxyle) ; 3600--1  (hydroxyle).  



  Pour autant que l'on sache, l'oxo-3 méthyl-7&alpha;  hydroxy-113 éthyl-133 acétoxy-173 gona-4-ène n'est  pas décrit dans la     littérature.       <I>Exemple 2</I>  En partant de l'oxo-3 méthyl-&alpha; hydroxy-113  acétoxy-13 estra-4-ène et en opérant comme décrit aux  stades A, B, C et D de l'exemple 1, on obtient l'oxo-3  méthyl-&alpha; acétoxy-173 estra-4,9,11-triène.  



  E) oxo-3 méthyl-7&alpha; hydroxy-173 estra-4,9,11-triène.  On met en suspension 1,8 g d'oxo-3 méthyl-7&alpha;  acétoxy-173 estra-4,9,11-triène dans un volume de  18 cm3 obtenu en dissolvant 1,8 cm3 d'hydroxyde de  sodium à 40     %    dans du méthanol. On agite pendant       vingt    minutes à température ambiante et sous azote.  On abandonne ensuite la solution pendant deux heures  et demie. On acidifie par 0,5 cm3 d'acide chlorhydrique,  dilue à l'eau et extrait au chloroforme. Les phases orga  niques sont lavées à l'eau, séchées sur     sulfate    de  sodium et évaporées à sec. On recueille     ainsi    2,10g de  composé 173-hydroxylé brut. On le purifie par chroma  tographie sur alumine avec élution par le chloroforme.

    On recueille ainsi 2 g d'oxo-3 méthyl-7&alpha; hydroxy-173       estra-4,8,11-triène    amorphe. Une nouvelle purification  sur gel de silice fournit 1,16g sous forme d'aiguilles  incolores, solubles dans l'alcool et le     chlorofrome,    inso  lubles dans l'eau.  



  <I>Spectre</I> U.V.     (éthanol)          max.    344     m#t    s = 26 000.  <I>Spectre</I>     I.R.    (chloroforme)  - structure     triénone     C = O complexe 1659 à 1643 cm -1  C = C à 1572 cm-'  - hydroxyle à 3607 cm -1  Spectre en accord avec la structure.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation des oxo-3 méthyl-7&alpha; R-13{3 hydroxy-17B gona-4,9,11-triènes de formule EMI0005.0001 dans laquelle R représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on soumet un oxo-3 méthyl-7&alpha; hydroxy-11B R-135 acyloxy-17B gona-4-ène à l'action d'un agent dés hydratant, fait réagir l'oxygène en présence d'une amine tertiaire sur le mélange de produits déshydratés résul tant, réduit par action d'un agent réducteur l'hydroper- oxyde formé pour obtenir l'oxo-3 méthyl-7&alpha;
    hydroxy- 11B R-135 acyloxy-17B gona-4,9-diène que l'on sou met à l'action d'un acide fort, en présence d'un agent nucléophile, en opérant dans un solvant aprotique, isole l'oxo-3 méthyl-7&alpha; R-135 acyloxy-17B gona-4,9,11-triène et saponifie la fonction ester en 17 de ce composé. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'agent déshydratant est le N-bromoacétamide en présence d'anhydride sulfureux, ou l'oxychlorure de phosphore ou le chlorure de thionyle en présence de pyridine. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'agent réducteur est le phosphite de triéthyle ou de triméthyle ou un iodure alcalin, comme l'iodure de potassium. 3.
    Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'agent nucléophile est le nitrile d'un acide organi que ou un cyanure de métal alcalin. 4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on soumet le composé obtenu à l'action d'un agent d'estérification et isole l'ester formé. 5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on soumet le composé obtenu à l'action d'un agent d'éthérification et isole l'éther formé.
CH1596871A 1969-07-28 1970-07-23 Nouveau procédé de préparation de méthyl-7a gona-4,9,11-triènes CH529120A (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR696925702A FR2054527B1 (fr) 1969-07-28 1969-07-28
CH1118570A CH529736A (fr) 1969-07-28 1970-07-23 Nouveau procédé de préparation de dérivés 7a-méthyl stéroïdes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH529120A true CH529120A (fr) 1972-10-15

Family

ID=25707938

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1596871A CH529120A (fr) 1969-07-28 1970-07-23 Nouveau procédé de préparation de méthyl-7a gona-4,9,11-triènes
CH1596971A CH529121A (fr) 1969-07-28 1970-07-23 Nouveau procédé de préparation de dérivés 7a-méthyl stéroïdes

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1596971A CH529121A (fr) 1969-07-28 1970-07-23 Nouveau procédé de préparation de dérivés 7a-méthyl stéroïdes

Country Status (1)

Country Link
CH (2) CH529120A (fr)

Also Published As

Publication number Publication date
CH529121A (fr) 1972-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5998639A (en) Sulfatation of estrogen mixtures
CH529120A (fr) Nouveau procédé de préparation de méthyl-7a gona-4,9,11-triènes
CS205009B2 (en) Process for preparing 7-hydroxyestradioles
CH529736A (fr) Nouveau procédé de préparation de dérivés 7a-méthyl stéroïdes
CA1216283A (fr) Amino-14 steroides, leur application en therapeutique et procede pour leur preparation
CA1130277A (fr) Procedes de preparation de nouveaux steroides
DE3710728A1 (de) Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-ethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren
CH529733A (fr) Procédé de préparation de nouveaux dérivés stéroïdes 7a-méthylés 4,11-diéniques
DE1593337A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 7alpha-Methoyl-gona-4,9-dienen
CA1122590A (fr) Steroides, leur procede de preparation et leur application dans la synthese de steroides marques au tritium
RU2184741C2 (ru) Способы получения смеси сульфатированных эстрогенов
US3042688A (en) Process for the production of 6-methyl-3-keto-delta-steroid compounds
JPS62294643A (ja) ２，２−ジメチル−３−（２′−メチルプロペニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸メチルの新製造法
JPH09169793A (ja) エキリンを異性化する方法
CH626378A5 (fr)
CH624966A5 (fr)
US3388124A (en) 6beta, 19beta-oxido-3, 5-cyclosteroid compounds and process for preparing the same
US3975412A (en) Mono-acylation of 17-hydroxy-3-alkoxygona-2,5-(10)dienes
SU434651A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ3-ЦИКЛОПЕНТИЛОКСИ-7а-МЕТИЛ-3, 16а, 17сс--ТРИОКСИЭСТРАТРИЕНА
JPS6365079B2 (fr)
DE1593337C (de) Verfahren zur Herstellung von 3 Oxo 7 alpha Methyl gona 4,9 dienen
EP0431107A1 (fr) Nouveaux procedes d&#39;obtention de 6-methyl 19-nor steroides et leur conversion en 19-nor pregnadienes 17alpha-substitues
BE552152A (fr)
CH629504A5 (en) 19-Norpregnatetraene derivatives
CH511253A (fr) Procédé de préparation de nouveaux dérivés 2-oxa-stéroïdes insaturés

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased