CH529789A

CH529789A - Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cephalexinmonohydrat

Info

Publication number: CH529789A
Application number: CH537370A
Authority: CH
Inventors: Johnson Jr Barnes Albert
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1969-04-21
Filing date: 1970-04-10
Publication date: 1972-10-31
Also published as: PL80656B1; NO135067B; AT296503B; CS166256B2; SE361044B; NO135067C; US3502663A; ES378831A1; BR6914873D0

Description

Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cephalexinmonohydrat
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalexinmonohydrat-Kristallen, die geeignet sind zur Herstellung von antibiotischen Zubereitungen.

Cephalexin wird als Gattungsbezeichnung verwendet zur Identifizierung einer chemischen Verbindung, der 7 -(D-x-Aminophenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4- carbonsäure. Dieses Antibiotikum ist wirksam als Breitspektrum-Antibiotikum zur Bekämpfung von Erkrankungen die von einem weiten Bereich von grampositiven und gram-negativen Mikroorganismen hervorgerufen werden.

Eines der einzigartigen Merkmale dieses Cephalosporins ist es, dass es ausserbewöhnliche Vorteile zur Verwendung als orales Antibiotikum besitzt.

Cephalexin ist eines der halbsynthetisch hergestellten Cephalosporine. Es kann z.B. hergestellt werden durch Acylierung des Cephalosporinkerns, der 7-Aminocephalosporansäure, bekannt als 7-ACA, in wässriger Lösung mit einem gemischten Anhydrid des D-Phenylglycins in dem die freie Aminogruppe durch eine Blockierungsgruppe geschützt ist. Aus dem gebildeten 7-(D-a-tblok- kiertes amino3phenylacetamido)cephalosporansäure wird die Blockierungsgruppe durch übliche Methoden entfernt, so dass 7-(D-z-Aminophenylacetamido)cephalosporan- säure erhalten wird. Die letztere Verbindung wird durch hydrierende Spaltung (Hydrogenolyse) beispielsweise nach dem Verfahren der US-Patentschrift 3 124576 in die entsprechende 3-Desacetoxyverbindung überführt.

Dem Fachmann sind auch andere Verfahren zur Acylierung von 7-ACA und Hydrogenolyse der Acetoxygruppe bekannt. Es ist auch bekannt, dass Cephalexin hergestellt werden kann nach einem Verfahren in dem die vorgenannten Verfahrensschritte umgekehrt sind, d.h.

der Cephalosporinkern kann zum 3 -Deacetoxy-7-ACA hydrogenolysiert und dann zu dem gewünschten Cephalexin acyliert werden.

Das Ausgangsmaterial zur Herstellung des in der vorbeschriebenen Synthese verwendeten 7-ACA ist Cephalosporin C, das als 7-(5'-Aminodipamido)cephalosporansäure bekannt ist. Dieses kann hergestellt werden durch Kultivierung eines Cephalosporin C produzierenden Organismus in einem geeigneten Nährmedium wie dies in der britischen Patentschrift 810 196 beschrieben ist. Diese Verbindung wird in die entsprechende Ringverbindung, die 7-Aminocephalosporansäure umgewandelt durch Aufspaltung der 5 '-Amino-N'-adipamylseiten- kette zwischen der Aminocarbonylgruppe und dem Amidostickstoff nach bekannten Verfahren.

Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Cephalexin verwendet das Ringerweiterungsverfahren gemäss US-Patentschrift 3 275626.

Die Umkristallisation von Cephalexin, ohne Rücksicht auf das Herstellungsverfahren, aus organischen Lösungsmitteln wie Acetonitril, N,N-Dirnethylformamid' Dimethylsulfoxid, Methanol, Äthanol und dgl. ergibt ein wasserfreies Produkt und das wasserfreie Produkt ist charakterisiert durch kleine faserähnliche Kristalle, die flockig, voluminös und hygroskopisch sind. Es nimmt leicht elektrostatische Ladungen auf und ist verhältnismässig instabil aufgrund seiner hygroskopischen Eigenschaften. Diese Merkmale sind besonders schädlich bei der Verwendung der Verbindung für pharnaaceutische Zwecke. Die geladenen Partikel stossen einander ab und neigen zum Wegfliegen, wenn sie gewogen und in Kapseln eingefüllt werden.

Obwohl das infolge der Hygroskopi zität absorbierte Wasser dazu neigt die statische Aufladung zu neutralisieren, verursacht es Gewichtsschwankungen der Kristalle und erschwert ein exaktes Abwägen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Kristallform des Cephalexins, bei der die Nachteile des Standes der Technik vermieden werden.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird Cephalexinmonohydrat hergestellt durch Vermischen von Cephalexin mit 20 bis 50 Gew.-% seines Trockengewichtes mit Wasser, ungefähr bei Zimmertemperatur und Trocknen des erhaltenen kristallinen Cephalexinmonohydrats auf einen Gehalt an freiem Wasser von 4 bis 8 Gew.-%.

Die Kristalle dieser Cephalexinfonn sind gross, ausserordentlich dicht und hervorragend geeignet für Zubereitungen, insbesondere in fester Form, wie beispielsweise gefüllte Kapseln und dgl.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte neue Kristallform zeigt das folgende Röntgen Beugungsdiagramm bei l = 1,5405 unter Verwendung einer Cu : Ni 45 KV 20 ma. Quelle.

Abstände Relative Intensitäten d I/Il
15,15 ,40
11,85 1,00
11,00 ,30
9,36 ,20
8,55 ,50
7,86 ,50
6,89 ,20
5,98 ,40
5,39 1,00
4,97 '50
4,76 ,40
4,57 ,40
4,39 ,60
4,22 ,60
4,00 ,70
3,86 ,70
3,60 ,80
3,46 ,30
3,24 ,60
3,10 ,60 298 ,40
2,90 ,60
2,81 ,40
2,73 ,20
2,68 ,40
2,63 ,10
2,47 ,30
2,41 ,15
2,31 ,30
2,25 ,30
2,12 ,10
2,09 ,05
2,01 ,02
1,93 ,05
1,87 ,05
1,85 ,05
1,82 ,10
1,72 ,o5
1,66 ,02
1,62 ,02
Die Kristalle sind gross und ausserordentlich dicht.

Aufgrund ihrer Gröss- und Dichteeigenschaften wird eine beträchtliche Erleichterung bei der Herstellung von Zubereitungen ermöglicht.

Neben der Verwendung des kristallinen Monohydrats in Zubereitungen kann dieses Monohydrat noch bei erhöhten Temperaturen wie beispielsweise 600C Vakuum getrocknet werden, wodurch ein wasserfreies Produkt mit derselben kristallinen Form wie das Monohydrat erhalten wird. Dieses neue wasserfreie kristalline Produkt kann ebenfalls zur Herstellung von pharmaceutischen Formulierungen, die Cephalexin enthalten, verwendet werden.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann das vorgenannte kristalline Cephalexinmonohydrat aus Cephalexin hergestellt werden. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird das Cephalexin zweckmässig in einen grossen rotierenden Behälter eingebracht und 20 bis 50 Gew.-% des Wassers zugefügt. Diese Wassermenge bewirkt nicht die Ausbildung einer nennenswerten wässrigen Phase oder einer Aufschlämmung.

Wahlweise kann die Mischung in dem rotierenden Behälter für etwa eine oder mehrere Stunden bei mittlerer Zimmertemperatur belassen werden, um eine vollständige Umsetzung zu der Monohydrat-Kristallform zu bewirken. Die Mischung wird dann zweckmässig einer Vakuum-Trocknung unterworfen bis die Wasserkonzentration 4 bis 8 Gew.- % beträgt.

Die Zufügung eines wesentlich geringeren Anteils von Wasser ist zu vermeiden, da dies zu einer unvollständigen Umwandlung in die Monohydrat-Kristallform führen könnte; ein höherer Wasseranteil verursacht eine Aufschlämmung und erschwert die Trocknung.

Die Durchführbarkeit dieses Verfahrens zur Modifizierung der Kristallstruktur von Cephalexin ist unerwartet und überraschend, da Cephalexin, wenn es einer feuchten Atmosphäre ausgesetzt wird, unter Ausbildung einer Mischung des Mono- und Dihydrats hydratisiert wird ohne gleichzeitigen Wechsel der Kristallstruktur.

Cephalexin, das durch Aussetzung in feuchter Luft hydratisiert ist, verliert nicht seine Tendenz zur Aufnahme elektrostatischer Ladungen und neigt zum Wegfliegen.

Dem Fachmann wird die Erfindung durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel
Cephalexin (17,43 kg) wird in einen aDevine -Dreh- trockner eingebracht. Durch den Mantel des Trockners wird während des Hydrierungsverfahrens Umlaufwasser von 200C geschickt. Nach Beginn der Rotation wird für eine Stunde deionisiertes Wasser (6,97 Liter) als feiner Sprühstrahl aus einem Druckkessel eingeführt. Die Ro- tation wird unterbrochen und das Innere des Trockners ausgekratzt. Es wird während 2 Stunden ohne Rühren ein Vakuum angelegt, das dann wieder aufgehoben wird.

Die gesamte Mischung wird dann bei Raumtemperatur in dem Trockner 18 Stunden lang stehen gelassen.

Der Trockner wird in Rotation versetzt und die Temperatur auf 30OC erhöht. Es wird sodann an dem Kessel für 12 Stunden ein Vakuum angelegt, bis ein innerer Druck, von 8 mm/Hg bei einer inneren Temperatur von 300C erreicht ist. Die Probe wird dann vor der Zubereitung in einer Fitzpatrick -Mühle gemahlen.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cephalexinmonohydrat, dadurch gekennzeichnet, dass Cephalexin bei ungefähr Raumtemperatur mit 20 bis 50 Gew.-% seines Trockengewichtes an Wasser vermischt und das erhaltene kristalline Cephalexinmonohydrat auf einen Gehalt an freiem Wasser von 4 bis 8 Gew.-% getrocknet wird.