CH673280A5 - - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft neue 3-(Hydroxymethyl)-isochino-lin-Derivate der allgemeinen Formel (I), Säureadditionssalze derselben, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, weiterhin pharmazeutische Kompositionen, die diese Verbindungen enthalten,
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind neu, mit der Ausnahme von zwei Verbindungen (Deutsches Patent Nr. 2 246 307), und weisen eine posi-(II) tiv inotrope (kardiotonische) Wirkung auf, die nicht in der 5 Literatur beschrieben ist. Die Chlorhydrate und methansul-fonsaure Salze der bekannten Verbindungen üben schwache spasmolytische Wirkung aus, die niedriger als die des Papa-verins ist (Deutsches Patent Nr. 2 246 307).
Das Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäs-10 sen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist auch neu. Die O-Acyl-Derivate der allgemeinen Formel (III), die in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden, sind auch neu. In der Formel (III) ist die Bedeutung von R, R1, R2, R3 und R4 wie oben angegeben, oder R3 und R4 mit R5 15 identisch sind und R5 eine Acylgruppe mit 2-4 C-Atomen bedeutet.
worin
R und R! gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, eine Nitro- oder Alkoxygrup-pe mit 1-4 C-Atomen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder zusammen eine Methylengruppe bedeuten, mit der Beschränkung, dass R2 nur eine von Wasserstoffatom abweichende Bedeutung haben kann, wenn R eine 3-i.."<ìthoxygruppe, R1 eine 4-Methoxygruppe, R3 und R4 gleichzeitig eine Methyloder Äthylgruppe bedeuten.
In den vorgehenden Definitionen bedeuten die Ausdrük-ke «Halogenatom» ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, «Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen» normale oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen (z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl, Isopropylgruppe usw.), und «Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen» normale oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen (z.B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy, Iso-propoxygruppe usw.).
Bevorzugte Mitglieder der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind jene, die in den Beispielen beschrieben wurden.
Besonders bevorzugte Mitglieder der erfindungsgemässen Verbindungen sind die folgenden Derivate: l-(3-Chlorphenyl)-3-(hydroxymethyl)- 6,7-dimethoxy-isochi-nolin,
1 -(3-Nitrophenyl)-3-(hydroxymethyl)- 6,7-dimethoxy-iso-chinolin,
l-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(hydroxymethyl)- 6,7-dimeth-oxy-isochinolin,
l-(4-Nitrophenyl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-iso-chinolin,
l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)- 4-äthyl-6,7-dimethoxy-isochinolin und pharmazeutisch wirksame Säureadditionssalze derselben.
(III)
Die 3-(Hydroxymethyl)-isochinoline können mit den folgenden, in der Literatur veröffentlichten Methoden hergestellt werden:
30 1. Die Äther-Spaltung der l-Aryl-3-phenoxymethyl-3,4-dihydro-isochinoline wird in der Gegenwart von Luft, unter Rückfluss mit 48%-iger, wässriger Bromwasserstoffsäure durchgeführt [J. Ind. Chem. Soc. 38, 216 (1961)].
2. 3-Methyl-isochinolin wird erst bei 250 °C mit Selen-35 dioxid zu Isochinoliri-3-aldehyd oxydiert, dann in der Gegenwart von Kaliumhydroxid mit 40%-igem Formalin zu 3-(Hydroxymethyl)-isochinolin reduziert (J. Chem. Soc. 1951, 1145).
3. Aus 3-Methyl-isochinolin wird mit N-Brom-succini-40 mid 3-(Brommethyl)-isochinolin dargestellt, das in einer Reaktion mit Silberacetat 3-Acetoxymethyl-isochinolin ergibt. Der Ester wird dann in wässrigem Methanol mit Kaliumhydroxid verseift [Helv. Chim. Acta 31, 1978 (1948)].
4. l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(methoxycarbonyl)- 6,7-di-45 methoxy(diäthoxy)- 3,4-dihydro-isochinolin wird mit Schwefel bei 150 °C dehydriert, dann wird die Estergruppe in Stellung 3 entweder mit Lithiumaluminiumhydrid oder Alkaliborhydrid (Deutsches Patent Nr. 2 246 307) reduziert.
50 Es wurde gefunden, dass die 3-(Hydroxymethyl)-isochi-noline der allgemeinen Formel (I) auch direkt durch die Hydrolyse der neuen 3-(Acyloxymethyl)-isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden können, die aus Isochinolin-N-oxiden der allgemeinen Formel (II) mit ei-55 nem (R5)20 Carbonsäureanhydrid, worin R5 eine Acylgruppe mit 2-4 C-Atomen bedeutet, gewonnen werden können.
(II)
Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens gegenüber Literaturverfahren sind die folgenden:
- Es ist nicht nötig, 3-Methyl-3,4-dihydro-isochinolin-
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oder 3-Methyl-isochinolin-Derivate als Ausgangsmaterialien einzusetzen, welche nur mit niedriger Ausbeute hergestellt werden können, und wo die Dehydrierung nur bei hoher Temperatur (mit Schwefel bei 150 °C), und die Oxidation mit teuerem Selendioxid (bei 250 °C) durchgeführt werden muss. _
- Es ist nicht nötig, mit dem teueren N-Brom-succinimid hohen Molekulargewichts zu bromieren, noch mit komplexen Metallhydriden in wasserfreien Lösungsmitteln zu reduzieren.
- Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) können mit hoher Ausbeute hergestellt werden, und
- aus ihnen können die Verbindungen der allgemeinen Formel (T) in einfachen Reaktionen bei Anwendung nicht kostspieliger Hilfsstoffe gewonnen werden.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) -worin R, R1, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben -und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3-(Acyloxymethyl)-isochinolin-Derivat der allgemeinen Formel (III) hydrolisiert wird, und das gewonnene Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird, falls erwünscht, in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz übergeführt.
Gemäss einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) unter Rückfluss mit verdünnter, wässriger Salzsäure hydrolisiert. Die Chlorhydrate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wenig löslich in Wasser und können so direkt gewonnen werden. Falls ein Chlorhydrat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) doch wasserlöslich ist, kann es erst vorzugsweise mit einem Alkali in die freie Base übergeführt werden.
Die freie Base kann unmittelbar aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, nachdem es vorzugsweise nach Abkühlen mit einer verdünnten wässrigen, anorganischen Base, wie Natriumhydroxid-Lösung oder organischen Base, wie Triäthylamin, versetzt wird. Die ausgefallenen Kristalle werden filtriert, und falls erwünscht, durch Umkristallisieren gereinigt. Die gewonnene Base kann, falls erwünscht, mit einer wässrigen Säurelösung in ein anderes Säureadditionssalz übergeführt werden.
Gemäss einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) unter Rückfluss mit einer verdünnten, wässrigen Base, vorteilhaft Natriumhydroxid-Lösung, hydrolisiert, das Produkt wird isoliert, und falls erwünscht, umkristallisiert.
In der obigen Reaktion werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als freie Basen gewonnen. Für die Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird die Base vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel in Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Wasser, gelöst oder suspendiert, dann mit einer entsprechenden Säure oder Säurelösung, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure versetzt. Die Salze können direkt durch Filtrieren, oder nach Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden, oder, falls erwünscht, in ein anderes Säureadditionssalz übergeführt werden.
Die 3-Acyloxymethyl-isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel (III), die als Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet werden, sind auch neu. Gemäss einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden sie hergestellt, indem ein 3-Me-thyl-isochinolin-N-oxid der allgemeinen Formel (II) - worin R, R1, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben - mit ei30
nem (R5)20 Carbonsäureanhydrid, wobei R5 für C2-C4-Acyl steht, vorzugsweise Acetanhydrid oder Propionsäureanhy-drid, 1-5 Stunden lang unter Rückfluss versetzt wird. Das gebildete 3-(Acyloxymethyl)-isochinolin-Derivat der allge-5 meinen Formel (III) wird entweder nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum und Abkühlen des Konzentrats, oder durch direktes Kristallisieren, falls erwünscht, wiederholtes Umkristallisieren, isoliert. Als Lösungsmittel der Umkristallisation wird vorzugsweise Äthanol benützt. In 10 den angewandten Acylierungsumständen wird das Isochino-lin-Skelett in beiden - 6 und 7 - Stellungen acyliert, so stehen R3 und R4 in den Intermediären der allgemeinen Formel (III) auch für Acetyl- oder Propionyl-gruppen. Während der Hydrolyse werden auch diese Acylgruppen abgespalten. In 15 dem obigen Verfahren werden auch die Intermediären der allgemeinen Formel (III) mit sehr guter Ausbeute gewonnen (70-94%), und werden auch mit sehr hoher Ausbeute in die 3-(Hydroxymethyl)-isochinoline der allgemeinen Formel (I) übergeführt.
20
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannte und teilweise neue Verbindungen, die gemäss folgenden Literaturmethoden aus 2-Aroyl-phenylaceton-De-rivaten in einer Reation mit Hydroxylamin hergestellt wer-25 den können: E. Ochai: «Aromatic Amine Oxides», Elsevier Publishing Co., Amsterdam, London, New York, 1967, S. 19-66; ausschliesslich die Reaktion von Homophthalaldehyd mit Hydroxylamin beschrieben: J. Am. Chem. Soc. 72, 1118 (1950); J. Org. Chem. 19, 1533 (1954).
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle positiv inotrope (kardio-tonische) Wirkungen auf, die in in vivo Versuchen in den folgenden Testen erwiesen wurden. Die bekannten Verbindungen Isoproterenol (N-Isopropyl-noradrenalin-chlorhydrat) 35 und Amrinon (Inocor: 5-Amino-3,4'-dipyridyl-6[lH]-on) dienten als Referenzsubstanzen.
Testmethoden
A) «Strain-gauge» Methode an narkotisierten Katzen mit of-40 fenem Brustkorb
Männliche und weibliche Katzen (Gewicht: 2-5 kg) wurden mit einem Gemisch (1:5) von Chloralose-Urethan narkotisiert und die künstliche Beatmung wurde durch eine tracheale Kanüle, mit einem Harvard 665 A Respirator gesi-45 chert. Nach Eröffnung des Brustkorbes wurde ein «strain-gauge» auf die epikardiale Oberfläche der linken Kammer genäht [Walton and Brodie: J. Pharmacol. Exp. Ther. 90, 26 (1947)], und die Herzkontraktionskraft (MCF: myocardial contractile force) gemessen. Die Wirkstoffe wurden durch in-50 travenöse und intraduodenale Kanüle, i.v. und i.d. verabreicht. Der Blutdruck wurde so gemessen, dass ein mit einem Drucküberträger und Elektromanometer verbundenes Katheter in die Oberschänkelarterie eingeführt wurde (Statham P 23 Db). Der Puls wurde kontinuierlich mit einem Pulsota-55 chometer registriert. Fünfzehn Minuten vor Versuchsbeginn wurde i.v. 0.2 ng/kg Isoproterenol als innerer Standard gegeben, um die myokardiale Reaktivität der Katze zu kontrollieren. In diesen Versuchen diente Isoproterenol nicht als die übliche Referenzsubstanz. Sie wurde teilweise benützt, um 60 die Antwortfähigkeit des Testsystems zu kontrollieren, und teilweise um die Aktivität der Prüfsubstanzen ermessen zu können. Die MCF-Antworten wurden in den prozentualen Änderungen der Beginnwerte ausgedrückt: die Wirkung von 5 mg/kg i.v. der Prüfsubstanz wurde mit der von 0,2 ng/kg 65 i.v. Isoproterenol im gleichen Tier verglichen und in einem Quotient ausgedrückt. Die erhaltenen Werte sind gute Indikatoren der positiv inotropen Wirkung einer Verbindung, da dadurch die individuelle Empfindlichkeit des Tieres ausge
5
673 280
schlössen werden kann. Die Ergebnisse wurden in Tabelle 1 zusammengefasst. —
Die Verbindung von Beispiel 1 erwies sich auch bei i.d. Verabreichung als wirksam. Die Dosis von 5 mg/kg steigerte MCF um 75% (Tabelle 1).
Tabelle 1
Positiv inotrope Wirkung in narkotisierten Katzen mit offenem Brustkorb
Verbindung
Verabrei
Dosis
MCF
Relative Akti
Dauer der
HF
Pa
Beispiel chungs-
mg/kg
vität mit Iso
Wirkung
Nr.
art
%
proterenol verglichen
Min.
Min.-1
Hgmm
1
i.v.
5
+ 50
2,2
60
+20
-25
i.d.
5
+75
40
+ 12
- 5
2
i.v.
5
+60,9
1,14
110
+45
-63,3
9
i.v.
5
+45,45
0,89
34
-45
-45
17
i.v.
5
+ 36,25
0,79
26
0
-15
18
i.v.
5
1
11
+ 15
-46,6
Isoprote i.v.
0,2 ng/kg
1
4,76
+44,5
-33,05
renol
Amrinon i.v.
5
1,5
>60
+40
-28,4
MCF: Herzkontraktionskraft - Steigerung
HF: Änderung in der Herzfrequenz
P: Senkung im systemischen arteriellen Blutdruck
B) Untersuchungen an narkotisierten Hunden mit offenem Brustkorb
Die koronarvaskulären und myokardialen Wirkungen
20'
(Wirkung auf die Koronarströmung) der erfindungsgemässen Verbindung von Beispiel 1 wurden an mit 30 mg/kg Pen-tobarbital-natrium narkotisierten männlichen und weiblichen Bastardhunden gemäss Methode A) untersucht, die 25 Koronarströmung wurde mit einem Narcomatic RT-50 Gerät, der systemische, arterielle Blutdruck, Herzfrequenz und MCF wurden entsprechend gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
30
Tabelle 2
Positiv inotrope Wirkung an narkotisierten Hunden mit offenem Brustkorb
Verbindung
Dosis
MCF
Dauer der
HF
Pa
Strömung
Beispiel
Wirkung
Min.-1
Nr.
mg/kg
%
Minute
Hgmm
%
1
0,5
+42
40*
+23
-16
+ 27
1,0
+57
18
+40
-23
+ 58
2,0
+70
70
+25
-33
+ 112
4,0
+61
58
+36
-45
+ 151
Amrinon
2,0
+ 64
33
+25
-28
+ 77
lang). Tabelle 3 zeigt die Wirkung der Verbindung von Beispiel 1 in dieser akuten Übergangsischämie. Die positiv inotrope Wirkung war etwas schwacher als die im intakten 45 Myocardium, doch blieb die Wirkung der hohen Dosis signifikant. Die Verbindung hatte selbst bei i.d. Verabreichung positive inotrope Aktivität: eine Dosis von 1 mg/kg verursachte eine 20%ige und eine Dosis von 5 mg/kg eine 50%ige Steigerung im MCF.
50 C) Untersuchungen an narkotisierten Hunden mit partiellem Herzinfarkt
An den Hunden wurde Herzinfarkt durch Abbindung des linken absteigenden Segments der Koronararterie hervorgerufen. Die sechs Wochen lang überlebenden Tiere wur-55 den wieder narkotisiert und den obigen pharmakologischen Testen unterworfen. Im Infarkt betroffenen Teü des Myocar-diums wurde die ventrikuläre Wand ganz dünn und wurde zu einem inaktiven, bindegewebe-ähnlichen Stoff.
60
Tabelle 3
Positiv inotrope Wirkung an narkotisierten Hunden mit offenem Brustkorb und akuter myocardialer Ischämie
MCF: MCF-Steigerung HF: Herzfrequenzsteigerung PA: systemische arterielle Blutdrucksenkung Strömung: Änderung im Koronarblutstrom *: unsignifikant
Tabellen 1 und 2 zeigen, dass die MCF-steigernde Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen entweder gleich oder höher ist als die der Referenzsubstanz Isoproterenol. Mit Isoproterenol verglichen ist auch die Dauer der Wirkung signifikant. Bei Isoproterenol betrug sie 4-5 Minuten, während bei den Verbindungen von Tabellen 1 und 2 bis zu 110 Minuten.
In einem anderen Experiment wurde myokardiale akute Ischämie durch die Kompression des linken absteigenden Segments der Koronararterie hervorgerufen (40 Minuten
Verbindung
Beispiel
Nr.
Dosis mg/kg
0,5
MCF
%
+23,9 ± 8,4
Dauer der
Wirkung
Min.
25,66 ±12,3
HF
Min.-1
+ 16,0* ± 4,0
H gm m Hgmm
-13,0** ± 2,0
-21,0* ± 4,9
Blutströmung
%
+34,2* ± 6,7
673 280
(Fortsetzung)
1,0
Amrinon 0,5 1,0
6
+30,9*
21,3*
+35,8*
± 6,4
± 4,0
±10,4
+27,9
12,6
+ 14,0
±13,0
± 4,2
± 2,9
+39,7*
+ 11,8*
+ 16,0
±10,0
± 3,5
± 2,4
-23,3*
-22,5*
+48,7*
± 4,4
± 3,8
±16,1
- 8,0
-14,0
+25,9
± 3,4
± 2,4
± 7,9
-13,0
-17,0
+44,5**
± 3,7
± 2,0
± 7,8
* p < 0,05 **p <0,01
MCF: Steigerung der Herzkontraktionskraft
HF: Steigerung der Herzfrequenz
Ps: Senkung des systolischen Blutdruckes
PD: Senkung des diastolischen Blutdruckes
10
Blutströmung: Steigerung der Koronarblutströmung
Tabelle 4 demonstriert, dass die Verbindung von Beispiel 1 selbst an Hunden mit Herzinfarkt die MCF signifikant steigern konnte.
Tabelle 4
Positiv inotrope Wirkung an narkotisierten Hunden mit offenem Brustkorb und Herzinfarkt
Verbindung
Dosis
MCF
Dauer der HF
ps
PD
Strömung
Beispiel
Wirkung
Nr.
mg/kg
%
Minuten Min.-1
Hgmm
%
+56,7*
33 +31,3*
-15,0*
-42,5*
+66,6*
I
0,5
±16,9
± 5,5
± 2,9
± 9,5
± 6,9
+91,2**
45 +71,2
-37,5
-55,0**
+74,3*
1,0
±15,5
± 3,1
±13,7
± 5,0
± 9,7
* p<0,05 **p<0,01
MCF = Steigerung der Herzkontraktionskraft
HF = Steigerung der Herzfrequenz
Ps = Steigerung des systolischen Blutdruckes pA = Steigerung des diastolischen Blutdruckes
Strömung = Steigerung der Koronarströmung
D) Prüfung an chronisch katheterisierten, wachen Katzen Die Katzen wurden nach der Methode von Rabloczky und Mader («Measurement of Systemic and Pulmonary Ar-terial Pressure in Conscious Animais», Vortrag an der Internationalen Union der Pharmakologen, Kongress, Budapest, 1980) oder nach einer Modifikation derselben geprüft. Die Aorta und Lungenarterie wurden chronisch zur Messung des Blutdruckes katheterisiert. Gemäss der Modifizierung wurde
25
auch die rechte Kammer katheterisiert, um den dp/dtmax Wert zu bestimmen, der ein Indikator der MCF-Antwort repräsentiert. Die Verbindung von Beispiel 1 wurde in einer peroralen Dosis von 1 und 2 mg/kg verabreicht. Die Verbin-30 dung verursachte andauernde (Dauer: 45 Minuten) 30-50%ige MCF-Steigerung, während weder im systemischen Blutdruck, noch in der Herzfrequenz signifikante Änderung eintrat.
Die obige Prüfung wurde auch an wachen Katzen mit 35 partiellem Herzinfarkt durchgeführt. Akuter Herzinfarkt wurde durch Abbindung des absteigenden Segments der linken Koronararterie hervorgerufen. Nach vier Wochen wurden die Tiere katheterisiert und geprüft. Die Ergebnisse in Tabelle 5 demonstrieren, dass die Verbindung von Beispiel 1 40 auch an wachen Katzen mit Herzinfarkt signifikante MCF-Steigerung verursacht.
Tabelle 5
Positiv inotrope Wirkung der Verbindung von Beispiel 1 an der wachen Katze mit Herzinfarkt und mit intaktem Myokard (1 mg/kg p.o.)
Zeit
Ps
Pd
HF
MCF
Min.
Hgmm
Hgmm
Min.-1
%
Base
118 ± 16
76 ±12
170 ± 5,7
100
Wache Katze
15
106 ±23
70 ±17
165 ± 9,6
113,7 ± 4,6
mit
30
108 ±16
88 ± 16
182± 13,1
140,7 ±11,6*
Herzinfarkt
45
111 ±12
75± 7
170±10,0
138,7 ± 7,4*
60
115± 7
76± 6
182 ± 10,3
152,5 ±24,0
75
115 ± 10
73 ± 8
175 ±11
141,0± 19,8
90
118 ± 6
78 ± 6
175 ±12,5
123,5 ±14,6
Base
124± 3
84 ± 2
170 ± 9,6
100
Wache Katze
15
120 ± 3
80 ± 2
183 ±15,2
117± 7
mit
30
121 ± 4
80 ± 2
195 ± 15,6
134± 13*
intaktem
45
128 ± 4
82 ± 2
190 ± 14,2
132± 9*
Myokard
60
131 ± 3
88 ± 3
188 ± 15,7
137± 11*
75
127 ± 4
85 ± 3
190 ± 15,1
124± 4*
90
122 ± 3
81± 2
176± 11,1
105 ± 3
* p < 0,05 An der narkotisierten Katze erwies sich die Verbindung
MCF = Herzkontraktionskraft 65 von Beispiel 1 wirksamer, als Amrinon, ihre i.d. Aktivität
HF = Herzfrequenz übertraf diejenige der i.v. Verabreichung, was auf gute per-
ps = systolischer Blutdruck orale Absorptionsfähigkeit zurückzuführen ist. In den bio-
Po = diastolischer Blutdruck chemischen Testen hemmte die Verbindung von Beispiel 1
673 280
Phosphodiesterase-Aktivität. Diese Aktivität allein könnte für die positiv inotrope Wirkung verantwortlich gemacht werden, dazu kam aber noch die gefässerweiternde Wirkung im Koronarsystem, die zur Hauptwirkung des Stoffes beiträgt. In der chronischen Phase des Herzinfarkts im Hunde war das Herzgewebe empfindlicher für die positiv inotrope Wirkung der Verbindung von Beispiel 1 als das intakte Herzgewebe.
Im Gegensatz zu anderen Verbindungen wurde die Herzfrequenz durch die Verbindung von Beispiel 9 nicht erhöht sondern vermindert (Bradycardia).
Weiterhin betrifft die Erfindung auch neue pharmazeutische Kompositionen, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren üblichen Hilfsstoffen sowie Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Zusatzstoffen enthalten. Die pharmazeutischen Kompositionen können auch weitere biologisch aktive Stoffe, besonders andere Kardiotonika enthalten.
Die pharmazeutischen Kompositionen können in fester Form (Tabletten, Dragées, Kapseln usw.) oder in flüssiger Form (Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw.) formuliert werden. Geeignete Trägerstoffe sind übliche pharmazeutische Hilfstoffe sowie Stärke, Magnesium-Stearat, Magnesium-Karbonat, Talkum, Stearin, Gelatin, Lactose, Cellulose, Calcium-Karbonat, Polyvinyl-pyrrolidon, Wasser, Polyalky-len-glycol usw.). Als Zusatzstoffe können geeignete Emul-gier- und Dispergiermittel sowie Stabilisatoren, Puffer und andere therapeutisch wertvolle Stoffe eingesetzt werden.
Die Kompositionen können in Präparate umgewandelt werden, die peroral oder parenteral verabreicht werden können.
Die pharmazeutischen Kompositionen werden mittels in
10
der Arzneimittelherstellung üblicher Methoden hergestellt.
Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemässen Wirkstoffe im allgemeinen in einer täglichen Dosis von 2-200 mg/kg eingesetzt. Die Höhe der Dosis hängt vom Körpergewicht, Alter und allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten ab.
Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden mittels Elementaranalyse, IR, 'H-NMR und Massenspektrometrie identifiziert.
Die Erfindung wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
15 l-(3-Chlorphenyl)-3-(hydroxymethyl)-6,7- dimethoxy-isochi-nolin-hydrochlorid
15,67 g (0,042 M) l-(3-Chlorphenyl)-3-(acetoxymethyl)-6,7-dimethoxy-isochinolin (Verbindung von Beispiel 21) werden in 160 ml wässriger 5%iger Salzsäure eine Stunde 20 lang unter Rückfluss erhitzt. Aus der anfangs klaren Lösung beginnen die Kristalle des Endproduktes rasch auszuscheiden. Nach Eiskühlung wird das Reaktionsgemisch filtriert, die Kristalle werden dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und bei 90-100 °C getrocknet. Das Rohprodukt wog 25 15,21 g, Zersp. 210-214 °C. Zwecks Reinigung wird dieses Rohprodukt in 180 ml 99,5%-igem Äthanol unter Rückfluss erhitzt, dann wird die Suspension abgekühlt und 10 Stunden lang bei + 5 °C stehen gelassen. Nachfolgend wird sie filtriert, dreimal mit je 5 ml Äthanol gewaschen und getrock-30 net. Ausbeute 12,67 g (82,4%), Schmp. 219-221 °C (Zers.). Die Hydrochlorid-Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die mit dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt wurden, sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6
Beispiel
R
R1
R2
R3
R4
Ausbeute
Schmp. ( °C)
Nr.
%
(Umkristallisierungslösungsmittel)
2
3-N02
H
H
Me
Me
92,6
228-230 Z. (digeriert in Äthanol)
3
H
H
H
Me
Me
89,4
230-232 Z. (abs. Äthanol)
4
3-N02
4-Cl
H
Me
Me
84,4
222-224 Z. (digeriert in Äthanol)
5
2-C1
4-N02
H
Me
Me
64,0
221-223 Z. (digeriert in Äthanol)
6
3-C1
H
H
H
Me
49,5
217-219 Z. (EtOH/EtOAc)
7
4-N02
H
H
-ch2-
61,3
224-226 Z. (digeriert in Äthanol)
8
3-C1
H
H
Et
Et
69,0
219-221 Z. (abs. Äthanol)
9
3-C1
4-Cl h
Me
Me
87,3
227-229 Z. (digeriert in Äthanol)
10
h h
h
Et
Et
83,7
215-217 Z. (abs. Äthanol)
11
3-C1
4-Cl
H
Et
Et
87,5
232-234 Z. (digeriert in Äthanol)
12
4-Br
H
h
Et
Et
69,4
216-218 Z. (abs. Äthanol)
13
H
H
H
-ch2-
67,7
190-192 Z. (Isopropanol)
14
4-Br
H
h
-ch2-
57,8
219-221 Z. (abs. Äthanol)
15
3-OMe
4-OMe
H
-chz-
50,7
247-249 Z. (Dimethylformamide)
Z. = Zersetzung
Beispiel 16
1- (3-Chlorphenyl)-3- (hydroxymethyl)-6,7- dimethoxy-isochi-nolin
Ein Gemisch von 24,77 g (0,0676 M) l-(3-Chlorphenyl)-3-(hydroxymethyl)- 6,7-dimethoxy-isochinolin-hydrochlorid (Verbindung von Beispiel 1), 150 ml Chloroform und 10,1 g (13,9 ml, 0,1 M) Triäthylamin werden 15 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die Lösung dreimal mit je 50 ml Wasser extrahiert, die Chloroform-Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird in kristalliner Basisform gewonnen. Zwecks Reinigung wird es in 25 ml heissem, 99,5%igem
55 Äthanol gelöst, nach Abkühlen wird die Kristallmasse mit 25 ml Diäthyläther vermischt, abgekühlt, filtriert, dreimal mit je 5 ml eines Gemsiches von Äthanol-Äther (1:1) gewaschen und nachfolgend zwischen 60 und 80 °C getrocknet. Ausbeute 13,73 g (75,1%), Schmp. 118-120 °C.
60
Beispiel 17
l-( 4-Nitrophenyl) -3- ( hydroxymethyl) -6,7- dimethoxy-isochi-nolin
3,96 g (10,36 mM) l-(4-Nitrophenyl)-3-(acetoxymethyl)-65 6,7-dimethoxy-isochinolin (Verbindung von Beispiel 23) wird mit dem Verfahren von Beispiel 1 hydrolisiert und das Hydrochlorid Salz des Produktes filtriert. Aus diesem Salz wird die Base mit dem Verfahren von Beispiel 16 freigesetzt,
673 280
8
3,35 g (95%) des Rohproduktes, Schmp. 260-263 °C, werden gewonnen. Umkristallisieren aus 15 ml Dimethylform-amid liefert das Endprodukt. Ausbeute 2,94 g (83,4%), Schmp. 267-269 °C. _
Beispiel 18
l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)- 4-äthyl-6,7-di-methoxy-isochinolin
Ein Gemisch von 394,0 g (0,926 M) l-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-3-(acetoxymethyl)- 4-äthyl-6,7-dimethoxy-isochino-lin (Verbindung von Beispiel 20) oder 407,0 g (0,926 M) 1 -(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-propionyloxymethyl- 4-äthyl-6,7-dimethoxy-isochinólin (Verbindung von Beispiel 38) und 2,76 Liter einer 5%igen wässrigen Salzsäure-Lösung wird eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und einer Lösung von 1,98 Liter 10%iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Das Gemisch wird auf 5 °C gekühlt, filtriert, und die Kristalle werden viermal mit je 300 ml Wasser gewaschen, und bei 80-100 °C getrocknet. Ausbeute 365-375 g des Rohproduktes, Schmp. 160-163 °C. Dieses Produkt wird aus einem Liter Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 322,5 g (91,0%), Schmp. 164-166 °C.
Herstellung des Hydrochlorid-Salzes
2,5 g der obigen Base, 80 ml 99%iges Äthanol und 3 ml 20%ige Salzsäure werden 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt, die Lösung wird eingedampft und der Rückstand wird aus 35 ml 99%igem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,43 g (88,7%), Schmp. 204-206 °C, Z.
Beispiel 19
1- (3-Nitro-4-chlorphenyl)-3-(hydroxymethyl)- 6,7-diäth-oxy-isochinolin
4,98 g (0,0112 M) l-(3-Nitro-4-chlorphenyl)-3-(acetoxy-methyl)- 6,7-diäthoxy-isochinolin werden in 50 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung 5 Stunden lang unter
10
Rückfluss erhitzt. Während der Hydrolyse scheidet sich das Produkt allmählich aus. Die gewonnene Suspension wird abgekühlt, filtriert, und die Kristalle werden zwecks Entfernung des Natriumhydroxids mit viel Wasser gewaschen. Dieses Rohprodukt (4,27 g) wird mit 45 ml heissem, wasserfreiem Äthanol digeriert, die Suspension wird mit Eiswasser abgekühlt, filtriert, das Produkt wird dreimal mit je 5 ml wasserfreiem Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 3,94 g (87,4 Schmp. 187-188 °C.
Herstellung des Hydrochlorid-Salzes
Die obige Base wird mit 60 ml einer 5%-igen, wässrigen Salzsäure-Lösung unter Rückfluss erhitzt, die Suspension wird mit Eiswasser abgekühlt, filtriert, die Kristalle werden 15 viermal mit je 10 ml destilliertem Wasser gewaschen und bei 80-100 °C getrocknet. Ausbeute 4,08 g (83%), Schmp. 219-221 °C (Zers.).
Die neuen 3-(Acyloxymethyl)-isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel (III), die als Ausgangsstoffe in dem Ver-20 fahren für die Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss Beispielen 1-19 dienten, werden mit den folgenden Verfahren von Beispielen 20-37 synthetisiert.
25 Beispiel 20
l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-( acetoxymethyl)-4-äthyl-6,7-di-methoxy-isochinolin
421,5 g (1,1 M) l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl- 6,7-dimethoxy-isochinolin-N-oxid werden in 1,1 Liter 30 Essiganhydrid 2,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, dann wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird erst aus 1,2 Liter 99%-igem Äthanol (Ausbeute 414,5 g, Schmp. 115-120 °C), dann aus einem Liter 99%igem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 393,7 g 35 (84,1%), Schmp. 129-131 °C.
Die weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die mit dem Verfahren von Beispiel 20 hergestellt werden, sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Tabelle 7
40
Beispiel
R
R1
R2
R3
R4
Ausbeute
Schmp. ( °C)
Nr.
%
(Umkristallisierungslösungsmittel)
21
3-C1
h h
Me
Me
70,4
94- 96 (abs. Äthanol)
22
3-N02
h h
Me
Me
72,4
168-170 (abs. Äthanol)
23
4-N02
h h
Me
Me
91,0
202-204 (abs. Äthanol)
24
h h
h
Me
Me
79,1
158-160 (abs. Äthanol)
25
3-N02
4-Cl h
Me
Me
85,0
179-181 (digeriert in Äthanol)
26
3-C1
4-N02
h
Me
Me
93,9
185-187 (digeriert in Äthanol)
27
3-C1
h h
Ac
Me
40,7
120-122 (Äthanol)
28
4-N02
h h
-ch2-
86,7
192-194 (digeriert in Äthanol)
29
3-C1
h h
Et
Et
86,8
87- 89 (abs. Äthanol)
30
3-C1
4-Cl h
Me
Me
82,2
144-146 (abs. Äthanol)
31
h h
h
Et
Et
75,8
114-116 (abs. Äthanol)
32
3-C1
4-Cl h
Et
Et
88,0
154-156 (abs. Äthanol)
33
3-N02
4-Cl h
Et
Et
80,9
152-154 (digeriert in Äthanol)
34
4-Br h
h
Et
Et
90,9
149-151 (abs. Äthanol)
35
h h
h
-ch2-
81,3
117-119 (abs. Äthanol)
36
4-Br h
h
-ch2-
85,0
128-130 (abs. Äthanol)
37
3-OMe
4-OMe h
-ch2-
82,5
230-231 Z. (Chlorhydrat)
Beispiel 38
l-( 3,4-Dimethoxyphenyl) -3- (propionyloxymethyl) - 4-äth-yl-6,7-dimethoxy-isochinolin
3,83 g (10 mM) l-(3,4-Dimethoxyphenyl)- 3-methyl-4-äthyl- 6,7-dimethoxy-isochinolin-N-oxid werden 1,5 Stunden lang mit 20 ml Propionsäureanhydrid unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 100 ml Wasser suspendiert, filtriert, dreimal mit je 15 ml Wasser gewaschen, und im Vakuum, bei Raum-65 temperato getrocknet. Das Produkt wird aus 7 ml 99,5%-igem Äthanol umkristallisiert, filtriert, dreimal mit je 8 ml Äthanol gewaschen und bei 80-90 °C getrocknet. Ausbeute 2,70 g (61,5%), Schmp. 125-127 °C.
Beispiel 39 Herstellung von Tabletten Zusammensetzung (für 1000 Tabletten berechnet) 1 -(3-Chlorphenyl)-3-hydroxy-methyl-6,7- dimethoxy-isochinolin-hydrochlorid Laktose
Mikrokristalline Cellulose
Talkum
Maisstärke
Magnesium-stearat
Total:
9 673 280
Die Komponenten werden vermischt, homogenisiert und zu Tabletten gepresst, die je 10 mg des Wirkstoffes enthalten.
g
Beispiel 40
10 5 Herstellung einer Injektionslösung
Zusammensetzung (für 2 Liter Lösung berechnet) l-(3-Chlorphenyl)-3-(hydroxy- 20 g
185 methyI)-6,7- dimethoxy-isochinolin-25 hydrochlorid
5 10 Natriumchlorid 20 g
73 Wasser für Injektionszwecke q.s. ad 2000 ml
2
300 Die obige Lösung wird in Ampullen gefüllt, die je 2 ml der Lösung enthalten.
C
Claims (8)
- 6732802PATENTANSPRÜCHE 1. 3-(Hydroxymethyl)-isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel (I),CR,-OHR40CH-0—Rs(III)(I)R Fr10worinR und R1 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, eine Nitro- oder Alkoxygrup-pe mit 1-4 C-Atomen,R2 ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,R3 und R4 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, oder zusammen eine Methylengruppe bedeuten, mit der Beschränkung, dass R2 nur eine von Wasserstoffatom abweichende Bedeutung haben kann, wenn R eine 3-Methoxygruppe, R1 eine 4-Methoxygruppe, R3 und R4 gleichzeitig eine Methyloder Äthylgruppe bedeuten, und Säureadditionssalze derselben. '
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe enthaltend l-(3-Chlorphenyl)-3-(hydroxymethyl)- 6,7-dimethoxy-isochinolin,l-(3-Nitrophenyl)-3-(hydroxymethyl)- 6,7-dimethoxy-iso-chinolin,l-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimeth-oxy-isochinolin,l-(4-Nitrophenyl)-3-(hydroxymethyl)- 6,7-dimethoxy-iso-chinolin,l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-4-äthyl-6,7-dimethoxy-isochinolin und pharmazeutisch wirksame Säureadditionssalze derselben.
- 3. Verfahren für die Herstellung von 3-(Hydroxymethyl)-isochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel (I),- worin R, R1, R2 die obige Bedeutung haben, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, oder mit R5 identisch sind und R5 eine Acylgruppe mit 2-4 C-Atomen bedeutet, hydrolysiert wird, und gegebenenfalls die gewonnene Base der allgemei-15 nen Formel (I), in ein Säureadditionssalz überführt, die Base aus dem Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) freigesetzt und in ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, 20 dass Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit einerSäure hydrolysiert werden.
- 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit einer Base hydrolysiert werden.25 6. Pharmazeutische Kompositionen mit positiv inotroper Wirkung, die als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, enthalten.
- 7. Verfahren für die Herstellung von pharmazeutischen 30 Kompositionen nach Anspruch 6 mit positiv inotroper Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, R!, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit pharmazeutischen Hilfsmitteln, Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen zu35 einem Arzneimittel verarbeitet werden.
- 8. 3-(Acyloxymethyl)-isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel (III)CH,-0HCHj-0—RJ(III)(I)R R1worinR und R1 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, eine Nitro- oder Alkoxygrup-pe mit 1-4 C-Atomen,R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,R3 und R4 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, oder zusammen eine Methylengruppe bedeuten, mit der Beschränkung, dass R2 nur eine vom Wasserstoffatom abweichende Bedeutung haben kann, wenn R eine 3-Methoxygruppe, R1 eine 4-Methoxygruppe, R3 und R4 gleichzeitig eine Methyloder Äthylgruppe bedeuten, und pharmazeutisch wirksame Säureadditionssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3-(Acyloxymethyl)-isochinolin-Derivat der allgemeinen Formel (III),worinR und R1 gleich oder verschieden sind und ein Wasser-50 stoffatom oder Halogenatom, eine Nitro- oder Alkoxygrup-pe mit 1-4 C-Atomen,R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,R3 und R4 gleich oder verschieden sind und ein Wasser-55 stoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, oder zusammen eine Methylengruppe bedeuten, oder mit R5 identisch sind undR5 eine Acylgruppe mit 2-4 C-Atomen bedeutet, mit der Beschränkung, dass R2 nur eine vom Wasserstoffatom ab-60 weichende Bedeutung haben kann, wenn R eine 3-Methoxygruppe, R1 eine 4-Methoxygruppe, R3 und R4 gleichzeitig eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, und Säureadditionssalze derselben, als Ausgangsstoffe für das Verfahren nach Anspruch 3.65
- 9. Verfahren für die Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass ein Isochinolin-N-oxid-Derivat der allgemeinen Formel (II),3673 280worin R, R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem (R5)20 Carbonsäureanhydrid, worin R5 wie in Anspruch 8 definiert ist, in einem Temperaturbereich von 100-170 °C umgesetzt wird.
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