CH629814A5

CH629814A5 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinantibiotika.

Info

Publication number: CH629814A5
Application number: CH187377A
Authority: CH
Inventors: Michael Gregson; Richard Brook Sykes
Original assignee: Glaxo Lab Ltd
Priority date: 1976-02-16
Filing date: 1977-02-15
Publication date: 1982-05-14
Also published as: YU41077A; DK63777A; JPS52100493A; FR2340951A1; AT358726B; SE432255B; ATA100577A; NL7701567A; US4446317A; CA1093549A; ES455918A1; IE44698B1; IE44698L; SE7701667L; FR2340951B1; DE2706360A1; IL51451A; IL51451A0

Description

Die Erfindung betrifft einVerfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinantibiotika, welche aus biologisch annehmbaren Estern der (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (d. h. das syn-Isomere), das die Kurzbezeichnung «Cefuroxim» besitzt, bestehen.

Das in der Britischen Patentschrift i 453 049 beschriebene Cefuroxim ist ein wertvolles Breitbandantibiotikum, das gekennzeichnet ist durch eine hohe Aktivität gegenüber einem breiten Bereich von grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen, wobei diese Eigenschaft durch eine sehr hohe Stabilität der Verbindung gegenüber ß-Lactamasen, die von einem Bereich gramnegativer Mikroorganismen gebildet werden, ergänzt wird. Zusätzlich ist die Verbindung im Körper aufgrund seiner Widerstandsfähigkeit gegenüber der Wirkung von Säugetieresterasen stabil und ergibt nach parenteraler Verabreichung (z. B. in Form des Natriumsalzes) an menschliche und tierische Individuen hohe Serumspiegel, während sie eine niedrige Serumbindung zeigt.

55

60

65

(I)

ch2.o.co.nh2

co.o.ch2.o.co.r

Cefuroxim und dessen Salze, beispielsweise die Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz, sind hauptsächlich als injizierbare Antibiotika wertvoll, da sie kaum vom gastrointestinalen Trakt absorbiert werden und daher in den Sera und im Urin lediglich in niedrigen Konzentrationen nach der oralen Verabreichung vorliegen. Es wurden nun umfangreiche Untersuchungen unternommen bezüglich einer möglichen Aktivität bei der oralen Verabreichung von verschiedenen Cefuroximderivaten, da die Entwicklung von Derivaten, die über den gastrointestinalen Trakt absorbiert werden und eine gute antibakterielle Aktivität nach der oralen Verabreichung zeigen, die wertvolle therapeutische Leistungsfähigkeit des Cefuroxims noch weiter ausdehnen würde.

Aus der Literatur, die ß-Lactamantibiotika betrifft, ist es bekannt, dass die Wirkung von Penicillinantibiotika, wie Ampicillin, bei der oralen Verabreichung verbessert werden kann, indem man die Carboxygruppe in der 3-Stellung des Penamkerns in bestimmte veresterte Carboxygruppen überführt. Es wurden auch einige Empfehlungen dahingehend gemacht, dass die Aktivität bei der oralen Verabreichung von bestimmten Cephalosporinantibiotika durch Veresterung in ähnlicher Weise verstärkt werden könne. Man nimmt an, dass die Anwesenheit einer geeigneten veresternden Gruppe die Absorption der Verbindung durch den gastrointestinalen Trakt erhöht, wobei die veresternde Gruppe durch Enzyme, die beispielsweise im Serum und in Körpergeweben vorliegen, unter Erzielung der antibiotisch wirksmen Stammsäure hydrolysiert wird. Es ist anzunehmen,

dass die exakte Natur der veresternden Gruppe kritisch ist, da es notwendig ist, dass der Ester hinreichend stabil ist, damit er den Absorptionsbereich ohne beträchtlichen Abbau, beispielsweise im Magen, erreichen kann, wobei der Ester andererseits in ausreichendem Mass eine Esterasehydrolyse eingehen können muss, derart, dass die antibiotisch wirksame Stammsäure innerhalb kurzer Zeit aus dem absorbierenden Ester freigesetzt wird.

Die Auswahl einer speziellen veresternden Gruppe zur Erhöhung der Wirkung bei der oralen Verabreichung von ß-Lactaman-tibiotika hängt auch von der gewählten speziellen ß-Lactamver-bindung ab. Beispielsweise ergeben veresternde Gruppen, die bei der Verbesserung oral verabreichter Penicillinantibiotika wirksam sind, nicht notwendigerweise ähnliche Vorteile bei Antibiotika der Cephalosporinreihen. Ein Beispiel, das in diesem Zusammenhang genannt werden kann, sind die Pivaloyloxy-methylester. So verbessert bekanntermassen der Pivaloyloxyme-thylester von beispielsweise Ampicillin die orale Absorption des Ampicillins. Andererseits zeigt der Pivaloyloxymethylester des Cefuroxims eine geringe Wirkung im Hinblick auf die orale Verabreichung, möglicherweise weil der Ester nicht in ausreichendem Masse vom gastrointestinalen Trakt absorbiert wird oder weil er alternativ gegenüber der Esterasehydrolyse im wesentlichen resistent ist, derart, dass die antibiotisch wirksame Säure nach der Absorption nicht zu einem erheblichen Ausmass freigesetzt wird.

3

Es wurde nun gefunden, dass Ester des Cefuroxims der Formel:

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(I J] c.co.

^ ,,

h nh

II

n

\ 0'

och-

h

(I)

r i n a ch2.o.co.nh2

co.o.ch2.o.co.r worin R eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Eigenschaften besitzen, die diese Verbindungen als oral verabreichbare Antibiotika sehr wirksam machen. Besitzt die Gruppe R ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so werden die individuellen Diastereoisomeren der Formel I sowie deren Mischungen durch die Erfindung umfasst.

Der Ausdruck «primäre oder sekundäre Alkylgruppe» bedeutet eine Alkylgruppe, bei welcher das die Bindung bewerkstelligende Kohlenstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom trägt.

Die Ester (I) besitzen somit eine beträchtliche Stabilität, was dadurch zum Ausdruck kommt, dass sie in vitro im Vergleich zu Cefuroxim eine niedrige antibakterielle Aktivität besitzen (dies ist ein Anzeichen dafür, dass ein hoher Anteil des Esters während der in vitro Tests unverändert bleibt, wodurch die Stabilität der Ester bestätigt wird). Andererseits sind die Ester in hohem Ausmass einer Esterasehydrolyse zugänglich, die zur Bildung von Cefuroxim führt, was bei in vitro Tests unter Verwendung von Esterasen, die von der Rattenleber, der menschlichen Leber und dem menschlichen Serum stammen, zum Ausdruck kommt.

In vivo Untersuchungen bei der Maus, bei Ratten und bei Hunden bestätigen, dass die orale Verabreichung von Estern (I) zu einer erheblich stärkeren Absorption des Cefuroxims führt -was durch höhere Blutspiegel und eine erhöhte Rückgewinnung aus dem Urin zum Ausdruck kommt-als die orale Verabreichung des Cefuroxims selbst.

Von den Verbindungen der Formel I zeigen die folgenden eine besonders gute Cefuroximabsorption: Acetoxymethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat; Propionyloxymethyl-(6R.7R)-3-carbamoyIoxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat; Isobutyryloxymethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat und

IsovaleryloxymethyI-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat.

Gemäss der Erfindung werden die Verbindungen I hergestellt, indem man Cefuroxim oder ein Salz desselben, z. B. ein Alkalimetallsalz, wie das Natrium- oder Kaliumsalz, oder ein Oniumsalz, z. B. ein Ammoniumsalz, wie ein quaternäres Ammoniumsalz, mit einem Halogenester der Formel

X-CHi-O-CO-R

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, wie Chlor, Brom oder Jod, umsetzt.

Die Umsetzung wird geeigneterweise in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem N,N-disubstitu-ierten Amid, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethyl-acetamid, einem Keton, wie Aceton, einem Sulfoxid, wie Dime-thylsulfoxid, einem Nitrii, wie Acetonitril oder Hexamethylphos-phorsäuretrisamid, bei einer Temperatur im Bereich von —50 bis

15 +150°C,z. B. — lObis +50°C, geeigneterweise zwischen 0°C und Raumtemperatur durchgeführt. Wird ein Cefuroximsalz, beispielsweise das Kaliumsalz, als Ausgangsmaterial verwendet, und die Umsetzung in einem Nitrillösungsmittel durchgeführt, so kann ein Kronenäther, wie 18-Kronen-6 (18-crown-6), sofern 20 erwünscht, verwendet werden. Wird Cefuroxim selbst als Ausgangsmaterial verwendet, so kann es vorteilhaft sein, die Umsetzung in Gegenwart einer Base, z. B. einer schwachen anorganischen Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, durchzuführen. Zweckmässigerweise fügt man die Base zu dem das 25 Cefuroxim enthaltenden Reaktionssystem vor der Zugabe des Halogenesters (II) zu. Die Verwendung von Kaliumcarbonat als Base in Verbindung mit einer Verbindung (II), worin X Brom oder Jod bedeutet, erwies sich insofern von Vorteil, als unter diesen Bedingungen die Bildung eines Ceph-2-em-Esters auf ein 30 Minimum herabgesetzt wird. Es ist geeignet, im wesentlichen äquivalente Mengen des Cefuroxims und der Base zu verwenden, beispielsweise ca. 0,5 Mol einer Base einer Disäure bzw. einer Säure mit zwei Protonen, wie Kaliumcarbonat je Mol Cefuroxim. Der Halogenester (II) wird geeigneterweise in geringem Über-35 schuss beispielsweise in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol je Mol Cefuroxim verwendet.

Der Verlauf der Reaktion kann rasch mit Hilfe von Dünnschichtchromatographie verfolgt werden, da das Verfahren die 40 Umwandlung einer polaren Säure oder eines Salzes als Ausgangsmaterial in einen neutralen Ester beinhaltet.

Ist der gewünschte Ester im beträchtlichen Ausmass durch das entsprechende Ceph-2-em-Isomere verunreinigt, so kann das Produkt, beispielsweise durch Behandlung mit einer Persäure, 45 wie Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure oder mit t-Butylhypochlorit, in Gegenwart einer schwachen Base, wie Pyridin oxidiert werden, um den. Ceph-3-em-l-oxidester zu erhalten, der dann, beispielsweise durch Behandlung mit Acetylchlorid und Kaliumjodid, unter 50 Erzielung von in wesentlichem reinen Ceph-3-em-Ester reduziert werden kann.

Es kann erwünscht sein, den Halogenester (II) vor der Verwendung, beispielsweise durch Destillation oder selektive Hydrolyse, zu reinigen, um Verunreinigungen zu entfernen, wie 55 Verbindungen der Formel

X-CH-r-O-CH-r-X

(IV)

(II)

worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

60 Die Ester der Formel I können als Zusammensetzungen für die orale Verabreichung in üblicher Weise mit Hilfe jeglicher erforderlicher pharmazeutischer Träger oder Excipienten formuliert werden. Die Zusammensetzungen werden geeigneterweise in Form von Tabletten, Kapseln oder Sachets, vorteilhafterweise

65 in Form der Einheitsdosis, hergestellt und können übliche Excipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, desintegrierende Mittel und benetzende Mittel enthalten. Die Tabletten können in üblicher Weise überzogen werden. Die Wirkstoffe

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können weiterhin in Form von rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, formuliert werden.

Die Zusammensetzungen können den Werkstoff (I) in Abhängigkeit von der Verabreichungsart in Mengen von 0,1 % aufwärts, z. B. 0,1 bis 99%, geeigneterweise von 10 bis 60% 5 enthalten. Die Zusammensetzungen in der Einheitsdosierungs-förm enthalten geeigneterweise 50 bis 500 mg an Wirkstoff (als Cefuroxim berechnet). Die zur Behandlung für den erwachsenen Menschen verwendeten Dosen liegen typischerweise im Bereich von 500 bis 5000 mg je Tag (als Cefuroxim berechnet), z. B. 1500 10 mg je Tag, obgleich die exakte Dosis unter anderem von der Häufigkeit der Verabreichung abhängt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Das verwendete Kaliumcarbonat war bei 120°C im Vakuum getrocknet undfein vermählen. Das verwendete N,N-Dimethylformamid 15 war durch Hindurchleiten über saures Aluminiumoxid getrocknet worden. In den Beispielen 4 und 5 wurden die Schmelzpunkte nach der Kapillarmethode bestimmt und sind nicht korrigiert.

Beispiel 1 20

Acetoxymethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yi)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Man rührte eine Lösung von 12,00 g (6R,7R)-3-Carbamoyl-oxymethyl-7[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetoamido]- 25 ceph-3-em-4-carbonsäure in 70 ml N,N-Dimethylformamid 10 min mit 1,95 g Kaliumcarbonat, wobei die Mischung dunkler wurde und sich der Feststoff fast vollständig löste. Man fügte dann eine Lösung von 5,0 g Acetoxymethylbromid in 15 ml N,N-Dimethylformamid zu, wodurch eine fast vollständige Ausfäl- 30 lung des Kaliumbromids stattfand. Die Reaktionsmischung wurde dann 30 min bei 21° C gerührt, wonach durch Dünnschichtchromatographie (Entwickung mit Chloroform: Aceton = 2:1 und Beobachtung der Flecken unter UV-Licht durch Besprühen mit Ninhydrin und Erwärmen auf 120° C) gezeigt wurde, dass kein nicht umgesetztes Cephalosporin-Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Die Reaktionsmischung wurde dann in eine Mischung von 350 ml 2n-Salzsäure und 350 ml Äthylacetat gegossen und die wässrige Phase mit weiteren 2 x 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt 40 und nacheinander mit 2x300 ml 2n-Salzsäure, 2x300 ml Wasser, 300 ml 3%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, 3 X 300 ml Wasser und 2x300 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum unter Erzielung von 13,87 g eines gelben Schaums 45 entfernt. Dieses Produkt wurde an einer Silicagelsäure [Hopkin and Williams, Korngrösse 0,074 bis 0,149 mm (100 bis 200 mesh) 330 g) absorbiert, die mit Chloroform: Aceton = 2:leluiert wurde. Man sammelte 25 ml Fraktionen. Das Eindampfen der Fraktionen 11 bis 32 ergab den rohen Titelester, der während des 50 Eindampfens kristallisierte. 7,217 g erhaltener Feststoff wurden mit Äther behandelt, wobei man 6,58 g Titelester in Form eines weissen Pulvers erhielt. F = 181 bis 183°C (Kofier), [a]D+58° (c 0,98, DMSO), [a]D +72° (c 1,32, Dioxan), (ÄtOH) 276 nm (e 19750). Die NMR- und Infrarotdaten sind nachfolgend in Tabelle 55 1 angegeben. Die Struktur des Produkts wurde durch Mikroanalyse bestätigt.

Beispiel 2

Propionyloxymethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2- 60 (fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

( a) Man rührte 690 mg Kaliumcarbonat 30 min mit einer Lösung von 4,24 g (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 25 ml N.N-Dimethylformamid. Man fügte eine Lösung von 65 1,226 g Chlormethylpropionat in 1 ml N,N-Dimethylformamid zu der erhaltenen dunkelbraunen Lösung, rührte die Reaktionsmischung 20 h und goss in 200 ml 2n-Salzsäure, wobei man einen

35

braunen Feststoff erhielt, der durch Zugabe von 200 ml Äthylacetat gelöst wurde. Man trennte die organische Phase ab, wusch mit 200 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, trocknete über MgS04 und dampfte unter Bildung eines braunen Schaums ein, der bei Behandlung mit 75 ml Diisopropyläther einen braunen Feststoff ergab, welcher abfiltriert, mit weiterem Diisopropyläther gewaschen und getrocknet wurde. Hierdurch erhielt man den mit ca. 55 % des entsprechenden Ceph-2-em-Isomeren (durch NMR-Bestimmung) verunreinigten Titelesters in Form eines blass-braunen Pulvers in einer Menge von 3,915 g.

(b) Man fügte eine Lösung von 1,424 g m-Chlorperbenzoe-säure in 20 ml Dichlormethan zu einer Lösung von 3,82 g des Produkts von (a) in 100 ml Dichlormethan bei ca. 0°C, was zu einer unmittelbaren Abscheidung eines braunen Gels führte. Nach 10 min Hess man sich die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und nach weiteren 20 min dampfte man die Mischung im Vakuum ein. Man behandelte den erhaltenen gelben Feststoff mit Äther, filtrierte und wusch mit Äther, wobei man die Propionyloxymethyl-(lRund IS, 6R, 7R)-3-carbamoyloxyme-thyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-l-oxide in Form eines blassen Pulvers in einer Menge von 3,696 g erhielt, F = 175—177°C(Zers.), [a]n +80° (c 0,5, DMSO). Die Struktur dieses Produkts wurde durch IR- und NMR-Spektroskopie und durch Mikroanalyse bestätigt.

(c) Man behandelte eine Lösung von 3,592 g des vorstehenden Produktes von (b) in 15 ml N,N-Dimethylformamid mit 4,53 g Kaliumjodid und kühlte die Mischung auf—10° C, worauf man 1,02 ml Acetylchlorid zufügte. Die sich ergebende Reaktion schien nach 30 min (infolge von Dünnschichtchromatographie) vollständig zu sein und man brachte dann die Reaktionsmischung tropfenweise in 300 ml einer 3%igen (Gew./Vol) wässrigen Natriummetabisulfitlösung ein, wobei man einen Niederschlag erhielt, der abfiltriert und in 100 ml Äthylacetat gelöst wurde. Man wusch die organische Lösung nacheinander mit 100 ml 2n-Salzsäure und 100 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, trocknete dann über MgS04und dampfte im Vakuum ein, wobei man einen cremefarbenen Feststoff erhielt. Dieses Produkt wurde einer Säulenchromatographie auf Kieselgel 60-Sili-ciumdioxid (100 g) unterzogen, wobei die Elution mit Chloro-form:Aceton (12:1) durchgeführt wurde. Man vereinigte die geeigneten Fraktionen und dampfte im Vakuum ein, wobei man • 2,226 g eines blass-gelben Schaums erhielt, der mit Diisopropyläther behandelt, filtriert und unter Erzielung von 2,108 g Titelverbindung in Form eines blass-gelben Pulvers getrocknet wurde. F = 94-103° C, [a] ^ +36° (c 1, DMSO), Xmax (ÄtOH) 277 nm (e 17660). Die NMR- und Infrarotdaten sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt. Das NMR-Spektrum veranschaulichte, dass noch etwas Ceph-2-em-Isomeres vorlag. Die Struktur des Produkts wurde auch durch Mikroanalyse bestätigt.

Beispiel 3

Propionyloxymethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Man fügte eine Lösung von 4,88 g (40 mMol) Chlormethylpropionat in 10 ml Aceton zu einer Lösung von 18 g ( 120 mMol) Natriumjodid in 70 ml Aceton. Man erhielt sofort eine Trübung. Man kochte die Reaktionsmischung 30 min am Rückfluss und dampfte dann unter Erzielung eines dunklen Feststoffs im Vakuum ein. Dieser Feststoff wurde teilweise in 50 ml gereinigtem N ,N-Dimethylformamid gelöst und die erhaltene Mischung wurde mit einer Lösung von 9,24 g (20 mMol) (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyimino-ace-tamido]-ceph-3-em-4-carboxylat in 50 ml gereinigtem N,N-Dimethylformamid behandelt.

Die Dünnschichtchromatographie nach ca. 10 min zeigte die Abwesenheit von Cephalosporinausgangsmaterial, so dass nach 20 min die Reaktionsmischung in 112n-Salzsäure unter Erzielung

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eines braunen Niederschlags gegossen wurde, der durch Zugabe von 500 ml Äthylacetat gelöst wurde. Die dunkle organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit 500 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 500 ml einer Natriummetabisulfitlösung (diese ergab eine blass-gelbe organische Schicht) gewaschen und im Vakuum eingedampft, wobei man ein viskoses braunes Öl erhielt, das unter Bildung eines blass-gelben Feststoffs kristallisierte. Die Behandlung dieses Feststoffs mit 150 ml Diisopropyläther ergab einen blassen Feststoff, der abfiltriert und mit frischem Diisopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Man erhielt 7,00 g Titelester in Form eines weissen Pulvers, F = 170—174°C (Zers.), [a]D +49° (c 1,0, DMSO), \max (ÄtOH) 276 nm (E1^ 378, 19300).

Analyse für C20H22N4O10S (510.48):

ber.: C 47,05% H 4,3% N 11,0% S 6,3%

gef.: C 47,4 % H 4,5% N 10,7% S 6,4%

Die NMR- und IR-Daten sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Herstellung der Ausgangsmaterialien:

Herstellung 1 Chlormethylisobutyrat

Man fügte 10,2 g 2-Methylpropanoylchlorid zu 1,86 g (56 mMol) Paraformaldehyd, der etwas Zinkchlorid enthielt und erhitzte die Mischung 40 min zum Rückfluss. Währenddessen löste sich der Paraformaldehyd und die Mischung wurde braun. Die überstehende Flüssigkeit wurde von dem Zinkchlorid abdekantiert und die Destillation ergab 3,45 g Titelester mit einem Kp« von 45 bis 56° C, der durch sein NMR (CDC13)- und Infrarotspektrum (CHBr-O charakterisiert wurde.

Herstellung 2 Brommethyl-3-methylbutanoat

Man fügte 3,48 g 3-Methylbutanoylbromid (21 mMol) zu 630 mg (21 mMol) Paraformaldehyd und kochte die Mischung 15 min am Rückfluss, wobei sich der Paraformaldehyd löste. Die erhaltene blass-braune Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck destilliert und man erhielt 1,89 g Titelester in Form einer farblosen Flüssigkeit mit einem Kp37 von 80 bis 82° C, der durch sein NMR- (DCDI3)- und Infrarotspektrum (CHBr3) charakterisiert wurde.

Beispiel 4

Isobutyryloxymethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Man mischte 2,04 g (15 mMol) Chlormethylisobutyrat in 45 ml Aceton mit 6,75 g (45 mMol) Natriumjodid und kochte die Mischung 30 min am Rückfluss. Das Eindampfen im Vakuum ergab 3,95 g Jodmethylester in Form eines dunkelroten Öls. Man fügte 5,52 g (12 mMol) (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbon-säure-Kaliumsalz zu einer Lösung von 3,9 g des vorstehenden 5 Jodmethylesters in 35 ml reinem N,N-Dimethylformamid unter Bildung einer dunklen Lösung. Nach 20 min wurde die Reaktionsmischung in 350 ml 2n-Salzsäure unter Erzielung eines gelben Feststoffs gegossen, der durch Zugabe von 350 ml Äthylacetat gelöst wurde. Man trennte die organische Phase ab und 10 wusch mit 350 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 350 ml Natriummetabisulfitlösung und 200 ml Salzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum unter Erzielung eines gelben Schaums ein. Man behandelte den Schaum mit 50 ml Diisopropyläther, filtrierte, wusch mit frischem Diisopropyl-15 äther und trocknete, wobei man 5,344 g Titelverbindung in Form eines gelben Pulvers erhielt. F = 67—74°C, [a]o+37°(cl,0, DMSO); X.mal( )ÄtOH) 277 nm (E^m 362; e 18985).

Analyse für C21H24N4O10S (524,5):

ber.: C 48,1% H 4,6% N 10,7 % S 6,1%

20 gef.: C 47,9% H 4,9% N 10,15% S 6,0%

Die NMR- und Infrarotdaten sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 5

Isovaleryloxymethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Man fügte 1,328 g (6,7 mMol) Brommethyl-3-methylbutanoat zu einer Lösung von 2,772 g (6 mMol) (6R,7R)-3-Carbamoyloxy-methyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-Kaliumsalz in 18 ml gereinigtem N,N-Dime-thylformamid. Man Hess die Mischung 15 min reagieren und arbeitete dann wie in Beispiel 4 beschrieben auf, wodurch man eine leicht unreine Titelverbindung in einer Menge von 2,809 g erhielt.

Ein Anteil von 2,75 g der Titelverbindung wurde einer Säulenchromatographie (an Kieselgel 60,60 g) unterzogen. Die Elution wurde mit Chloroform : Aceton (7:1) durchgeführt. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum unter Erzielung eines blass-gelben Schaums eingedampft, der durch Behandlung mit Diisopropyläther einen weissen Feststoff ergab, welcher filtriert und mit frischem Diisopropyläther gewaschen wurde. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 2,095 g reine Titelverbindung in Form eines weissen Pulvers, F = 66bis73°C, [a] d +74,5° (c 1,0, DMSO) ; Xmax (ÄtOH) 277,5 nm (El\m 348; 18740).

Analyse für C22H26N4O10S (538,5):

ber. : C 49,05 % H 4,9 % N 10,4 % S 5,95 %

50 gef.: C 47,7 % H 4,9% N 10,0% S 5,8 %

Die NMR- und Infrarotdaten sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben.

25

30

35

40

45

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Tabelle 1

Physikalische Eigenschaften der Produkte der Beispiele 1 bis 5

d e och3

CH2OCONH2 g h

Beispiel Nr.

Lösungsmittel x (100 MHz; JHz)

R

Zuordnungen für R T

a,.2.3 b c

d e

f g h

1

DMSO-dfi 2.16 (m) 6.09 3.29 (m)

0.20 (d9)

4.16

(dd

9,5)

4.74 (d5)

6.27 6.48 (J 18)

5.10 3.36 5.39 (J 13)

O

II

-CH2OCCH2CH3

i 4.11

4.19 (m) j 7.79 (s)

DMSO-dfi 2.18 (s) 6.10 0.24 4.08 4.75 3.2 to (d8) (dd) (d5)

3.5 (m)

1 J k

6.40 5.12 unscharf O i 4.08

5.40 durch a2 || j 7.54 (q7)

(J14) und a3 -CH,OCCH,CH3 k 8.92 (t7) i j k

3

DMSO-de 2.20 (m) 6.12

0.24

4.15

4.77

6.28

5.15 3.40

O

i 4.15 (m)

3.35 (m)

(d8)

(m)

(d5)

6.48

5.44

II

j 7.60 (q8)

(J13)

(J 13)

-CH2OCCH2CH3

k 8.96 (t8)

1 J

4

DMSO-dg

2.16 (m)

6.10

0.21

4.13

4.74

6.38

5.11

3.38

O CH3k i

4"07 T-6

3.2 to

(d9)

(dd

(d5)

00

5.39

« /

4.17 J 6

3.4 (m)

9,5)

(J 12)

-CH1OCCH

j

7.38 (m)

i j NCH3k k

8.87 (d7)

5

DMSO-d6 '

2.10

6.07

0.16

4.08

4.70

6.24

5.07

3.36

O CH31

i

4"05 T -fi

CDC1,

' 3.2 to

(d9)

(dd

(d5)

6.46

5.35

Il /

4.13 J-6

3.4 (m)

9,5)

(J 18)

(J 12)

-ch2occh2ch'

j

7.70 (d7)

i j k \:h3i k

7.96 (m)

1

9.05 (d7)

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Bespiel Nr. Lösungsmittel

(cm"1)

NH2 und NH

ß-Lactam co2r

OCONH,

CONH

1

Nujol

3452

1780

1730

1708

1660

3420

1528

2

CHBr,

3565

1786

1756

unscharf

1692

3440

1740

1520

3

CHBr3

3500

1785

1745

unscharf

1680

3390

1730

1530

4

CHBr3

3510

1778

1740

1720

1680

3390

1730

1676

1512

5

CHBr,

3530

1784

1754

1730

1684

3400

1730

1582

1520

M

Claims

629 814

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

H h worin R eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man (6R,7R,)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (Cefuro- 20 xim) oder ein Salz derselben mit einem Halogenester der Formel:

X-CHo-OCO-R

(II)

worin R obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Cefuroxim oder ein Salz desselben mit einem Halogenester der Formeiii, worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umgesetzt wird.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkalimetall- oder Oniumsalz von Cefuroxim mit dem Halogenester der Formel II umgesetzt wird.
4. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Cefuroxim mit dem Halogenester der Formel II in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man den (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-acetoxymethylester herstellt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man den (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-isobutyryloxymethylester herstellt.

25

30

35

40

45

50