CH529733A

CH529733A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés stéroïdes 7a-méthylés 4,11-diéniques

Info

Publication number: CH529733A
Application number: CH1170571A
Authority: CH
Inventors: Bucourt Robert; Nedelec Lucien; Gasc Jean-Claude
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1969-07-28
Filing date: 1970-07-23
Publication date: 1972-10-31

Description


  Procédé de préparation de nouveaux dérivés stéroïdes 7&alpha;-méthylés 4,11-diéniques    La présente invention a pour objet un procédé de  préparation. de nouveaux oxo-3 méthyl-7&alpha; R-13B     hydro-          oxy-17B    gona-4,11-diènes, de formule générale I:  
EMI0001.0002     
    dans laquelle R représente un     radical        alcoyle    comportant  de 1 à 4 atomes de     carbone.     



  Le substituant R des composés I représente, de pré  férence, un radical méthyle, éthyle, propyle, ou butyle.  A partir des composés de     formule    I, on peut pré  parer les esters     correspondants    ; entre autres et de  préférence,     ceux    qui dérivent d'acides organiques car  boxyliques     comportant    de 1 à 18 atomes de carbone, ap  partenant à la série aliphatique, alicyclique, aromatique  ou hétérocyclique, tels que les acides formique, acétique,  propionique, butyrique, valérianique, caprique,     undécy-          lénique,    oléique, cyclopropane carboxylique, cyclohexane  carbooxylique, cyclohexyl acétique, phényl acétique, ben  zoïque, phénoxy acétique,

   furanne 2-carboxylique,     nico-          tinique    ou isonicotinique.  



  De même, on peut préparer aussi des éthers des  composés de     formule    I, de préférence ceux qui pro  viennent d'alcools aliphatiques inférieurs comme le mé  thanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, les butanols,  les pentanols, l'alcool allylique, d'alcools     arylaliphati-          ques    comme l'alcool benzylique, ou d'alcools     hétéro-          cycliques    comme le tétrahydropyranol.

      Les nouveaux composés de formule I ainsi que leurs  esters et éthers sont dotés de propriétés pharmacologi  ques     intéressantes.    Ils possèdent des propriétés anaboli  santes et androgènes qui les rendent aptes à être utilisés  pour le traitement des troubles de l'anabolisme protidi  que, de l'asthénie, des maigreurs, ostéosporose, andro  pause, sénescence, retards de consolidation des fractures,  troubles métaboliques des corticothérapies prolongées,  syndrome adiposo génital, méno-métrorragies fonction  nelles, fibromes, endométriose, comme traitement com  plémentaire du cancer du sein, et comme agent de cica  trisation dans le traitement des ulcères variqueux.

      Parmi ces produits, on peut nommer plus particuliè  rement les composés suivants  l'oxo-3 méthyl-7&alpha; hydroxy-17B entra 4,11-diène,  l'oxo-3 méthyl-7&alpha; acétoxy-17p entra 4,11-diène, l'oxo-3  méthyl-7&alpha; benzyloxy-173 estra 4,11-diène, l'oxo-3     mé-          thyl-7&alpha;    propoxy-173 entra 4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7&alpha;  allyloxy-173 entra 4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7&alpha;     éthyl-          133    hydroxy-173 gona-4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7&alpha;

    éthyl-133 acétoxy-17B gona-4,11-diène, l'oxa-3     méthyl-          7&alpha;    éthyl-133 allyloxy-173 gona-4,11-diène, l'oxo-3     mé-          thyl-7&alpha;    éthyl-133 propoxy-173 gona-4,11-diène,     l'oxo-          3    méthyl-7&alpha; éthyl-133 benzoyloxy-173 gona-4,11-diène,  l'oxo-3 méthyl-7&alpha; éthyl-133 propionyloxy-173     gona-4,11-          diène,    l'oxo-3 méthyl-7&alpha; éthyl-133 benzyloxy-173     gona-          4,11-diène,    l'oxo-3 méthyl-7&alpha; propyl-133 hydroxy-173  gona-4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7&alpha;

   propyl-13p     acétoxy-          173    gona-4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7&alpha; propyl-133     ben-          zoyloxy-173    gona-4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7&alpha;     butyl-          133    hydroxy-173 gona-4,11-diène, l'oxo-3 méthyl-7&alpha;  butyl-133 acétoxy-173 gona-4,11-diène, l'oxo-3     méthyl-          7&alpha;    butyl-133 benzoyloxy-173 gona-4,11-diène.  



  Les composés de formule I, ainsi que leurs esters  et éthers peuvent être employés par voie     buccale,    per-      linguale, transcutanée, par voie locale en application  topique sur la peau et les muqueuses ou par voie rectale.  



  Ils peuvent se présenter sous     forme    de solutions ou  de     suspensions    buvables ou     injectables,    de comprimés,  de comprimés enrobés, de     comprimés    sublinguaux, de  capsules, de suppositoires, de     pommades,    de crèmes et  de poudres topiques.  



  La posologie utile de     ces    composés     s'échelonne    entre  250 y et 5 mg par jour, chez l'adulte, en fonction de la  voie     d'administration.     



  Les     formes    pharmaceutiques sous lesquelles peuvent  être utilisés ces composés, telles que: solutions ou sus  pensions buvables ou injectables, comprimés, comprimés  enrobés, comprimés sublinguaux, capsules, suppositoires,  pommades, crèmes et poudres topiques, peuvent être  préparées selon les méthodes usuelles.  



  Le procédé de préparation, objet de     l'invention,    des  composés I, est illustré par le schéma annexé; il est  caractérisé en ce que l'on soumet un oxo-3 méthyl-7&alpha;  hydroxy-113 R-133 XO-173 gona-4-ène, II, où X dé  signe un radical acyle, dérivé d'un acide organique  carboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone,  à l'action d'un agent     déshydratant,    puis fait agir sur le  mélange de produits déshydratés résultant, un acide     fort     en milieu protique, isole l'oxo-3 méthyl-7&alpha;

   R-133     XO-          17a    gona-4,11-diène correspondant, saponifie ce dernier  par action d'un agent basique et obtient l'oxo-3     méthyl-          7&alpha;    R-133 hydroxy-17 gona-4,11-diène, I. On peut sou  mettre le composé obtenu, le     cas    échéant, à l'action d'un  agent d'estérification ou à l'action d'un agent     d'éthérifi-          cation.     



  Le produit     brut    provenant de l'action de l'agent dés  hydratant est un mélange comportant divers composés  diéniques, caractérisables par leurs spectres infrarouge et  ultraviolet et dont les doubles     liaisons    sont soit conjuguées  [5(10),9(11) ou 4,9] soit non conjuguées [4,9(11) ou  4,1l].  



  Le procédé de l'invention peut être exécuté avanta  geusement comme suit  L'agent déshydratant est, de préférence, le     N-bromo-          acétamide    en présence d'anhydride sulfureux; mais il  est également possible d'employer l'oxychlorure de phos  phore ou le chlorure de thionyle en présence de     pyri-          dine.     



  L'acide     fort    est choisi, de préférence, dans le groupe  constitué par l'acide perchlorique, l'acide     sulfurique,     l'acide p-toluènesulfonique et une résine sulfonique  échangeuse de cations, le milieu protique pouvant être  formé par l'acide acétique ou un alcool aliphatique  inférieur.  



  L'action de l'acide fort en milieu protique sur le  mélange de produits déshydratés,     conduit    à l'obtention  d'un mélange d'oxo-3 méthyl-7&alpha; R-133 XO-17B     gona-          4,9-diène    et d'oxo-3 méthyl-7&alpha; R-13(3 XO-173     gona-4,11-          diène,    ce dernier composé pouvant comme précédem  ment être     isolé    par les méthodes classiques de sépara  tion telles que     cristallisation    ou chromatographie.  



  La saponification de l'oxo-3 méthyl-7&alpha; R-13(3     X0-          17(3    gona-4,11-diène par un agent basique tel que la  potasse méthanolique conduit à l'obtention de l'oxo-3  méthyl-7&alpha; R-13P hydroxy-173 gona-4,11-diène que l'on  peut     estérifier    ou éthérifier selon les méthodes usuelles,  si on le désire.  



  Pour estérifier la fonction alcool en position 17, on  peut, par exemple, utiliser un dérivé fonctionnel d'un    acide convenablement choisi, tel qu'un chlorure ou un  anhydride d'acide, en opérant, de préférence, en présence  d'une amine tertiaire.  



  Pour effectuer l'éthérification de la fonction alcool  en position 17, on peut, par exemple, faire     réagir    un  halogénure     d'un    reste hydrocarboné     convenablement     choisi, sur un dérivé alcalin de     l'alcool    en position 17.  



  Les oxo-3 méthyl-7&alpha; hydroxy-113 R-13(3 XO-17P  gona-4-ènes, II, utilisés au départ du procédé, peuvent  être préparés comme suit  On fait agir un agent     d'acylation    ou un mélange  acylant convenable sur. un oxo-3 dihydroxy-113, 17(3  R-17(3 gona-4-ène pour obtenir un triacyloxy-3, l1(3,  17(3 R-13[3 gona-3,5-diène que l'on brome sélectivement  en position 6 par action d'un agent de bromuration  convenable, débromhydrate l'oxo-3 bromo-6%     diacyloxy-          113,    17(3 R-13(3 gona-4-ène résultant par action d'un  halogénure de lithium en présence     d'un    agent basique  pour obtenir un oxo-3 diacyloxy-113, 17P R-13(3     gona-          4,

  6-diène    sur lequel on fait agir un dérivé     organo-métal-          lique    comportant un groupement méthyle, en présence  d'un catalyseur tel que le chlorure cuivreux, puis sapo  nifie par action d'une base les fonctions     esters    incom  plètement hydrolysées pour obtenir l'oxo-3 méthyl-7&alpha;  dihydroxy-11p, 17(3 R-13(3 gona-4-ène que l'on trans  forme par les méthodes usuelles, en dérivé 17-acyloxylé  correspondant.  



  Un exemple de préparation d'oxo-3 méthyl-7&alpha;     hy-          droxy-113,    éthyl-133 acétoxy-173 gona-4-ène est donné  à titre indicatif dans la partie     expérimentale.     



  Les oxo-3 dihydroxy-113, 17(3 R-13p gona-4-ènes  utilisés au départ de ce procédé sont eux-mêmes obtenus  selon le brevet français N  1574693.  



  L'exemple suivant illustre l'invention.       Préparation     Oxo-3 méthyl-7&alpha; hydroxy-113 éthyl-13p  acétoxy-173 gona-4-ène  (II avec R = C2H5 et X = CH3CO)  Stade A : triacétoxy-3, 11(3, 17(3 éthyl-133  gona-3,5-diène.  



  Dans un mélange de 250 cm3 d'anhydride acétique,  8,75 cm3 de chlorure d'acétyle et 8,75 crus de pyridine,  on introduit sous atmosphère d'azote, 25 g d'oxo-3     dihy-          droxy-113,    17(3 éthyl-133 gona-4-ène (produit obtenu  selon le brevet français N <B>1574693)</B> porte le mélange       réactionnel    au reflux, l'y     maintient    pendant cinq heures  et trente minutes, le refroidit, le concentre à sec sous  pression réduite, dissout le résidu dans 150 cm3 d'un  mélange bouillant d'acide acétique et de méthanol (8-2),  ajoute du noir, filtre à chaud, concentre le filtrat à  100 cm3, refroidit, laisse cristalliser, filtre et obtient  25,5 g de triacétoxy-3,113, 17(3 éthyl-133 gona-3,5-diène,       F    = 1810 C.

    



  <I>Spectre U.V.</I> (éthanol)       max.    234-235     m#t    (a =<B>1</B>7950)  <I>Spectre</I>     I.R.    (chloroforme)       absorptions    à<B>1757</B>     cm-1    et 1208     cm71    (acétate     éno-          lique)    ;  à 1738     cm-1    et 1239 cm-' (acétate en 11 et<B>17),</B>  à 1668     cm-1    et 1635     cm-1    (double liaison).  



  Par concentration des liqueurs mères puis cristallisa  tion dans un mélange acide acétique-méthanol, on     ob-          tion    un 2e jet de 4,4 g,     F    = 1800 C.    
EMI0003.0000     
  
     Dans un mélange de 450 cm3 de diméthylformamide  et de 7 cm3 d'eau distillée, on introduit, sous atmosphère  d'azote, 133,4 g de triacétoxy-3, 11(3, 17(3 éthyl-133     gona-          4-ène,    refroidit 18 mélange à 0  C et y ajoute en une  heure 62 g de N-bromosuccinimide (test positif au  papier amido-ioduré) on obtient ainsi l'oxo-3 bromo-6b  diacétoxy-113, 17(3 éthyl-133 gona-4-ène, que l'on utilise,  tel quel, en solution sans iolement intermédiaire, pour le  stade suivant.  



  Ce composé peut être isolé, si on le désire, par con  centration du mélange réactionnel, dilution à l'eau,  extraction par un solvant organique puis concentration  à sec.  
EMI0003.0003     
  
     A la solution obtenue au stade B, on ajoute 33,2 g  de bromure de lithium et 66,4 g de     carbonate    de  lithium. On porte le mélange réactionnel à     951,    C et  l'agite à cette température pendant vingt-sept heures.  On refroidit, verse le mélange réactionnel dans de l'eau  acidulée par de l'acide acétique, agite, isole par essorage  le précipité formé, le sèche et obtient 120 g d'oxo-3  diacétoxy-11p, 17(3 éthyl-133 gona-4-diène brut à l'état  amorphe.  



  <I>Spectre U.V.</I> (éthanol)  max. à 281-282 mu (s = 23000)  Spectre I.R. (chloroforme):  absorptions à 1659 cm-1 (cétone conjugée) ;  1619 cm-1 et 1585 cm-1 (double liaison) ;  1725 cm-1 (acétate non énolique).  



  Pour le stade suivant, on utilise le produit brut.  Par cristallisation dans l'éther isopropylique, on  tient un produit crsitallisé, F = 123-124o C.  
EMI0003.0006     
  
     Dans 545 cm3 d'une solution 0,92 M de bromure  de méthyl magnésium dans le tétrahydrofuran on intro  duit 2,8 g de chlorure cuivreux en poudre,     agite    pendant  quinze minutes à température ambiante, refroidit à  -100 C, introduit     progressivement    une solution de  44 g d'oxo-3 diacétoxy-113, 17(3 éthyl-133 gona-4,6-diène  dans 290 cm3 de tétrahydrofuran, laisse la température  remonter à 200 C, agite pendant vingt minutes, verse  le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et     d'acide          chlorhydrique,    extrait la phase aqueuse au chlorure de  méthylène,

   lave les extraits chlorométhyléniques à l'eau,  les sèche et les concentre à sec.  



  Le résidu obtenu est dissous, sous atmosphère d'azo  te, dans un mélange de 450     cm-'    de méthanol et de  45 cm3 de solution aqueuse de potasse à 480 Bé. On  amène le mélange au reflux, l'y maintient pendant une  heure, le refroidit, le verse dans l'eau, acidifie à pH 3,5  par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, extrait  la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les  extraits chlorométhyléniques à l'eau, les sèche, les con  centre à sec, dissout le résidu dans le chlorure de méthy  lène, fait     passer    la solution obtenue sur une colonne de    Florisil   (silicate de magnésium activé), concentre à  sec la solution résultante, cristallise l'extrait sec dans    un mélange de méthanol et d'éther isopropylique et ob  tient 13,9 d'oxo-3 méthyl-7&alpha;

   dihydroxy-113, 17(3     éthyl-          133    gona-4-ène brut, F = 2460 C qui est utilisé tel quel  pour le stade suivant.  



  Un échantillon de ce produit est purifié par cristal  lisation dans le méthanol, F =     248o    C.  



  Spectre U.V. (éthanol):  max. à 244 me  (s = 16700)  Spectre R.M.N. (deutéro-chloroforme):  pics à 42-48,5 hz (hydrogènes du méthyle en 7) ;  à 61,5-69-75 hz (hydrogènes de l'éthyle en 13);  à 225 hz (hydrogène en 17a);  à 252 hz (hydrogène en 11&alpha;);  à 352,5 hz (hydrogène en 4).

    
EMI0003.0016     
  
     Dans un mélange de 590 cms d'acide acétique et de  23,5 cm3 de solution aqueuse d'acide perchlorique à  530 Bé, on introduit, sous atmosphère d'azote, 23,5 g  d'oxo-3 méthyl-7&alpha; dihydroxy-113, 17(3 éthyl-133     gona-          4-ène,    F = 2460 C, agite le mélange réactionnel pendant  cinq heures à température ordinaire, le verse dans un  mélange d'eau et de glace, extrait la phase aqueuse au  chlorure de méthylène, lave les extraits.

       chlorométhyléni-          ques    successivement à l'eau, par une solution aqueuse  saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, les sèche,  les concentre à sec, purifie le résidu par chromatographie  sur silice en éluant avec un mélange chloroforme-acé  tone (8-2), puis par cristallisation dans l'éther     isopropyli-          que    et obtient 19,4 g d'oxo-3 méthyl-7&alpha; hydroxy-11p  éthyl-13p acétoxy-17P gona-4-ène, F = 1861, C.  



  Spectre U.V. (éthanol):  max. à 243 mu (s = 16900)  Spectre I.R. (chloroforme):  absorptions à 1658 cm-1 (cétone) ;  1610 cm-1 (double (liaison) ;  1712 cm-1 (acétoxyle) ;  3600 cm-1 (hydroxyle).  <I>Exemple</I>  Oxo-3 méthyl-7&alpha; éthyl-13p acétoxy-173  gona-4,11-diène  <I>A) Déshydratation</I>  Dans 287 cm2 de pyridine, on dissout sous atmos  phère d'azote, 23 g d'oxo-3 méthyl-7&alpha;

   hydroxy-113  éthyl-133 acétoxy-173 gona-4-ène, ajoute 13,1 g de       n-bromoacétamide,        agite    pendant quinze minutes à tem  pérature ordinaire, refroidit à     0o    C, fait barboter de  l'anhydride sulfureux dans le mélange réactionnel jus  qu'à ce que le test au papier     amido-ioduré    soit négatif,  verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et  de glace, extrait la phase aqueuse au chlorure de mé  thylène, lave les extraits     chlorométhyléniques    par une  solution aqueuse d'acide chlorhydrique puis à l'eau,     les     sèche, les concentre à sec et obtient 21,6 g de mélange  brut déshydraté.  



  <I>B) Isolement</I>  Les 21,6 g de mélange brut déshydraté sont dissous  dans un mélange de 216     cms    d'acide     acétique    et de      21,6 cms de solution aqueuse d'acide perchlorique à  55O Bé, on agite le mélange réactionnel pendant qua  rante     minutes,    à température ordinaire, le verse dans  un mélange de solution aqueuse saturée de bicarbonate  de sodium et d'éther, sépare la phase éthérée par     décan-          tation,    extrait la phase aqueuse à l'éther éthylique, réu  nit les extraits éthérés, les lave à l'eau, les sèche, les  concentre à sec,     recueille   <B>19,

  1</B> g d'une résine     amorphe     que l'on chromatographie sur gel de silice en éluant  avec un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole  (Eb. = 65-750 C) dans la proportion 3-1 et obtient  1,69 g d'oxo-3 méthyl-7&alpha; éthyl-133 acétoxy-17p     gona-          4,11-diène    brut.  



  La même chromatographie fournit d'autre part une  fraction homogène constituée par de l'oxo-3 méthyl-7&alpha;  éthyl-13p acétoxy-173 gona-4,9-diène.  



  Un échantillon d'oxo-3 méthyl-7&alpha; éthyl-133     acétoxy-          17p    gona-4,11-diène est purifié par empâtage dans  l'éther de pétrole (Eb. = 35-700 C) puis cristallisation  dans l'éther isopropylique, F = 1440 C la-ID = -I- 650  (c = 0,55%, chloroforme).

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation des oxo-3 méthyl-7α R-13[3 hydroxy-173 gona-4,11-diènes de formule générale EMI0004.0010 SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'agent déshydratant est le N-bromoacétamide en présence d'anhydride sulfureux, ou l'oxychlorure de phosphore ou le chlorure de thionyle en présence de pyridine. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on soumet le composé obtenu à l'action d'un agent d'estérification et isole l'ester formé.

<I>Spectre U.V.</I> (éthanol) max. à 239 ml, (s = 16900) Spectre R.M.N. : (deutéro chloroforme) vTMS à 60 M. hz pic à 46-52 hz (hydrogènes du méthyle en 7) ; 58-64 hz (hydrogènes de l'éthyle en 13) 124 hz (hydrogène du méthyle de l'acétoxy en 17) ; 288 hz (hydrogène en 17(x); 337-347 354-364 hz (hydrogènes en 11 et 12); 350 hz (hydrogène en 4). En saponifiant l'oxo-3 méthyl-7α éthyl-133 acétoxy- 173 gona-4,11-diène par la potasse méthanolique, on obtient l'oxo-3 méthyl-7α éthyl-133 gona-4,11-diène.

Pour autant que l'on sache l'oxo-3 méthyl-7α éthyl- 133 acétoxy-173 gona-4,11-diène et 1'oxo-3 méthyl-7α éthyl-13p hydroxy-173 gona-4,11-diène ne sont pas dé crits dans la littérature. dans laquelle R représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on soumet un oxo-3 méthyl-7α

hydroxy-11p R-13P XO-173 gona-4-ène, où R a la signification précitée et X repré sente un radical acyle dérivé d'un acide organique car boxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone, à l'action d'un agent déshydratant, puis fait agir sur le mélange de produits déshydratés résultant un acide fort en milieu pratique, isole l'oxo-3 méthyl-7α R-13(3 XO-173 gona-4,11-diène correspondant, saponifie ce dernier, par action d'un agent basique et obtient l'oxo-3 méthyl- 7α R-13(3 hydroxy-173 gona-4,11-diène. 3.

Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on soumet le composé obtenu à l'action d'un agent d'éthérification et isole l'éther formé.