CH529156A - Verfahren zur Herstellung von Pyrrolo-(2,3-b)-chinolin-derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Pyrrolo-(2,3-b)-chinolin-derivatenInfo
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Classifications
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Landscapes
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Description
Verfahren zur Herstellung von Pyrrolo - (2,3 -b) -chinolin-derivaten Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-Niederalkoxy-7-halogen-2, 3 -dihydro 1H-pyrrolo-(2,3-b)-chinolinen, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel: EMI1.1 worin der Rest R einen niedrigen Alkylrest und der Rest X ein Halogenatom darstellen. Es wurde festgestellt, dass Pyrrolo-(2,3-b)-chinolinverbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze hervorragende entzündungshemmende und analgetische Wirkungen ausüben. So verringert beispielsweise 4-Methoxy-7-chlor-2,3 dihydro- tH-pyrrolo- (2,3-b)-chinolin-hydrochlorid bei der oralen Verabreichung an Ratten in Dosen von ca. 100 mg/kg durch Carrageen und durch Formalin erzeugte Ödeme in Rattenhinterpfoten mehr als doppelt so stark als das bekannte Phenylbutazon . Die analgetische Wirkung von 4-Methoxy 7-chlor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo-(2,3-b)-chinolin-hydrochlofld ist mehr als doppelt so hoch als jene von Phenylbutazon , wie dies durch Teste an Mäusen festgestellt werden konnte. Ferner wurde festgestellt, dass die Verbindungen der Formel I wesentlich weniger toxisch sind. So beträgt beispielsweise die akute Toxizität (LD so) von 4-Methoxy-7-chlor-2,3-dihy dro-1H-pyrrolo-(2,3-b)-chinolin-hydrochlorid 1 000 mg/kg bei oraler Verabreichung an Mäuse, während jene von Phe nylbutazon 650 mg/kg beträgt. Gemäss vorliegender Erfindung werden die Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt, dass man eine Carbostyrilverbindung der Formel: EMI1.2 worin der Rest R' einen Alkanoylrest darstellt und die Reste R und X die obigen Bedeutungen haben, mit einem Phosphoroxyhalogenid umsetzt und das erhaltene 1-Alkanoyl-4-nieder- alkoxy-7-halogen-2,3-dihydro-lH-pyrrolo-(2,3-b)-chinolin der folgenden Formel: EMI1.3 worin die Reste X, R und R die obigen Bedeutungen haben, hydrolysiert. Die erfindungsgemäss verwendbaren Ausgangsverbindun gen der Formel II können beispielsweise durch Kondensation von Diäthyl-(ss-phthalimidoäthyl)-malonat mit einem m-Halo- genanilin, Alkylieren des 4-Hydroxylrestes des erhaltenen 3 (,8-Phthalimidoäthyl)-4-hydroxycarbostyrils, Behandeln der entsprechenden 4-Alkoxycarbostyrilverbindung mit Hydrazinhydrat, durch anschliessende Hydrolyse und Acylieren des erhaltenen 3-(B-Aminoäthyl) -4-alkoxy-7-halogencarbostyrils mittels eines Alkanoylhalogenids erhalten werden. Als Alkanoylrest R' eignen sich Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl- oder Butyrylreste. Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einem Phosphoroxyhalogenid, wie z. B. Phosphoroxychlorid, erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche zwischen Zimmertemperatur und ca. 80oC. Die Verwendung eines Reaktionslösungsmittels ist nicht immer erforderlich, weil die Phosphoroxyhalogenide auch als Lösungsmittel dienen können. Gewünschtenfalls kann man aber als Lösungsmittel Chloroform verwenden. Die Dehydratisierungsreaktion der Carbostyrilverbindungen mittels einem Phosphoroxyhalogenid kann zuweilen von einer Deacylierung begleitet werden, wodurch eine Mischung einer Verbindung der Formel III und eine kleine Menge einer entsprechenden entacylierten Verbindung, d. h. der Verbindung I, erzeugt wird. Demzufolge lassen sich die bereits entstandenen Verbindungen der Formel I aus dem Reaktionsgemisch, das hauptsächlich Verbindungen der Formel III enthält, isolieren, indem man sie durch Zunutzemachen ihrer verschiedenen Löslichkeiten in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Benzol oder Äthylacetat, von der Verbindung der Formel III trennt. Die so abgetrennten Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Chromatographie auf einer Siliciumdioxydgelkolonne, nötigenfalls weiter gereinigt werden. Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel III lässt sich in an sich bekannter Weise durchführen. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I in praktisch quantitativer Ausbeute dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel III auf 50-65oC in einer methanolischen, wässrigen, alkalischen Lösung erhitzt. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I lassen sich für pharmazeutische Zwecke sowohl in Form von freien Basen oder von Salzen, die man in an sich bekannter Weise gegenseitig in die gewünschte Form überführen kann, verwenden. Beispiele von bevorzugten pharmazeutisch annehmbaren Salzen sind solche mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Aminobenzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Asparaginsäure oder Glutaminsäure. Ferner können die Verbindungen der Fomrel I in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen in Verbindung oder in Beimischung mit pharmazeutischen Füllstoffen, die sich für die enterale oder parenterale Verabreichung eignen, enthalten. Geeignete Füllstoffe sind Substanzen, welche mit den besagten Verbindungen der Formel I nicht reagieren, wie z. B. Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, vegetabilische Öle, Benzylalkohol, Gummi oder andere für medizinische Zwecke bekannte Füllstoffe. Die pharmazeutischen Präparate können beispielsweise in fester Form, wie z. B. Tabletten, Dragees, Pillen oder Kapseln, oder in flüssiger Form, wie z. B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert werden und/ oder können Hilfsstoffe, wie z. B. haltbarmachende Mittel, Stabilisiermittel, Netzmittel oder Emulgiermittel, enthalten. Sie können ferner auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel erläutert Beispiel (1) Eine Mischung von 5,91 g (0,02 Mol) 3-(ss-Acetamido- äthyl)-4-methoxy-7-chlorcarbostyril und 20 cm3 Phosphoroxychlorid wird während einer Stunde auf 70-800C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, wobei der überschüssige Anteil an Phosphoroxychlorid entfernt wird. Der so erhaltene Rückstand wird zu Eiswasser hinzugegeben, wobei der verbleibende überschüssige Anteil an Phosphoroxychlorid auf diese Weise zersetzt wird. Die wässrige Lösung wird mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. 10-15 cm2 Methanol werden dann dem Rückstand zugegeben, worauf man die im Methanol nicht löslichen Materialien durch Filtrieren sammelt. Die besagten Materialien werden aus einer Mischung von Benzol und Methanol umkristallisiert, wobei man 1-Acetyl-4-methoxy-7 chlor-2,3-dihydro-pyrrolo-(2,3-b)-chinolin, Smp. 173-175 C; farblose Nadeln, erhält. Analyse für: Ci4Hi3ClN2O3 berechnet: C = 60,76; H = 4,73; N = 10,21; gefunden: C=61,07; H=4,76; N=10,07 Die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhaltene Methanollösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie in einer Siliciumdioxydgelkolonne (Lösungsmittel: Chloroform) gereinigt, wobei man 234 mg 4-Methoxy-7-chlor-2,3-dihydro- 1H-pyrrolo-(2,3-b)-chinolin, Smp. 224-2225oC (Zers.) erhält Analyse für: Cl2HllClN2O berechnet: C = 61,41; H = 4,72; N = 11,93; gefunden: C = 61,30; H = 4,70; N = 11,78 (2) 2,78 g (0,01 Mol) 1-Acetyl-4-methoxy-7-chlor-2,3 dihydro-pyrrolo-(2,3-b)-chinolin werden in einer Mischung von 35 cm3 Dioxan und 35 cm3 Methanol gelöst. Dann werden der Lösung 20-30 cm3 einer 10%obigen wässrigen Natriumhydroxydlösung hinzugegeben und das Gemisch während 4-5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Lösungsmittel entfernt wird. Der Rückstand wird mit 30 cm3 Wasser versetzt und die Lösung durch Absaugen filtriert. Die so erhaltenen Kristalle werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung von Chloroform und Methanol umkristallisiert, wobei man 2,30 g 4-Methoxy-7-chlor-2,3-dihydro- 1H-pyr- rolo-(2,3-b)-chinolin, Smp. 224-225C (Zers.), erhält. Analyse für: Cl2HllClN2O berechnet: C = 61,41; H = 4,72; N = 11,93; gefunden: C = 60,99; H = 4,37; N = 11,94 Hydrochlorid: Smp. 204-2050C (Zers.) (aus Methanol umkristallisiert).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von 4-Niederalkoxy-7-halo gen- 2,3-dihydro- 1H-pyrrolo-(2,3-b)-chinolinen der allgemeinen Formel I: EMI3.1 und deren Säureadditionssalzen, worin der Rest R einen niederen Alkylrest und der Rest X ein Halogenatom darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-(ss-Alkanoyl-amino äthyl)-4-niederalkoxy-7-halogencarbostyril der Formel II: EMI3.2 worin R' einen Alkanoylrest darstellt und R und X die obigen Bedeutungen haben, mit einem Phosphoroxyhalogenid umsetzt und hierauf die Verbindung der Formel III: EMI3.3 hydrolysiert.
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