Verfahren zur Herstellung von 4IsopropylazetidinoC3.2-d thiazolidin-2-on.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-lsopropyl-azetidino{3.2-dSthiazolidin-2-on- der Formel
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worin R Wasserstoff darstellt Durch Acylierung kann man diese Verbindung in Verbindungen überführen in denen R eine Acylgruppe bedeutet.
Eine Acylgruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Carbonsäure, sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.
Der aliphatische Rest einer aliphatischen Carbonsäure, unter welchen Begriff auch die Ameisensäure fällt, ist ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-, insbesondere ein Niederalkyl- oder Niederalkenyl; sowie auch ein Niederalkinylrest, der z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.
B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkylendioxy-, gegebenenfalls substituierte Phenyloxy- oder Phenyl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto- oder gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Phenyl-niederalkylmercapto; Niederalkoxycarbonyloxy- oder Niederalkanoyloxygruppen sowie Halogenatome, ferner durch Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Acyl-, wie Niederalkanoylgruppen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyl-, oder Cyangruppen, mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest einer entsprechenden Carbonsäure ist ein gegebenenfalls substituierter cycloaliphatischer oder cycloaliphatischaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. eine mono-, bioder polycyclische Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe, worin ein Cycloalkylrest z. B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während ein Cycloalkenylrest z. B. bis zu 12, wie 3-8, insbesondere 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatischaliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.
B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z. B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein Phe nyl-, sowie ein Biphenylyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Der araliphatische Rest in einer araliphatischen Carbonsäure ist z. B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z. B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bioder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie einen Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederal kenyl; sowie Phenyl-niederalkinylrest dar, wobei solche
Reste z. B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphati schen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono; di- oder polysubstituiert sein können.
Heterocyclische Reste in heterocyclischen oder hetero cyclisch-aliphatischen Carbonsäuren sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza- oder diazacyclische Reste aromatischen Charakters, die gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten kann z. B. für die entsprechenden cycloaliphatischaliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung haben.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vor zugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der veresternde organische Rest einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster
Linie den Acylrest eines gegebenenfalls, vorzugsweise in a-, sowie B-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure (d. h. ein gegebenenfalls im Niederalkylteil, vorzugsweise in a-, sowie B-Stellung, substituierter Carbo-niederalkoxyrest), sowie eines gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw.
Phenyl-niederalkylteil substituierten Niederalkenyli Cycloalkyl; Phenyl- oder Phenyl-niederalkylhalbesters der Kohlensäure (d. h. ein gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl; Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil substituierter Carbo-niederalkenyloxy; Carbo-cycloalkoxy; Carbo-phenyloxy- oder Carbo-phenyl-niederalkoxyrest).
Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische, z. B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Solche Acylreste sind im Niederalkylteil. gegebenenfalls substituierte Carbo-niederalkoxygruppen, welche im Niederalkylrest eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters enthalten.
Ein Niederalkylrest ist z. B. eine Methyl; Äthyl-, n-Propyl; Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butyl- sowie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder n-Heptylgruppe, während ein Niederalkenylrest z. B. eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3-Methallyl- oder 3-Butenylgruppe, und ein Niederalkinylrest z. B. eine Propargyl- oder 2-Butinylgruppe sein kann.
Eine Cycloalkylgruppe ist z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-, sowie Adamantylgruppe, und eine Cycloalkenyl- z. B. eine 2- oder 3-Cyclopentenyl; 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 3-Cyclo- heptenyl; sowie 2-Cyclopropenylgruppe. Ein Cycloalkylniederalkyl- oder -niederalkenylrest ist z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl; Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl-, -1,1 oder-1,2-äthyl; -1,1-, -1,2- oder 1,3-propyli -vinyl- oder -allylgruppe, während eine Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe z.
B. eine 1; 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1; 2oder 3-Cyclohexenyl- oder 1; 2- oder 3-Cycloheptenyl-met hyii -1,1- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl; -vinyloder -allylgruppe darstellt.
Ein Naphthylrest ist ein 1- oder 2-Naphthylrest, während eine Biphenylylgruppe z. B. einen 4-Biphenylylrest darstellt
Ein Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenylrest ist z. B. ein Benzyl; 1- oder 2-Phenyläthyl-, 1; 2- oder 3-Phenylpropyl-, Diphenylmethyl; Trityl-, 1- oder 2-Naphthylmethyl; Styryl- oder Cinnamylrest.
Heterocyclische Reste sind z. B. monocyclische monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyridyl-, z. B. 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylreste, Thienyl-, z. B. 2-Thienylreste, oder Furyl-, z. B.
2-Furylreste, oder bicyclische monoazycyclische Reste aromatischen Charakters, wie Chinolinyl-, z. B. 2-Chinolinyloder 4-Chinolinylreste, oder Isochinolinyl-, z. B. 1-Isochinolinylreste, oder monocyclische thiaza- oder oxaza- sowie diazacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Oxazolyl Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolyl-, sowie Pyrimidinylreste. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische, insbesondere die obgenannten Reste enthaltende Niederalkyl- oder Niederalkenylreste.
Unter verätherten Hydroxygruppen sind in erster Linie Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopro pyloxy, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-Butyloxy, tert-Butyloxy-, n-Pentyloxy- oder tert.-Pentyloxygruppen, sowie substituierte Niederalkoxy-, wie Halogen-niederalkoxy-, insbesondere 2 Halogen-niederalkoxy-, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy- oder 2-Jodäthoxygruppen, ferner Niederalkylenyloxy, z. B. Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, Niederalkylendioxy-, z. B. Methylen- oder Athylen; sowie Isopropylidendioxygruppen, Cycloalkoxy-, z. B.
Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- oder Adamantyloxygruppen, Phenyloxygruppen, Phenyl-niederalkoxy-, z. B. Benzyloxy- oder 1- oder 2-Phenyläthoxygruppen, oder durch monocyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppen aromatischen Charakters substituierte Niederalkoxy-, wie Pyridyl-niederalkoxy-, z. B. 2-Pyridylmethoxygruppen, Furyl-niederalkoxy-, z. B. Furfuryloxygruppen, oder Thienyl-niederalkoxy-, z. B. 2-Thenyloxygruppen, zu verstehen.
Als verätherte Mercaptogruppen sind Niederalkylmercapto; z. B: Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, Phenylmercaptogruppen oder Phenyl-niederalkylmercapto-, z. B. Benzylmercaptogruppen, zu nennen.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halo gen-, z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, sowie Niederalkanoyloxy-, z. B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen.
Substituierte Aminogruppen smd mono- oder disubstituierte Aminogruppen, in welchen die Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte mono- oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, sowie Acylgruppen darstellen. Solche Aminogruppen sind insbesondere Niederalkylamino- oder Diniederalkyl-amino; z. B. Methylamino-, Äthylamino-, Dimethylamino- oder Di äthylaminogruppen, oder gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls, z.
B. durch Niederalkylgruppen, substituierte Stickstoffatome unterbrochene Niederalkylenaminogruppen, wie Pyrrolidino; Piperidino; Morpholino-, Thiomorpholino- oder 4-Methyl-piperazinogruppen, wowie Acylamino; insbesondere Niederalkanoylamino; wie Acetylamino- oder Propionylaminogruppen.
Ein Niederalkanoylrest ist z. B. eine Acetyl- oder Propionylgruppe.
Ein Carbo-niederalkoxyrest ist z. B. eine Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carbo-n-propyloxy-, Carbo-isopropyloxy-, Carbotert.-butyloxy- oder Carbo-tert-pentyloxygruppe.
Gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppen sind z. B. N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl-, wie N-Methyl-, N-Äthyl-, N,N-Dimethyl- oder N,N-Diäthyl-carbamoylgruppen.
Ein Carbo-niederalkenylrest ist z. B. die Carbovinyloxygruppe, während Carbo-cycloalkoxy- und Carbo-phenylniederalkoxygruppen, in welchen der Cycloalkyl- bzw. Phenyl-niederalkylrest die obgenannte Bedeutung haben, z. B.
Carbo-adamantyloxy-, Carbo-benzyloxy- oder Carbodiphenyl- methoxy-, sowie Carboa4-biphenylyl-a-methyl-äthoxygrup- pen darstellen. Carbo-niederalkoxygruppen, in welchen der Niederalkylrest z. B. eine monocyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, sind z. B. Carbo furylniederalkoxy-, wie Carbo-furfuryloxy-, oder Carbo-thienylniederalkoxy-, z. B. Carbo-2-thenyloxygruppen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Gemischen von Isomeren oder als reine Isomere vorliegen.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff oder einen, in erster Linie unter sauren Bedingungen, leicht abspaltbaren Acylrest Ac' einer organischen Carbonsäure, insbesondere eines Halbesters der Kohlensäure, wie einen Carbo-niederalkoxyrest, z. B. den Carbotert.-butyloxy-, sowie den Carbo-tert.-pentyloxyrest, einen Carbo-cycloalkoxy-, z. B. Carbo-adamantyloxyrest, einen Car bo-phenyl-niederalkoxy-, z. B. Carbo-diphenylmethoxy-, sowie CarboXa4-biphenylyl-a-methyl-äthoxyWrest, oder einen Carbo-furylniederalkoxy-, z. B.
Carbo-furfuryloxyrest, darstellt
Die neuen Verbindungen werden in überraschender Weise erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel
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(Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure), worin X zusammen mit der Gruppe -C(=O > Gruppe eine unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bedeutet und für eine Gruppe der Formel -O-Rbo steht worin Rbo eine Arylmethylgruppe bedeutet, und Ro Wasserstoff oder einen unter den Bedingungen des Verfahrens abspaltbaren Acylrest -C(=O)X darstellt, durch Bestrahlen mit Licht unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen und gleichzeitiger oder nachträglicher Behandlung mit Wasser in ein Zwischenprodukt der Formel
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überführt und dieses unter Umlagerung reduziert.
Wenn erwünscht, kann eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, in 3-Stellung acyliert, undloder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Racemat in die optischen Isomeren aufgetrennt werden.
In einer Arylmethylgruppe Rb0 stellt Aryl einen bi- oder polycyclischen insbesondere aber einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest dar. Ein solcher Arylrest ist z. B. eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, sowie Naphthylgruppe: Substituenten solcher Gruppen sind z. B. gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylreste, oder funktionelle Gruppen, wie freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, z. B. Carbo xy, Carbo-niederalkoxy-, Carbamoyl- oder Cyangruppen, gegebenenfalls substituierte Amino; wie Diniederalkyl-aminogruppen, insbesondere gegebenenfalls funktionell abgewandelte, wie veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z. B.
Halogenatome, in erster Linie verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkyoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder tert.-Butyloxygruppen, die bei einem Phenylrest vorzugsweise in 3-, 4 und/oder 5-Stellung stehen, und/oder vor allem Nitrogruppen (bei einem Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung).
Der Methylteil eines Arylmethylrestes Rbo kann gegebenenfalls einen organischen Rest z. B. einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl, Isopropyl; n-Butyl- oder tert Butylgruppe, oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine weitere Aryl-, z. B. Phenylgruppe, sowie eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, z. B. Cyclohexylgruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylniederalkyl; z. B. Benzylgruppe, aufweisen.
Ein Rest Rb ist vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter a-Phenyl-niederalkyl- oder Benzhydrylrest, wie ein gegebenenfalls durch Niederalkoxy-, wie Methoxygruppen, vorzugsweise in 3-, 4- undloder 5-Stellung, und/oder durch Nitrogruppen, vorzugsweise in 2-Stellung, substituierter Benzyl-, sowie 1-Phenyläthyl- oder Benzhydrylrest, insbesondere 3oder 4-Methyoxybenzyl-, 3,5-Dimethoxy-benzyl; 2-Nitrobenzyl- oder 3,4Dimethoxy-6-nitro-benzylrest Eine unter den Bedingungen des Verfahrens abspaltbare Acylgruppe AcO ist in erster Linie eine Gruppe der Formel -C(=O)-X, worin X die oben gegebene Bedeutung hat und in erster Linie für den obgenannten Rest der Formel -O-Rbo steht.
In einem Ausgangsmaterial der Formel I kann die Spaltung der Gruppe -C(=O)-X durch bestrahlen mit Licht, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, gespalten werden. Dabei verwendet man je nach Art des Substituenten Rbo längeroder kürzerwelliges Licht. So werden Gruppen der Formel -O-RboX in welchen Rbo einen durch eine Nitrogruppe in 2-Stellung des Arylrestes substituierten, gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppen, aufweisenden Arylmethyl-, insbesondere Benzylrest darstellt, durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht mit einem Wellenlängenbereich von über 290 mull, diejenigen, in welchen Rbo einen gegebenenfalls in 3-, 4 undloder Stellung, z.
B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen, substituierten Arylmethyl; z. B. Benzylrest, darstellt durch Bestrahlen mit ultra violeüem Licht mit einem Wellenlängenbereich von unter 290 mu gespalten. Dabei arbeitet man im ersten Fall mit einer Hochdruckquecksilberdampflampe, wobei man vorzugsweise Pyrexglas als Filter verwendet, z. B. bei einem Hauptwellenlängenbereich von etwa 315 mu in letzterem Fall mit einer Niederdruckquecksilberdampflampe, z. B. bei einem Hauptwellenlängenbereich von etwa 254 mull.
Die Bestrahlungsreaktion wird in Gegenwart-eines geeigneten polaren oder apolaren organischen Lösungsmittels oder eines Gemisches vorgenommen; Lösungsmittel sind z. B. gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie gegebenenfalls chlorierte Niederalkane, z. B. Methylenchlorid, oder gegebenenfalls chlorierte Benzole, z. B. Benzol, ferner Alkohole, wie Niederalkanole, z. B. Methanol, oder Ketone, wie Niederalkanone, z. B. Aceton. Dabei arbeitet man vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder, wenn notwendig, unter Kühlen, üblicherweise in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Wasser vorgenommen; man kann aber auch das Bestrah lungsprodukt nachträglich mit Wasser behandeln, z. B.
indem man die Aufarbeitung des erhaltenen Produkts in Gegenwart von Wasser vornimmt
Ein verfahrensgemäss erhältliches Zwischenprodukt mit einer Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung wird durch Behandeln mit einem reduzierenden Metall, einer reduzierenden Metallegierung oder einem stark reduzierenden Metallsalz, unter milden Bedingungen und vorzugsweise in Gegenwart von Wasser, in die gewünschte Verbindung der Formel 1 übergeführt
Reduzierende Metallegierungen sind z. B. Amalgame. Besonders geeignet sind Zink, Zinklegierungen, z. B. Zinklcupfer, oder Zinkamalgam, ferner Magnesium, die vorzugsweise in Gegenwart von wasserstoffabgebenden Mitteln, die zusammen mit den Metallen, Metallegierungen und -amalgamen naszierenden Wasserstoff zu erzeugen vermögen, angewendet werden, Zink, z. B. vorteilhafterweise in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbon-, z. B.
Niederalkancarbonsäuren, in erster Linie Essigsäure, oder sauren Mitteln, wie Ammoniumchlorid oder Pyridin-hydrochlorid, vorzugsweise unter Zusatz von Wasser, sowie in Gegenwart von Alkoholen, insbesondere wässrigen Alkoholen, wie Niederalkanolen, z. B. Methanol. Äthanol oder Isopropanol, die gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Carbonsäure verwendet werden können, und Alkalimetallamalgame; wie Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam, in Gegenwart von feuchten Lösungsmitteln, wie Ät- hern oder Niederalkanolen. Stark reduzierende Metallsalze sind in erster Linie Chrom-II-verbindungen, z. B. Chrom-IIchlorid oder Chrom-II-acetat, die vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkancarbonsäuren oder Äther, z. B.
Methanol, Äthanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyl äther oder Diäthylenglykol-dimethyläther, verwendet werden
Die Einführung einer Acylgruppe Ac, insbesondere einer leicht, in erster Linie unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Acylgruppe Ac' in eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dabei verwendet man die üblichen Acylierungsmittel, wie eine Säure oder deren reaktionsfähigen Derivate, jene z. B. in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, und diese, wenn notwendig, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer organischen tertiären Base, z. B.
Triäthylamin oder Pyridin. Reaktionsfähige Derivate von Säuren sind Anhydride, inkl. gemischte, insbesondere mit Halogenameisensäureestern, z. B. Chlorameisensäureäthylester, herstellbare Anhydride, ferner Halogenide, in erster Linie Fluoride oder Chloride, oder reaktionsfähige Ester, wie Ester von Säuren mit elektronenanziehende Gruppierungen enthaltenden Alkoholen oder Phenolen, sowie mit N-Hydroxyverbindungen, z. B. Cyanmethanol, p-Nitrophenol oder N-Hydroxysuccinimid. Die Acylierung kann auch stufenweise erfolgen, z. B. indem man eine erhaltene Verbindung der Formel 1, worin R Wasserstoff darstellt, mit einem Kohlensäuredihalogenid, insbesondere Phosgen, behandelt und eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R eine Halogencarbonylgruppe bedeutet, mit einem Alkohol, z.
B. einem gegebenenfalls substituierten Niederalkanol, wie tert.-Butanol, umsetzt
Nach den obigen Verfahren erhältliche Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z. B.
durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen geeigneten Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate mit salzbildenden Gruppen, in die in üblicher Weise im Hinblick auf die Racematspaltung geeignete Substituenten vorübergehend eingeführt werden können, können wie gewohnt, z. B.
durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Die obigen Verfahren umfassen auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form eines, unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches eingesetzt werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II können z. B. hergestellt werden, indem man eine Säureverbindung IlIa mit der Formel
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in welcher Aca den Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, worin freie funktionelle Gruppen, wie Hydroxy-, Mercapto- und insbesondere Amino- und Carboxylgruppen, gegebenenfalls, z.
B. durch Acylgruppen bzw. in Form von Estergruppen geschützt sind, und Ro für eine Carboxygruppe, -C(=O)-OH steht (Verbindung IIIa), oder ein Salz davon in die entsprechende Säureazidverbindung mit der Formel III, worin Ro den Azidocarbonylrest -C(=O)-N3 darstellt (Verbindung IlIb), überführt, diese unter Eliminieren von Stickstoff zur entsprechenden Isocyanatverbindung mit der Formel III, worin Ro die Isocyanatogruppe -N=C=O bedeutet (Verbindung IIIc), umwandelt und gleichzeitig oder nachträglich mit einer Verbindung der Formel H-X (1V) behandelt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere der Formel II überführt, undloder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Die Umwandlung einer Säureverbindung IIIa oder eines geeigneten Salzes, insbesondere eines Ammoniumsalzes, in das entsprechende Säureazid lIIb kann z. B. durch Überführen in ein gemischtes Anhydrid (z. B. durch Behandeln mit einem Halogenameisensäure-niederalkylester, wie Chlorameisensäureäthylester, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triäthylamin) und Behandeln eines solchen Anhydrids mit einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid, oder einem Ammoniumazid, z. B. Benzyltrimethylammonium-azid, erfolgen. Die so erhältliche Säureazidverbindung Ilib kann in Aboder Anwesenheit einer Verbindung der Formel IV unter den Reaktionsbedingungen, z.
B. beim Erwärmen, in die gewünschte Isocyanatverbindung lIIc umgewandelt werden, die üblicherweise nicht isoliert zu werden braucht und sich in Gegenwart der Verbindung der Formel IV direkt in das gewünschte Ausgangsmaterial überführen lässt.
Die Reaktion mit einer Verbindung der Formel IV, d. h.
mit einem Alkohol der Formel Rb-OH, in erster Linie mit einem geeigneten Benzylalkohol, wie 4,5-Dimethoxy-nitro benzylalkohol, wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, oder in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chlorbenzol, vorzugsweise unter Erwärmen, vorgenommen.
Verfahrensgemäss erhältliche Ausgangsstoffe der Formel II können ineinander übergeführt werden.
Geschützte funktionelle Gruppen im Acylrest Aca können, wenn erwünscht, in üblicher Weise, z. B. hydrolytisch, reduktiv oder durch Behandeln mit Säure, freigesetzt werden. Ferner kann ein Acylrest Ac in an sich bekannter Weise abgespalten werden, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, Umsetzen des Imidchlorids mit einem Alkohol, wie Niederalkanol, und Spalten des Iminoäthers, vorzugsweise unter sauren Bedingungen. Der Acylrest eines geeigneten Halbesters der Kohlensäure, wie eines unter sauren Bedingungen spaltbaren Carbo-niederalkoxy-, z. B. der Carbo-tert.-butyloxy-, sowie Carbo-tert.-pentyloxy-, Carbo-adamantyloxy- oder Carbo-diphenylmethoxyrestes, kann z. B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure abgespalten werden.
Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte dar, die sich in einfacher Weise in pharmakologisch wertvolle Verbindungen, z. B. vom 7-N-Acylaminocephalosporansäure-Typ mit Wirkungen gegen Mikroorganismen, überführen lassen.
So kann man eine Verbindung der Formel I, worin R einen Acylrest Ac, in erster Linie einen, insbesondere unter sauren Bedingungen, leicht abspaltbaren Acylrest Ac' darstellt, üblicherweise in Abwesenheit eines Kondensationsmittels, mit einem 3,3-Diformyl-acrylsäure-2-halogen.niederalkyl- ester der Formel
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worin Ro für eine 2-Halogenniederalkyl-, insbesondere für eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe steht, oder einem Tautomeren davon umsetzen und einen erhaltenen 2-(2-Ac-3-Isopropyl-7- oxo-2,6-diaza4-thia-6-bicyclo ,2,Olheptyl3,3-diformyl-pro- pionsäure-Rester der Formel
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durch Behandeln mit einem sauren Mittel in einen 7-Amino-3 formyl-2-cephem4-carbonsäure-RO-ester der Formel
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umwandeln; dieser kann, z.
B. nach der im österreichischen Patent Nr. 264 537 beschriebenen Methode, in 7-Amino-cephalosporansäure und deren N-Acylderivate übergeführt werden.
In der obigen Reaktionsfolge wird die Reaktion einer Verbindung der Formel I mit einem Diformylacrylsäure-2-halogenniederalkylester der Formel IV in an sich bekannter Weise durchgeführt, z. B. durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Temperaturen, bei welchen eine Zersetzung des Olefins der Formel IV, das auch in hydratisierter Form, d. h.
-als 3,3-Diformyl-milchsäure-2-Ra-ester der Formel
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eingesetzt werden kann und unter den Reaktionsbedingungen Wasser verliert, weitgehend vermieden wird, d. h. bei etwa 50 "C bis etwa 120 "C, üblicherweise in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels, wie einem geeigneten, gegebenenfalls halogenierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. n-Octan oder Xylol, oder einem geeignete Trifluoressigsäure, gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können), unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, wenn notwendig, in einer Stickstoffatmosphäre und oder ein einem geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Dabei wird die unter sauren Bedingungen leicht abspaltbare Acylgruppe Ac', z. B. ein tert.-Butyloxycarbonylrest, unter den Reaktionsbedingungen üblicherweise ebenfalls abgespalten.
Im Gegensatz zu den bekannten, in der obigen Reaktionsfolge zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI ebenfalls verwendbaren 3-R-Azetidino[3,2-dlthiazolidin-2-onverbindungen, dessen Kohlenstoffatom in Stellung z. B.
durch Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppen, disubstituiert ist, lassen sich die Verbindungen der Formel I in einfacher Weise aus gut zugänglichen Ausgangsstoffen der 6-N-Acylamino-penicillansäure-Reihe herstellen, wodurch der synthetische Zugang zu Verbindungen des 7-N-Acylaminocephalosporansäure-Typs wesentlich vereinfacht wird.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich ebenfalls als Ausgangsstoffe zur Herstellung von neuen Verbindungen mit antibiotischen Wirkungen gegen gram-positive und gramnegative Bakterien verwenden, und zwar wie folgt:
Oxydiert man eine Verbindung der Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht, mit einem Mercaptan-zu-Disulfid-Oxydationsmittel, so gelangt man, gegebenenfalls nach Behandeln mit Wasser, zu einer Disulfidverbindung der Formel
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worin R1 und Rb für Wasserstoff stehen oder zusammen eine R2-Methylengruppe darstellen, oder ein Säureadditionssalz davon. In einer Verbindung der Formel X wird die Aminogruppe, z.
B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren, acyliert, wobei eine durch die Reste R1 und R1 gebildete Methylengruppe, gegebenenfalls in modifizierter Form, gleichzeitig oder nachträglich abgespalten wird. Eine so erhältliche Verbindung der Formel VII, worin R1 für einen Acylrest Ac und R1 für Wasserstoff steht, wird mit Äthylenoxyd unter gleichzeitiger Behandlung mit einem Reduktionsmittel umgesetzt, und man erhält so eine Verbindung der Formel
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worin man die primäre Hydroxygruppe in eine durch den Acylrest der Formel -C(=O)-X1 veresterte Hydroxygruppe überführt Dabei steht X1 für eine verätherte Hydroxygruppe, die zusammen mit der Carbonylgruppierung eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet.
Die so erhältliche Verbindung der Formel
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wird mit einer Verbindung der Formel
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worin Rn2 für einen, vorzugsweise leicht durch Wasserstoff ersetzbaren, organischen Rest eines Alkohols steht, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt. In der Additionsverbindung der Formel
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wird die sekundäre Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt. Den reaktionsfähigen Ester der Formel
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worin Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, in erster Linie ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, sowie eine organische Sulfonyloxy-, z.
B. SMethylphe- nylsulfonyloxy- oder Methylsulfonyloxygruppe, darstellt, setzt man mit einer Phosphinverbindung der Formel
EMI7.3
worin jeder der Reste Ra, Rb und Rc für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, um und erhält so, wenn notwendig, nach Abspalten der Elemente einer Säure der Formel H-Z (XIVb) aus einer als Zwischenprodukt erhältlichen Phosphoniumsalzverbindung der Formel
EMI7.4
die Phosphoranylidenverbindung der Formel
EMI8.1
in welcher man die veresterte Carboxylgruppierung -C(=O)-X, spaltet.
Oxydiert man in einer Verbindung der Formel
EMI8.2
die Carbinolgruppe der Formel -CH2-OH zu einer Formylgruppe der Formel -CHO, so erhält man, unter gleichzeitigem Ringschluss einer als Zwischenprodukt gebildeten Aldehydverbindung der Formel
EMI8.3
die Ceph-3-em-verbindungen der Formel
EMI8.4
worin R, für einen Acylrest Ac steht und R2 den organi schen Rest RB eines Alkohols darstellt, wobei, wenn erwünscht, die Acylgruppe Ac abgespalten und gegebenenfalls in einer so erhältlichen Verbindung die freie Aminogruppe acyliert undloder eine Estergruppierung der Formel -C(=O)-O-R in die freie Carboxylgruppe oder in eine andere Estergruppierung der Formel -C(=O)-O-R2 übergeführt und gegebenenfalls eine freie Carboxylgruppe in eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)
-O-R2 über geführt und/oder eine erhaltene Verbindung mit salzbilden der Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie
Verbindung oder in ein anderes Salz übergeführt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden kann.
Die Verbindungen der Formel XVII weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel XVII, worin R1 für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6-Aminopenam-3-carbonsäure- oder 7-Aminoceph-3-em4-carbonsäu- reverbindungen.vorkommenden Acylrest steht und R2 Was serstoff oder einen unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbaren organischen Rest eines Alkohols bedeu tet, sind gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakte rien, z. B. Staphylococcus aureus, insbesondere auch gegen penicillinresistente Bakterien dieses Typs, z. B. in Verdün nungen bis zu 0,0001 ylml, und gegen gram-negative Bakte rien, z. B. Escherichia coli, wirksam.
Ein in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäure enthaltener Acylrest ist in erster Linie der 56-Dimethoxy- benzoyl-, Tetrahydronaphthoyl-, 2-Methoxy-naphthoyl-, 2-Ät- hoxy-naphthoyl-, Cyclopentylcarbonyl-, a-Amino-cyclopentyl- carbonyl- oder a-Amino-cyclohexylcarbonyl- (gegebenenfalls mit substituierter Amino; z.
B. einer, gegebenenfalls in Salzform vorliegender, Sulfoaminogruppe), Benzyloxycarbonyl-, Hexahydrobenzyloxycarbonyl-, 2-Phenyl-5-methyl4-isoxazo lylcarbonyl-, 2{2-ChlorphenylS5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl; 2(2,6-DichlorphenyW5-methyl4-isoxazolylcarbonyl-, Phenylacetyl-, Phenylacylcarbonyl-, Phenyloxyacetyl-, Phenylthioacetyl; Bromphenylthioacetyl-, 2-Phenyloxypropionyl-, a-Phenyl oxy-phenylacetyl, a-Methoxy-phenylacetyl; a-Äthoxy-phenylacetyl-, a-Methoxy-3,4-dichlor-phenylacetyl-, a-Cyan-phenylacetyl-, Phenylglycyl- (gegebenenfalls mit substituierter Amino-, wie einer, gegebenenfalls in Salzform vorliegenden, Sulfoaminogruppe), Benzylthioacetyl-, Benzylthiopropionyl-, a-Carboxyphenylacetyl- (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.
B. in Salzform vorliegender, Carboxylgruppe), 2-Pyridylacetyl-, 4-Amino-pyridiniumacetyl-, 2-Thienyl acetyl-, a-Carboxy-2-thienylacetyl, oder a-Carboxy-3-thienylacetyl- (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z. B.
in Salzform vorliegender, Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylacetyl, a-Amino-2-thienylacetyl- oder a-Amino-3-thienylacetyl- (gegebenenfalls mit substituierter Amino; z. B., gegebenenfalls in Salzform vorliegender, Sulfoaminogruppe), 3-Thienylacetyl-, 2-Furylacetyl-, 1-Imidazolylacetyl; 1-Methyl 5-tetrazolylacetyl-, 3-Methyl-2-imidazolylthioacetyl-, 1 ,2,4-Triazol-3-yl-thioacetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Hexanoyl; Octanoyl-, Acrylyl-, Crotonoyl-, 3-Butenoyl-, 2-Pentenoyl-, Methoxyacetyl; Methylthioacetyl; Butylthioacetyl-, Allylthioacetyl; Chloracetyl-, Bromacetyl;
Dibromacetyl-, 3-Chlorpropionyl-, 3-Brompropionyl-, Aminoacetyl-, 5-Amino-5-carboxy-valeryl- (gegebenenfalls mit substituierter Amino- undloder gegebenenfalls funktionell abgewandelter Carboxylgruppe), Azidoacetyk Carboxyacetyl-, Methoxycarbonylace tyl-, Äthoxycarbonylacetyl-, Bismethoxycarbonylacetyl-, N-Phenylcarbamoylacetyl-, Cyanacetyl-, a-Cyanpropionyl-, 2-Cyan-3-dimethylacrylyl- oder N-2-Chloräthylcarbamoylrest.
Verbindungen der Formel XVII, worin beide Reste R1 und R2 für Wasserstoff stehen, oder worin Rs Wasserstoff oder einen Acylrest Ac darstellt und R2 für einen zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest eines Alkohols R02 darstellt, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z. B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.
Die Oxydation von Verbindungen der Formel I kann mit Hilfe von zur Herstellung von Disulfidverbindungen üblicherweise verwendeten Oxydationsmitteln, wie Sauerstoff oder Wasserstoffperoxyd (vorzugsweise in Gegenwart von Schwermetallsalzen, wie Kupfer-II- oder Eisen-lll-salzen, z. B. -halogeniden oder -sulfaten, als Katalysatoren), Halogene, insbesondere Jod, Hypohalogenite, wie Alkalimetallhypohalogenite, Eisen-lll-chlorid, oder Schwermetall-, wie Bleiacylate, z. B. Bleitetraacetat, üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels, wie Benzol, Äthanol, Aceton oder Essigsäure, und gegebenenfalls von Wasser vorgenommen werden.
Üblicherweise acyliert man das erhaltene Disulfid in rohem Zustand, z. B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren, wie durch Behandeln mit einer Säure oder einem Derivat davon, wie einem Säurehalogenid, z. B. -chlorid, gegebenenfalls stufenweise und/oder in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels oder basischen Mittels.
Als Reduktionsmittel, die man gleichzeitig bei der Behandlung einer Disulfidverbindung der Formel VII mit Äthylenoxyd einsetzt, kommen z. B. die obgenannten chemischen Reduktionsmittel in Frage, wobei man die Reaktion in neutralem oder schwachsaurem Medium durchführt. Besonders geeignet als Reduktionsmittel ist Zink, das man in Gegenwart von wässriger Essigsäure verwendet.
In einer Verbindung der Formel VIII wird die primäre Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise durch acylieren in die Acyloxygruppe der Formel -O-C(=O)-Xt, insbesondere in eine Gruppe der Formel -O-C(=O)-O-Ra übergeführt, worin Ra die oben gegebene Bedeutung hat, und in erster Linie für den 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Bromäthyl- oder 2-Jod äthylrest steht.
In der obigen Acylierungsreaktion kann man die üblichen Acylierungsmittel, insbesondere geeignete reaktionsfähige Derivate von Säuren, wenn notwendig, in Gegenwart eines vorzugsweise basischen Mittels, wie einer organischen tertiären Base, z. B. Triäthylamin oder Pyridin, einsetzen.
Reaktionsfähige Derivate von Säuren sind z. B. Anhydride, inkl. innere Anhydride, wie Ketene, oder Isocyanate, oder gemischte, insbesondere mit Halogenameisensäureestern, z. B. Chlorameisensäureäthylester, oder Halogenessigsäurehalogeniden, z. B. Trichloressigsäurechlorid, herstellbare Anhydride, ferner Halogenide, in erster Linie Chloride, oder reaktionsfähgie Ester, wie Ester von Säuren mit elektronenanziehenden Gruppierungen enthaltenden Alkoholen oder Phenolen, sowie mit N-Hydroxyverbindungen, z. B. Cyanmethanol, 4-Nitrophenol oder N-Hydroxysuccinimid. Dabei kann die Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden; so kann man z. B. eine Verbindung der Formel VIII mit einem Kohlensäuredihalogenid, z. B. Phosgen, behandeln und die so erhältliche Verbindung der Formel IX, worin Xt für ein Halogen-, z. B. Chloratom, steht, mit einem geeigneten Alkohol, z.
B. 2,2,2-Trichloräthanol, in die gewünschte Verbindung der Formel IX umwandeln. Die Acylierungsreaktion kann in Anoder Abwesenheit von Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgas, z. B. Stickstoffatmosphäre, gegebenenfalls stufenweise durchgeführt werden.
In einer Verbindung der Formel X steht ein Rest RB2 in erster Linie für den tert-Butylrest.
Die Anlagerung der Glyoxylsäureesterverbindung der Formel X an das Stickstoffatom des Lactamrings einer Verbindung der Formel IX findet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, in erster Linie bei etwa 50 "C bis etwa 150 "C, und zwar in Abwesenheit eines Kondensationsmittels und/ oder ohne Bildung eines Salzes statt. Dabei kann anstelle der freien Glyoxylsäureesterverbindung auch ein reaktionsfähiges Oxoderivat davon, in erster Linie ein Hydrat, verwendet werden, wobei man bei Verwendung des Hydrats entstehendes Wasser, wenn notwendig, durch Destillation, z. B. azeotrop, entfernen kann.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigne ten Lösungsmittels, wie z. B. Dioxan oder Toluol, oder Lö sungsmittelgemisches, wenn erwünscht oder notwendig, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.
In einer Verbindung der Formel Xl kann die sekundäre Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine reaktionsfähige, durch eine starke Säure veresterte Hydroxygruppe, insbesondere in ein Halogenatom oder in eine organische Sulfonyloxygruppe, umgewandelt werden. Dabei verwendet man z. B. geeignete Halogenierungsmittel, wie ein Thionylhalogenid, z. B. -chlorid, ein Phosphoroxyhalogenid, besonders -chlorid, oder ein Halogenphosphoniumhalogenid, wie Triphenylphosphoniumdibromid oder -dijodid, sowie ein geeignetes organisches Sulfonsäurehalogenid, wie -chlorid, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines basi schen, in erster Linie eines organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins, z. B. Triäthylamin oder Diisopropyläthylamin, oder einer heterocyclischen
Base vom Pyridintyp, z. B. Pyridin oder Collidin, durchge führt wird.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Lösungsmittelgemisches, wenn notwendig, unter Kühlen und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.
In einer erhaltenen Verbindung der Formel XII kann eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Z in an sich bekannter Weise in eine andere reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt werden. So kann man z. B. ein Chloratom durch Behandeln der entsprechenden Chlorverbindung mit einem geeigneten Brom- oder Jodreagens, insbesondere mit einem anorganischen Bromid- oder Jodidsalz, wie Lithiumbromid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Äther, durch ein Brom- bzw. Jodatom austauschen.
In einer Phosphinverbindung der Formel XIII bedeutet jede der Gruppen Ra, Rb und Re in erster Linie einen gegebenenfalls, z. B. durch verätherte oder veresterte Hydroxy- gruppen, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, substituierten Niederalkylrest oder einen gegebenenfalls, z. B.
durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkylgruppen, oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, oder Nitrogruppen, substituierten Phenylrest.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel XII mit der Phosphinverbindung der Formel XIII, worin jede der Gruppe Ra, Rb und Re in erster Linie für Phenyl-, sowie einen Niederalkyl-, insbesondere den n-Butylrest steht, wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, oder eines Äthers, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-dimethyläther, oder eines Lösungsmittelgemisches vorgenommen. Wenn notwen dig, arbeitet man unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur undloder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff.
Eine intermediär gebildete Phosphoniumsalzverbindung der Formel XIVa verliert üblicherweise spontan die Elemente der Säure der Formel H-Z (XlVb); wenn notwendig, kann die Phosphoniumsalzverbindung durch Behandeln mit einer schwachen Base, wie einer organischen Base, z. B. Diisopropyläthylamin oder Pyridin, zersetzt und in die Phosphoranylidenverbindung der Formel XVII übergeführt werden.
Die Spaltung der veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-Xl in einer Verbindung der Formel XIV kann durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel erzielt werden. Diese Reaktion kann z. B. mit einem der oben beschriebenen chemischen Reduktionsmittel durchgeführt werden.
Die Oxydation einer primären Carbinolgruppe in eine Formylgruppe in einer Verbindung der Formel XV kann überraschenderweise durch Behandeln mit einer oxydierenden organischen Sulfoxydverbindung in Gegenwart von Mitteln mit wasserentziehenden oder wasseraufnehmenden Eigenschaften durchgeführt werden. Als oxydierende Sulfoxydverbindungen kommen in erster Linie aliphatische Sulfoxydverbindungen in Frage, wie Diniederalkylsulfoxyde, in erster Linie Dimethylsulfoxyd, oder Niederalkylensulfoxyde, z. B. Tetramethylensulfoxyd. Als Mittel mit wasserentziehenden oder -aufnehmenden Eigenschaften sind in erster Linie Säureanhydride zu nennen, insbesondere Anhydride von organischen, wie aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, z. B.
Anhydride von Niederalkancarbonsäuren, insbesondere Essigsäureanhydrid, ferner Propionsäureanhydrid, oder Benzoesäureanhydrid, sowie Anhydride von anorganischen Säuren insbesondere von Phosphorsäuren, wie Phosphorpentoxyd. Die obigen Anhydride, in erster Linie von organischen Carbonsäuren, z. B. Essigsäureanhydrid, werden vorzugsweise in einem etwa 1:1-Gemisch mit dem Sulfoxydoxydationsmittel verwendet. Weitere wasserentziehende oder -aufnehmende Mittel sind Carbodiimide, in erster Linie Dicyclohexylcarbodiimid, ferner Diisopropylcarbodiimid, oder Ketenimine, z.
B. Diphenyl-N-p-tolylketenimin; diese Reagentien werden vorzugsweise in Gegenwart von sauren ltataly- satoren, wie Phosphorsäure oder Pyridinium-trifluoracetat oder oder -phosphat verwendet. Schwefeltrioxyd kann ebenfalls als wasserentziehendes oder -aufnehmendes Mittel verwendet werden, wobei man es üblicherweise in Form eines Komplexes, z. B. mit Pyridin, zur Anwendung bringt.
Üblicherweise verwendet man das Sulfoxydoxydationsmittel im Überschuss. Unter den Reaktionsbedingungen flüssige Sulfoxydverbindungen, insbesondere das Dimethylsulfoxyd, können z. B. gleichzeitig als Lösungsmittel dienen; als Lösungsmittel können zusätzlich inerte Verdünnungsmittel, wie Benzol, oder Gemische von Lösungsmitteln verwendet werden.
Die obige Oxydationsreaktion wird, wenn erwünscht, unter Kühlen, meist aber bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, durchgeführt.
In einer Verbindung der Formel XVII kann eine Acylgruppe Ac, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, eine tert-Butyloxycarbonyl- gruppe z. B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Metall oder einer Metallverbindung, z. B.
Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden, Wasserstoff-abgebenden Mittels, vorzugsweise von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden. Ferner kann in einer Verbindung der Formel XVII, worin eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-R2 vorzugsweise eine z. B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung oder Stannylierung, z. B. mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine geeignete Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen vorzugsweise ge schützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, wie einem geeigneten anorganischen Säureha logenid, z. B.
Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegen wart eines basischen Mittels, wie Pyridin, Umsetzen des ent standenen Imidhalogenids mit einem Alkohol, wie Niederal kanol, z. B. Methanol, und Spalten des gebildeten Imino äthers in einem wässrigen oder alkoholischen Medium, vor zugsweise unter sauren Bedingungen, abgespalten werden.
In einer so erhaltenen Verbindung der Formel XVII kann die unsubstituierte Aminogruppe nach an sich bekann ten Acylierungsmethoden, z. B. wie oben beschrieben, acy liert werden, wobei man eine Acylgruppe auch stufenweise einführen kann. So kann man in die freie Aminogruppe einer
Verbindung der Formel XVII eine Halogen-niederalkanoyl-, z. B. Bromacetylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-Halogen-niederalkanoylaminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z. B. Te trazol, Thioverbindungen, z. B. 2-Mercapto-1-methyl-imidazol, oder Metallsalzen, z. B. Natriumazid, umsetzen; man gelangt so zu substituierten N-Niederalkanoylaminoverbindungen.
In einer Verbindung der Formel XVII mit einer verester ten Carboxylgruppe, wobei letztere z. B. eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxyl gruppe der Formel -C(=G)-O-lRB darstellt, kann diese in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit einem sau ren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 0,2 g 6-Amino-3-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzyloxyearbonyl-amino)-2,2-dimethyl-penam in 45 ml Methylenchlorid und 65 ml Methanol wird mit 10 ml Wasser und 2 ml Essigsäure versetzt und unter einer Stickstoffatmosphäre in einer Pyrexglasapparatur während 6 Stunden mit einer Hochdruckquecksilberdampflampe bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; der Rückstand wird in Methylenchlorid suspendiert und mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung solange geschüttelt, bis der pH-Wert auf 8-9 verbleibt. Die wässrige Phase wird mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Extraktlösungen eingedampft.
Der Rückstand wird aus einem 1:5-Gemisch von Tetrahydrofuran und Diäthyläther kristallisiert und man erhält so das 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclol4,2,0]oct-2- en-8-on, das bei 152-153 C (korr) schmilzt.
0,051 g 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclol4,2,01Oct-2-en- 8-on und 0,1 g Zinkstaub werden in einem Gemisch von 0,5 ml Wasser, 1 ml Aceton und 0,2 ml Eisessig aufgenommen und bei 22 während einer Stunde geschüttelt. Nach dem Filtrieren wird die Lösung zwischen 20 ml Essigsäureäthylester und 00 10 ml 1-m. wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung verteilt; die wässrige Phase wird mit 20 ml Essigsäure äthylester extrahiert.
Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 10 ml 1-m. wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; man erhält so das 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabi cyclo!3,2,Olheptan-7-on, das laut Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Systeme Toluol/Aceton 6 :4 und 8 :2) einheitlich ist und nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan bei 151-155 C schmilzt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98 L, 3,32 ,u, 3,40 , 5,65 y 7,07 Il, 8,90 u 10,51 L und 11,17 ,.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 2,625 g Penicillin-V in 30 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Kühlen auf -10" mit 5,31 ml einer 10-ml-Lösung von 2 ml Triäthylamin in Tetrahydrofuran versetzt. Dann werden langsam 3,6 ml einer 10-ml-Lösung ml-Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran bei -10" zugegeben und nach vollendeter Zugabe während 90 Minuten bei -10" bis -5" gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 0,51 g Natriumazid in 5,1 ml Wasser behandelt, während 30 Minuten bei 0 bis -5" gerührt und mit 150 ml Eiswasser verdünnt. Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid; die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei 25 und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält so das amorphe Penicillin-V-azid als leicht gelbliches Öl; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,04 y 4,70 li, 5,60 , 5,82 u (Schulter), 5,93 ,u, 6,26 u, 6,71 L, 8,50 Kl, und 9,40 Il.
Ein Gemisch von 11 g rohem Penicillin-V-azid in 250 ml absolutem Benzol und 6,75 g 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzylalkohol (F. 145-146 ) wird während 20 Minuten bei 75" erhitzt; es tritt eine starke Stickstoffentwicklung auf. Nach dem Abflauen der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt; man lässt während einer Stunde stehen und dampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird auf eine Säule von 600 g Silikagel aufgetragen und chromatographiert. Mit Methylenchlorid, enthaltend 4-5 % Essigsäureäthylester, wird unver änderter 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzylalkohol ausgewaschen und das gewünschte 344,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxycar- bonyl-aminof2,2-dimethyl-6-phenyloxyacetylamino-penam mit Methylenchlorid, enthaltend 7-15 % Essigsäureäthylester, eluiert.
Das Produkt kristallisiert aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Cyclohexan in Form von feinen hellgelben Kristallen, die nach zweimaligem Umkristallisieren bei 186-187 schmelzen; [a]2D0= +750 t10 (c = 1,072 in Chloroform); Dünnschichtchromatographie auf Silikagel: Rf = 0,42 (System ToluoUEssigsäureäthylester 1:1), Rf = 0,43 (System Toluol/Aceton 3 1) und Rf = 0,76 (System Toluol/Aceton 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Chloroform):
Xmax 342 m (± = 5650), 300 mu (± = 4150), 276 mu (± = 3400), 268 mll (E = 2950) und 243 mu (± = 10300), und Imin. 307 mu (±= = 4100), 279 mu (± = 3100), 272 mu (± = 2800) und 264 mu (±= = 2350);
Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2,92 Il, 5,57 , 5,77 Il, 5,89 In, 6,31 FL, 6,57-6,65 ii, 6,83 13, 7,52 13, 8,22 13, 8,50 13, 9,37 y und 11,50 ,L (in Methylench riert während 30 Minuten mit 10 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Wasser und nimmt den Rückstand in Essigsäureäthylester auf; die Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird an 100 g reinem Silikagel chromatographiert; das ölige Bis{2-oxo-3ssAN- phenylacetyl-aminokazetidin-4ss-y]]disulfid wird mit einem 19 :1-Gemisch von Essigsäureäthylester und Aceton eluiert und durch Lyophilisieren in eine feinpulvrige amorphe Form umgewandelt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf =0,36 (System: Essigsäureäthylester/Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 3,08 13, 5,62 13, 5,97 11 und 6,51 FL.
Eine Lösung von 0,35 g Bis-[2-oxo-3ss4N-phenylacetyl-ami- not4B-azetidinylldisulfid in 16 ml 9 : 1-Gemisch Essigsäure und Wasser wird bei etwa 5 mit etwa 3,2 g Äthylenoxyd, dann mit 3,5 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Minuten bei etwa 5 und während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Man wäscht den Filterrückstand mit Aceton nach und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in etwa 150 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird zusammen mit einem in analoger Weise aus 0,58 g des Bisl2-oxo-3ss-(N-phenylacetyl-amino)4ss-azetidinyl]-disulfid erhaltenen Rohprodukt an 50 g Silikagel chromatographiert. Man eluiert mit einem 19 :1-Gemisch von Essigsäureäthylester und Aceton das 4ss-(2-Hydroxyäthylmercapto)-3ss-(N-phenyl- acetyl-amino > azeüdin-2-on als einheitliches Produkt, das nach
Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyl äther bei 141-142 schmilzt; [a]2D = +44 +2 (c = 0,751 in Ät hanol); Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwickeln mit Jod): Rf 0,45 (System:
Essigsäureäthylester/Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,01 13, 5,68 13, 6,01 13, 6,43 ij und 6,52 13,
Eine Lösung von 0,61 g 4ss42-Hydroxyäthylmercapto}3ss- (N-phenylacetyl-amino)-azetidin-2-on in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 tropfenweise mit 1,38 g Chlorameisensäu re-2,2,2-trichloräthylester in 5 ml Tetrahydrofuran, dann mit 1,06 g Pyridin in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 15 Minuten bei 0 und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann in 150 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird an der 50fachen Menge Silikagel chromatographiert; man eluiert das 3ss(N-Phenylacetyl-amino-4ss[242,2,2-trichlor- äthoxycarbonyloxy)-äthylmercaptoiazetidin-2-on mit einem 1:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester.
Das Produkt wird nach Kristallisieren und einmaligem Umkristallisieren aus Diäthyläther in Form von farblosen Nadeln erhalten, F. 99-101 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf =0,46 (System: Essigsäureäthylester; Entwicklung mit Jod); [a]2D = +3 ir2 (c = 0,518 in Chloroform);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,88 , 5,58 , 5,64 13, 5,92 11 und 6,62 13,
Ein Gemisch von 1,0 g 3(N-Phenylacetyl-amino)4- [2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercaptol-azetidin- 2-on und 3,0 g Glyoxylsäure-tert.-butylester-hydrat in 50 ml Benzol wird unter Abscheiden von Wasser während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und zweimal mit je 25 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält so den a-Hydroxy-a-{2-oxo- 3ssAN-phenylacetyl-amino)-4ss-[2-(2,2,2- trichloräthoxycarbonyloxy > äthylmercapto1 -azetidinyll-es- sigsäure-tert.-butylester, der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
Der nach dem vorstehenden Verfahren erhältliche rohe a-Hydroxy-a-(2-oxo-3ss- (N-phenylacetyl-aminop4ss{242,2,2- trichloräthoxycarbon oxytäthylmercaptor 1-azetidinyll-es sigsäure-tert.-butylester wird in 20 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran gelöst und bei-10 tropfenweise mit 0,54 ml Pyridin in 2 ml Dioxan und 0,48 ml Thionylchlorid in 10 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10 bis -5 und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit dem a-Chlor-a-82-oxo-3ss- (N-phenylacetyl-amino)4ss-2-2,2,2-trichlor-äthoxycarbonyl- oxySäthylmercapto}1-azetidinyll-essigsäure-tert.-butylester eingedampft; das Produkt wird im Rohzustand weiterverarbeitet.
Eine Lösung des nach dem obigen Verfahren erhältlichen rohen a-Chlor-a-12-oxo-3ss- (N-phenylacetyl-aminot4ss- [242,2,2-trichloräthoxycarbonyloxySäthylmercapto}1 -azetidi- nyll-essigsäure-tert.-butylesters in 30 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran wird mit 1,15 g Triphenylphosphin und 0,35 ml Pyridin versetzt und während 2 Stunden bei 50 erwärmt, dann zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird an 30 g reinem Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 1 :1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester den α-[2-Oxo-3ss{N-phenylacetyl-amino)-4ss- [2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) äthylmercaptol-1-azetidi- nyll-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester eluiert, welcher mit etwas Triphenylphosphinoxyd verunreinigt ist und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagel;
Entwicklung mit Jod) gereinigt werden kann, Rf =0,57 (System: ToluoVAceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00 13, 3,42 13, 5,68 Il, 5,97 )1, 6,10 FL und 6,65 ,.
Ein Gemisch von 0,225 g a-12-Oxo-3ssAN-phenylacetyl- amino)4ss[2,2,2,2-trichloräthoxyearbonyloxy) äthylmercap to1-azetidinyll-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert- butylester in 10 ml eines 9 :1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird mit 3,0 g Zinkstaub versetzt und während 45 Minuten bei 15 gerührt Man filtriert und dampft das Filtrat ein; der Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält so den a*ss42-Hydroxyäthylmercaptop2-oxo- 3B-(N-phenylacetyl-aminot 1 -azetidinyl)ol-triphenylphosphor- anyliden-essigsäure-tert.-butylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod): Rf =0,24 (System: Toluol/Aceton 1:1).
Ein Gemisch von 0,221 g des rohen a{4ss42-Hydroxyät- hylmercaptof2-oxo-3ss-(N-phenylacetylamino)- 1-azetidinylla- triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylesters in 5 ml Dimethylsulfoxyd und 5 ml Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Toluol aufgenommen; die organische Lösung wird dreimal mit je 50 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird an 10 g Silikagel chromatographiert; der gewünschte 7-(N-Phenylacetylamino)ceph-3-em-4-carbonsäu- re-tert-butylester, der sich durch Ringschluss aus dem intermediär erhaltenen und nicht isolierten a+4frFormylmethyl- mercapto-2-oxo-3N-phenylacetyl-amino 1-azetidinylia- triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester bildet, wird mit einem 4 Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf =0,48 (System:
Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in reinem Äthanol): Xmax 258 mull; lnfrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00 13, 3,48 13, 5,62 y 5,81 , 5,9311, 6,10 U 6,67 13, 7,15 13, 7,31 13, 7,70 11, 8,65 y und 9,03 13,
Ein Gemisch von 0,03 g 7-(N-Phenylacetyl-aminotceph-3- em4-carbonsäure-tert.-butylester und 0,5 ml Trifluoressigsäure wird während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Die Trifluoressigsäure wird dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zweimal mit je 5 ml eines Gemisches von Benzol und Chloroform zur Trockne genommen. Der Rückstand wird an 5 g Silikagel chromatographiert und die 7-(N-Phenylacetyl-amino)-ceph-3- em4-carbonsäure mit Methylenchlorid, enthaltend 5 % Aceton, eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Entwicklung mit Jod): Rf =0,49 (System: n-ButanoVPyridin/Essigsäu- re/Wasser 40 :24 :-6 : 30).