DE2019145A1 - Neue kristalline Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue kristalline Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE2019145A1
DE2019145A1 DE19702019145 DE2019145A DE2019145A1 DE 2019145 A1 DE2019145 A1 DE 2019145A1 DE 19702019145 DE19702019145 DE 19702019145 DE 2019145 A DE2019145 A DE 2019145A DE 2019145 A1 DE2019145 A1 DE 2019145A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cephalexin
monohydrate
acid
crystalline
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19702019145
Other languages
English (en)
Other versions
DE2019145B2 (de
DE2019145C3 (de
Inventor
Barnes Jun Albert Johnson
Van Heyningen Earle Marvin
Pfeiffer Ralph Robert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of DE2019145A1 publication Critical patent/DE2019145A1/de
Publication of DE2019145B2 publication Critical patent/DE2019145B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2019145C3 publication Critical patent/DE2019145C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

2019U5
PATENTANWÄLTE
DRLL MAAS DR. W. PFEIFFER . DR. F. VOITHENLEITNER
β MÜNCHEN 23 UNQERERSTR 25 - TEU 39 02 M
82 -352 '
Eli Lilly and Company, Indianapolis. Indiana, V.St.A.
Neue kristalline Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neues kristallines Cephalexinmonohydrat, das für Zubereitungen des Antibioticums vorteilhat istι und auf die Herstellung des neuen Cephalexinmonohydrats.
Cephalexin ist ein Trivialname, der zur Bezeichnung der chemischen Verbindung 7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure verwendet wird. Dieses Antibioticum ist ein wirksames Breitbandantibioticum zur Bekämpfung von Krankheiten, die durch zahlreiche grampositive und gramnegative Mikroorganismen verursacht werden. Eines der besonderen Merkmale dieses Cephalosporins ist, daß es hervorragend zur Verwendung als orales Antibioticum geeignet ist.
Cephalexin ist eines der halbsynthetisch hergestellten Cephalosporine. Es kann beispielsweise durch Acylieren des Cephalosporingrundsystems, nämlich der 7-Aminocephalosporansäure, die gewöhnlich als 7-ACA bekannt ^ist, in einem wässrigen Medium mit einem gemischten Anhydrid des D-Phenylglycins, in dem äie freie Aminogruppe duroh eine geeignete Schutzgruppe geschützt ist, unter Bildung der 7-(D-a-/blookierten Amino/-phenyIacetamidο)cephaloeporansäure, Entfernung der Sohutz-
009849/2035
2019U5
gruppe durch übliche Methoden unter Bildung von 7-(D-a-Aminopheny!acetamido)cephalosporansäure und Umwandlung dieser Verbindung in die entsprechende 3-Desacetoxyverbindung, nämlich Cephalexin, durch Hydrogenolyse, beispielsweise nach der Methode der USA-Patentschrift 3 124 576 hergestellt werden. Alternative Verfahren zur Acylierung von 7-ACA und Hydrogenolyse der Acetoxygruppe sind dem Fachmann bekannt. Es ist ferner bekannt, daß Cephalexin nach einem Verfahren hergestellt werden kann, bei dem die vorstehend beschriebenen Verfahrensstufen umgekehrt werden, d.h. das Cephalosporingrundsystem kann durch Hydrogenolyse in 3-Desacetoxy-7-ACA übergeführt und dann zu dem gewünschten Cephalexin acyliert werden.
Das Ausgangsmaterial für die bei der vorstehend beschriebenen Synthese verwendet© 7-ACA 1st Cephalosporin C (seine genauere Bezeichnung lautet 7a*(5t-Amidoadipamido)cephalosporansäure ) das durch Züchten eines Cephalosporin C produzierende! Organismus in einem geeigneten Nährmedium, wie es in der britischen Patentschrift 810 196 beschrieben ist, hergestellt und dann durch Abspaltung der 5'-AmInO-N1-adipamyl-Seitenkette zwischen seiner Aminocarbonylgruppe und seinem Amiäostlckstoff durch bekannte Methoden leicht in die entsprechende Grundverbindung 7-Aminocephalosporansäure übergeführt werden kann.
Eine alternative,, bevorzugte Methode zur Herstellung von Cephalexin beruht auf dem Ringerweiterungsverfahren nach der USA-Patentschrift 3 275 626.
Unabhängig davon., nach welcher Methode Cephalexin hergestellt wirds wird beim Umkristallisieren toe Cephalexin aus organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Acetonitril» I9 !«-Bisse thylforaamid„ Bine thy laulfoxid, Methanol» Äthanol und dergleichen ei» wasserfreies Produkt erhalten· PiIr das
009849/2035
2019U5 - 3 -
wasserfreie Produkt let charakteristisch, das es aus kleinen faserartigen Kristallen besteht, die flockig und voluminös sowie hygroskopisch sind. Das wasserfreie Produkt nimmt leicht eine statische Aufladung an und ist wegen seiner hygroskopischen Eigenschaften verhältnismäßig unbeständig. Diese Eigenschaften sind besonders störend bei der Zubereitung der Verbindung flir pharmazeutische Anwendungen· Die geladenen Teilchen stoßen einander ab und neigen zum Wegfliegen, wenn sie gewogen und wenn sie in Kapseln gefüllt werden. Das infolge der Hygroskopie des Materials absorbierte Wasser trägt zwar zur Neutralisierung der statischen Aufladung bei, verursacht jedoch eine Gewichtsveränderung der Kristalle und erschwert ein genaues Abwiegen.
Die Erfindung bezweckt daher eine neue kristalline Form von Cephalexin, mit der die Nachteile bekannter Formen beseitigt werden und die vorteilhafte antimikrobiell Aktivität des Antibioticums erhalten bleibt, und Verfahren zur Herstellung dieser neuen kristallinen Form.
Gegenstand der Erfindung ist kristallines Cephalexinmonohydrat, das im wesentlichen folgende Röntgenbeugungswerte aufweist:
Netzebenenabstand Relative Intensitäten 0,40 009849/203 5
d φ 1,00
15,15 . 0,30
11,85 0,20
11,00 0,50
9,36 0,50
8,55 0,20
7,86 0,40
6,89
5,98
..
2019H5
Netzebenenabetand Relative Intensitäten
d
5,39 1,00
4,97 0,50
4,76 0,40
4,57 0,40
4,39 0,60
4,22 0,60
4,00 0,70
3,86 0,70
3,60 0,80
3,46 0,30
3,24 0,60
3,10 0,60
2,98 0,40
2,90 0,60
2,81 0,40
2,73 0,20
2,68 0,40
2,63 0,10
2,47 0,30
2,41 0,15
2,31 0,30
2,25 0,30
2,12 0,10
2,09 0,05
2,01 0,02
1,93 0f05
1,87 0,05
1,85 0,05
1,82 0,10
• *
1,72 0,05 '
1,66 ' 0,02
1,62 0.02
0 C 9 c u 9 / 2 0 3 5
und aus dichten stabilen nichthygroskopischen Kristallen besteht.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Cephalexinmonohydrat (7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure , das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wässrige Lösung eines Cephalexin-Säureadditionssalzes bei einer Temperatur von wenigstens etwa 58 WC und unterhalb einer Temperatur, die rasche Zersetzung von Cephalexin verursacht, mit einer Base in einer Menge behandelt, die das Cephalexinsalz in die Zwitterionenform von Cephalexin überführt, dadurch kristallines Cephaleximmonohydrat abscheidet und das so erzeugte Cephaleximmonohydrat von dem wässrigen Medium abtrennt.
Gegentand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Cephalexinmonohydrat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Cephalexin mit etwa 20 bis etwa 50 % Wasser, bezogen aus sein Trockengewicht, bei etwa Raumtemperatur vermischt und das erhaltene kristalline Cephalexinmonohydrat bis auf einen Wassergehalt von etwa 4 bis etwa 8 % trocknet.
Die neue Kristallform von Cephalexin nach der Erfindung hat bei A = 1,5405 unter Anwendung einer Cu:Ni ( 45 kV, 20 mA)-Strahlung die oben angegebenen besonderen Röntgenbeugungseigenschaften.
Die Kristalle sind groß, außerordentlich dicht, nicht hygroskopisch und nehmen keine statische Ladung an. Diese Eigenschaften ermöglichen eine erheblich leichtere Handhabung bei der Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen
00 9849/2035
2019U5
und sind besonders für die Zubereitung von festen Dosierungsformen, zum Beispiel gefüllten Kapseln und dergleichen vorteilhaft.
Das kristalline Monohydrat hat nicht nur Eigenschaften, die seine direkte Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen ermöglichen, sondern kann auch bei erhöhten Temperaturen, zum Beispiel bei 60MC oder darüber im Vakuum zu einem wasserfreien Pulver mit der gleichen Kristallform und den gleichen vorteilhaften Eigenschaften wie das Monohydrat getrocknet werden. Pia neue Form von kristallinem wasserfreien Cephalexin ist ebenfalls zur Zubereitung von pharmazeutischen Mitteln, di® Cephalexin enthalten, geeignet.
Nach einer Ausführungsform dee erfindungsgemäßen Verfahrens wird das oben beschriebene kristalline Cephalexinmonohydrat aus Cephalexin oder aus einem seiner Säureadditionssalze erhalten, zum Beispiel de® Hfirochlorid» Sulfat, Nitrat, Phosphat oder Hydrobromid*
Nach dieser Auefübrungsform des erfindungageKiäßen Verfahrens wird kristallines Cephalexiranonohydiat durch Abscheidung aus einer wässrigen Lösung eines Säureadditionssalzes von Cephalexin, die oberhalb etwa 58°C gehalten wird, hergestellt. Die Art des Säisresalsas ist kein kritisches Merkmal der Erfindung, sondern es ist lediglich nötig, daß das Salz in der wässrigen Lösung bei der erforderlichen Temperatur merklich lösliefi ist. Me Abscheidung des Cephalexinmonohyd*ats wird durch Zusatz einer Base zu der wässrigen Lösung bis zu einem pH-Wert der Lösung im Bereich von etwa pH 3,5 bis etwa pH I9 in dem Cephalexin in seiner !Zwitterionenform vorliegt, ©rreicht. Die Art der verwendeten Base ist ebenfello nicht kritisch. Um jedoch die Reinigung des Cephalexinmonohydrats zu verein-
009849/2035
2019U5
_ 7 —
fachen, wird vorzugsweise eine Base verwendet, die mit der zur Bildung des Cephalexinsalzes verwendeten Säure ein wasserlösliches Salz bildet.
1^- "» -»-piöl für diese Ausführungsform der Erfindung wird
Cephalexin, das beispielsweise,nach einer der oben beschriebenen Methoden hergestellt ist, durch (T) Suspendieren des Antibioticums oder eines Salzes davon in einem wäsvsrigen I\edium, (2) Zusatz einer starken Säure in einer zur Auflöaur.g doo suspendierten Antibioticums ausreichenden Menge,
(3) ISri.Öhen der Temperatur der Lösung auf über etwa 58UC,
(4) Abscheiden des Antibioticums aus der Lösung durch Zusctz einer 3ase und (5) Abtrennen des kristallinen Antibioticucs durch Filtrieren, Dekantieren oder dergleichen gereinigt. Alternativ können die Stufen (1) und (2) des Verfahrens bei einer Temperatur von 58WC oder darüber durchgeführt werden, wodurch die Notwendigkeit, die saure lösung de3 Antibioticums zu erwärmen, entfällt und dadurch ciie Seit, während der sich das Antibioticum in Berührung mit heißer Säure befindet, auf ein Minimum beschränkt wird. Nach einer weiteren alternativen Arbeitsweise kann ein festes wasserlösliches Säureadditionssalz von Cephalexin in wässriger Lösung gelöst, die Lösung auf die erforderliche Temperatur gebracht und die Abscheidung durch Zusatz von Base durchgeführt werden.
Die gesättigte überstehende Lösung, die kristallines Cephalexinmonohydrat enthält, kann auf unter 58UC, zum Beispiel auf Haumteraperatür, abgekühlt werden, ohne daß die bereits entstandene Konohydratkristallform in die unerwünschte Dihydratkristallform umgewandelt wird, die aus gesättigten wässrigen Lösungen "bei Temperaturen unterhalb 58UC kristallisiert.
009SA9/2035
BAD ORIGINAL.
2019US
Das für das Verfahren verwendete wässrige Medium kann aus Wasser allein bestehen oder bestimmte nichtstörende, mit Wasser mischbare organische Stoffe zur Unterstützung der Auflösung des Antibioticums enthalten. Zu solchen nichtstörenden, mit Wasser mischbaren organischen Stoffen gehören beispielsweise niedere Alkenole, zum Beispiel Methanol, Äthanol und Propanol, niedere Dialkylketone, zum Beispiel Aceton und Methyläthylketon und niedere Alkansäuren, zum Beispiel Essigsäure und Propionsäure.
Beispiele für starke Säuren zur Auflösung von Cephalexin in Wasser vor Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Mineralsäuren, zum Beispiel Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure oder starke organische Säuren, zum Beispiel Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Tolueäure und o-Chlorbenzoesäure.
Die Abscheidung wird durch Zugabe jeder basischen Substanz erreicht, die in Wasser löslich ist und mit dem Anion des Cephalosporinsalzes ein wasserlösliches Salz bildet. Zu solchen Basen gehören beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Lithiumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Methylammoniumhydroxid, Dime thy lammoniuinhydroxid, Trimethylammoniumhydroxid, Athylammoniumhydroxid, Diäthylammoniumhydroxid, Methyläthylanunoniumhydroxid, Dime thyläthylammoniumhydr oxid, Biäthy Ime thylaramoniumhydr oxid, Isopropylamin, Diinethylieopropylamin, ß-*Hydroxyäthylamin und Athylendiamin.
In der Abscheidungestufe muß die Temperatur bei oder über etwa 58WC liegen. Wässrige saure Lösungen von Cephalexinf
0096Λ9/2035
8AD Ifti?ΐ
2013U5 -9-
bei denen die Abscheidung durch Zusatz von Base unterhalb, dieser Temperatur vorgenommen wird, liefern ein Dihydrat, das verwittert und unbeständig ist. Weit über 58°C liegende Temperaturen verursachen eine raschere Zersutzung des Antibioticums und sind zu vermeiden. Die optimale Abscheidungstemperatur beträgt etwa 60 bis etwa 75 °C.
Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das oben beschriebene kristalline Cephalexinmonohydrat aus Cephalexin, erhalten. Bei dieser Ausführungsform wird Cephalexin in ein großes rotierendes Gefäß gegeben und mit etwa 20 bis etwa 50 Gewichtsprozent Wasser versetzt. Diese Menge Wasser bildet weder eine bemerkenswerte wässrige Phase noch führt sie zu einer Aufschlämmung.
Gegebenenfalls wird die Mischung in diesem rotierenden Gefäß etwa eine oder mehrere Stunden bei etwa Raumtemperatur zur vollständigen Umwandlung in die kristalline Monohydratform umwälzent!gelassen. Dann wird die Mischung im Vakuum bis auf einen Wassergehalt von etwa 4 bis 8 fo getrocknet.
Der Zusatz einer erheblich geringeren Menge Wasser ist zu vermeiden, da er zu einer unvollständigen umwandlung in die kristalline Monohydratform führen kann. Eine größere Menge führt zur Bildung einer Aufschlämmung und erschwert die Trocknung.
Die Anwendbarkeit dieser Methode zur Modifizierung der Kristallstruktur von Cephalexin ist unerwartet und überraschend, da bei Einwirkung von feuchter Atmosphäre auf Cephalexin das Molekül unter Bildung einer Mischung aus Mono- und Dihydrat ohne gleichzeitige Änderung der Kristallstruktur hydradisiert wird. Durch Einwirkung Von feuchter Luft hydratisiertes Cephalexin verliert seine Neigung zur
009849/2035
BAD OBiQIf
2019U5 - ίο -
Aufnahme einer statischen Ladung und zum Wegfliegen nicht.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.
Beispiel 1
15g Cephalexin werden in 100 ml Wasser bei Raumtemperatur suspendiert. Konzentrierte Salzsäure wird tropfenweise in einer Menge zugegeben, die gerade zur Auflösung des Antibioticums genügt (90 bis 100 Tropfen). Die Azidität der erhaltenen Lösung beträgt 1,8 bis 1,9· Die Lösung wird durch Eintauchen in ein Dampfbad auf etvrn 60°C erwärmt und dann ziemlich rasch unter Rühren bis pH 4,3 mit konzentriertem Ammoniumhydroxid versetzt. Nach beendeter Zugabe des Ammoniumhydroxids wird das abgeschiedene kristalline Antibioticum durch Filtrieren isoliert, und das Produkt wird zur Entfernung von etwa mitgefälltem Ammoniumchlorid mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen.
Beispiel 2
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß das Antibioticum zuerst in Wasser mit einer Temperatur von 65°G suspendiert wird, bevor die Säure zur Auflösung zugegeben wird.
Beispiel 3
Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß zur Auflösung des suspendierten Cephalexins Eisessig zugegeben wird.
009 8 4 9/2035
Beispiel 4
17»43 g Cephalexin werden in einen ummantelten Bevine-Rotationstrockner gegeben. Während der Hydratisierung wird unlaufendes Wasser mit 20°C durch den Mantel geleitet. Man beginnt mit der Rotation und gibt 6,97 1 deionisiertes Wasser in feinversprühter Form aus einem Druckgefäß während einer Zeit von einer Stunde zu. Sie Rotation wird abgebrochen, und der Inhalt des Trockners wird abgeschabt. An den Trockner wird 2 Stunden ein Vakuum ohne Rühren angelegt und dann wieder aufgehoben.
Die gesamte Mischung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur in dem Trockner stehengelassen. Dann wird mit der Rotation begonnen, und die Temperatur des Gefäßes wird auf 30uG erhöht. An das Gefäß wird 12 Stunden lang ein Vakuum angelegt, bis das Gefäß einen Innendruck von 8 mm Hg bei einer Innentemperatur von 30wC erreicht hat. Hierauf wird die Probe vor der Zubereitung in einer Fitzpatrick-MUhle vermählen.
00 9 84972C35 BAD ORIQfMAL

Claims (8)

2019U5 - 12 Patentansprüche
1. Kristallines Cephalexinmonohydrat, dadurch gekennzeichnet, daß es folgende wesentliche Röntgenbeugungswerte aufweist'
Netzebenenabstand Relative Intensitäten d *1 15,15 0,40 11,85 1,00 11,00 0,30 9,36 0,20 8,55 0,50 7,86 0,50 6,89 0,20 5,98 0,40 5,39 1,00 4,97 0,50 4,76 0,40 4,57 0,40 4,39 0,60 4,22 0,60 4,00 0,70 3,86 0,70 3,60 0,80 3,46 0,30 3,24 0,60 3,10 0,60 2,98 0,40 2,90 0,60 2,81 0,40 2,73 0,20 2,68 0,40 2,63 0,10
00S'/,
2019H5 - 13 -
xTetzebenenabstand Relative Intensität d I/]:i 2,47 0,30 2,41 0,15 2,31 0,30 2,25 0,30 2,12 0,10 2,09 0,05 2,01 0,02 1,93 0,05 1,87 0,05 1,85 0,05 1,82 0,.10 1,72 0,05 1 ,66 0,02 1,62. 0,02
und aus dichten stabilen, nicht hygroskopischen Kristallen besteht.
2. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es das in Anspruch 1 definierte Monohydrat enthält.
3. Verfahren zur Herstellung des Cephalexinmonohydrats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wässrige Lösung eines Cephalexinsäureadditionssalzes bei einer Temperatur von wenigstens etwa 58°C und unterhalb einer Temperatur, die zur einer raschen Zersetzung von Cephalexin führt, mit Base in einer
0098A9/2035
BAD ORIQJNAL
2Q19U5
Menge, die zur Umwandlung des Cephalexinsalzes in die Zwitterionenform Von Cephalexin ausreicht, behandelt, dadurch kristallines Cephalexinmonohydrat abscheidet und daa so erzeugte Cephalexinmonohydrat von dem wässrigen Medium abtrennt.
4» Verfahren nach Anspruch 3«> dadurch gekennzeichnet, daß man Cephalexin oder ein Säuresalz davon in einer wässrigen Lösung, die eine ausreichende Menge einer starken Säure zur Auflösung des Antibioticums enthält, bei oberhalb 58UG suspendiert, sur Abscheidung des Cephalexins als Monohydrat eine wasserlösliche Base zugibt und das kristalline Cephalexinmonohydrat abtrennt.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 49 dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Ammoniumhydroxid verwendet.
6. Vorfahren nach Anspruch 3 oder 4? dadurch gekennzeichnet, daß man das Cephalexin in wässriger Essigsäure suspendiert.
7. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Cephalexin in konzentrierter Salzsäure suspendiert.
8. Verfahren aur Herstellung des Cephalexinmonohyd rats nach Anspruch !,.dadurch gekennzeichnet, daß man Cephalexin mit etwa 20 bis etwa 50 # Wasser, bezogen auf sein Trockengewicht, bei etwa Raumtemperatur vermischt und das erhaltene kristalline Cephalexinmonohydrat auf einen Wassergehalt von etwa 4 bis etwa 8 £ trocknet.
QÖ9849/2035
DE19702019145 1969-04-21 1970-04-21 Kristallines Monohydrat und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE2019145C3 (de)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81813869A 1969-04-21 1969-04-21
US81812569A 1969-04-21 1969-04-21
US81805769A 1969-04-21 1969-04-21
US81805769 1969-04-21
US81812569 1969-04-21
US81813869 1969-04-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2019145A1 true DE2019145A1 (de) 1970-12-03
DE2019145B2 DE2019145B2 (de) 1977-02-24
DE2019145C3 DE2019145C3 (de) 1977-11-17

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
NL149810B (nl) 1976-06-15
DE2019145B2 (de) 1977-02-24
NL7005700A (de) 1970-10-23
GB1277137A (en) 1972-06-07
FR2042353A1 (de) 1971-02-12
MY7300495A (en) 1973-12-31
CY709A (en) 1973-10-01
FR2042353B1 (de) 1974-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT392472B (de) Verfahren zur herstellung eines stabilen kristallinen di- oder trihydrats der 7beta- ((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2- enoylamino)-3-cephem-4-carbonsaeure
EP0112550A2 (de) Kristallisierte Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1445506A1 (de) Verfahren zur Gewinnung von reinen alpha-Aminobenzylpenicillinen und neue antibakterielle Mittel
CH529789A (de) Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cephalexinmonohydrat
AT392643B (de) Verfahren zur herstellung von neuen derivaten der 7-(d-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido)-3- ((z)-1-propenyl)ceph-3-em-4-carbonsaeure
DE2826546A1 (de) Imidazoldicarbonsaeure-derivate
DE2019145A1 (de) Neue kristalline Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH521374A (de) Verfahren zur Herstellung von 7-(a-(4-Pyridylthio)-acetamido)- 3-cephem-4-carbonsäuren
DE2654647A1 (de) Kristallines anhydrat von natrium-7- (d-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3- (1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylat und verfahren zu seiner herstellung
DE2019145C3 (de) Kristallines Monohydrat und Verfahren zu seiner Herstellung
DE68906902T2 (de) Einschlussverbindung und verfahren zur herstellung derselben.
DE1795129C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen des a-Aminobenzylpenicillins und seiner Epimeren
EP0101170B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Cefoperazon-Natrium
DE3871542T2 (de) Verfahren zur herstellung von ceftazidime-pentahydrat.
DE1958329C3 (de) Verfahren zur Reinigung von Cephaloglycin
DE863248C (de) Verfahren zur Reinigung von Penicillin und seinen Salzen
DE1294383B (de) Penicilline und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1950438C3 (de) Verfahren zur Herstellung kristalliner Natrium- oder Kaliumsalze von alpha-Carboxy benzylpenicillin
CH586708A5 (de)
DE1022230B (de) Verfahren zur Gewinnung des Cycloserins und seiner wasserunloeslichen Metallsalze
DE2236422C2 (de) Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
AT228397B (de) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit antibakterieller Wirkung
AT226364B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinderivaten
DE1014711B (de) Verfahren zur Abtrennung und gegebenenfalls Reinigung von Cephalosporin C aus Cephalosporin N und C enthaltenden Mischungen
DE948158C (de) Verfahren zur Herstellung von Zink-Komplexsalzen von Tripeptiden

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977