CH530409A

CH530409A - Verfahren zur Herstellung von virostatisch wirksamen neuen a-Carbolinen

Info

Publication number: CH530409A
Application number: CH962672A
Authority: CH
Inventors: Elks Joseph; Basil Webb Godfrey; Ian Gregory Gordon; Derek Cocker John
Original assignee: Glaxo Lab Ltd
Priority date: 1968-03-15
Filing date: 1969-03-14
Publication date: 1972-11-15

Description

Verfahren zur Herstellung von virostatisch wirksamen neuen z-Carbolinen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten cs-Carbolinen, die sich durch eine virostatische Wirksamkeit auszeichnen.

Es wurden bereits neuartige s Carboline mit virostatischer Wirksamkeit, die in 2-Stellung durch einen Rest einer nucleophilen Gruppe oder durch ein Halogenatom substituiert sind, beschrieben. Dabei konnte festgestellt werden, dass eine Vielzahl verschiedener in 2-Stellung substituierter ,oc-Carboline eine merkliche virostatische Wirkung aufweisen.

Es wurde nun gefunden, dass sc-Carboline, bei denen der Kern nicht in 2-Stellung, sondern in 4-Stellung durch den Rest einer nucleophilen Gruppe substituiert ist, ebenfalls eine virostatische Wirksamkeit besitzen. Diese Verbindungen entsprechen der Formel 1
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine Acylgruppe und X Hydroxy Mercapto oder gegebenen falls, substituiertes Alkoxy, Phenoxy, Thioalkoxy oder Thiophenoxy bedeuten und worin der Kern ausserdem durch aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppen, durch Carboxyl-, Carbonsäureester-, Acylamino-, Hydroxyl-, Acyloxy-, Äther-, Nitro-, Amino- oder Sulfonsäuregruppen oder durch Halogenatome substituiert sein kann.

Des weiteren sind die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen von Interesse.

Es wurden unter anderem oc-Carboline beschrieben, die in 2-Stellung durch Halogen oder den Rest einer nucleophilen Gruppe substituiert sind und zusätzlich in 4-Stellung ein Halogenatom oder den Rest einer nucleophilen Gruppe als Substituenten tragen. Derartige Verbindungen fallen nicht unter die vorliegende Erfindung.

Von besonderem Interesse als Substituenten in 4 Stellung sind demnach die folgenden Gruppen:
Alkoxy- oder Thioalkoxygruppen mit einem geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylgruppen; vorzugsweise monocyclische arylaliphatische oder aromatische Gruppen, z.B. Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenyl- oder Tolylgruppen.

Die im Vorhergehenden für X genannten Gruppen können ihrerseits ebenfalls Substituenten tragen, so z.B.

Amino- oder Hydroxylgruppen sowie substituierte Aminogruppen, Äther- oder Thioäthergruppen, wie beispielsweise Mono- oder Dialkylamino-, Alkoxy-, Alkylthiooder aliphatische Acyloxygruppen mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Als Halogensubstituenten in 4-Stellung kommen beim Ausgangsmaterial bevorzugt Chlor und Brom in Betracht.

Der Substituent R entspricht bevorzugt Wasserstoff, einer Alkyl- oder einer Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, oder einer Aralkylgruppe, z.B. einer Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Hexyl-, Di methylaminopropyl- oder Benzylgruppe.

Verbindungen der Formel 1, bei denen R Wasserstoff bedeutet, bilden mit Alkalimetallen, z.B. Natrium oder Kalium, Salze. Diese Salze können zur Herstellung weitere in 9-Stellung substituierter Derivate, z.B. durch Umsetzung mit gegebenenfalls substituierten Alkylestern oder Aralkylestern, wie Halogeniden oder Toluol-p-sulfonaten, verwendet werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in ihre entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Säure eignen sich Mineralsäuren, wie z.B. Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure; organische Säuren, wie z.B. Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, Weinsäure, Zitronensäure, Malonsäure oder Fumarsäure.

Wie bereits im Vorhergehenden erwähnt, kann der Kern noch verschiedene weitere Substituenten tragen, z.B.

in 2-Stellung eine aliphatische Gruppe, wie eine Methylgruppe. Als Substituenten in 6-Stellung kommen beispielsweise Nitro-, Amino-, substituierte Aminogruppen oder Acylaminogruppen in Frage, sowie Halogene, z.B.

Chlor oder Jod. Die substituierten Aminogruppen können ein oder zwei geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen als Substituenten tragen.

Die mit Hilfe von Gewebekulturen ermittelte virostatische Wirksamkeit einiger bevorzugter Verbindungen ist in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführt.

Den dort aufgeführten Verbindungen liegt die folgende Strukturformel zugrunde:
EMI2.1

Die numerischen Werte beziehen sich dabei auf die virostatische Aktivität, wobei die höheren Werte die grössere Wirksamkeit bezeichnen. Dar Präfix A dient zur Kennzeichnung der Wirksamkeit in zwei Versuchsreihen. Wie daraus zu ersehen ist, zeichnen sich die neuen Verbindungen durch eine ausgeprägte Wirksamkeit gegenüber Ilerpes simplex-Virus, Adeno-Virus SC17, InfluenzalVirus A2, Parainfluenza-Virus I, Rhinovirus Typ 1, Rhinovirus Typ V und/oder Coxsackie-Virus 21 aus.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen eine überraschend niedrige Toxizität, sowohl bei oraler als auch bei subkutaner Verabreichung. So zeigte beispielsweise 4-(6-Hydroxyhexylamino)- 9-methyl-.a- rar- bolin bei Mäusen einen Ll)óO-Wert von 3,5 g/kg (bei oraler Verabreichung) und von 4,5 g/kg (bei subkutaner Verabfolgung).

für orale, lokale, rektale, intervaginale oder parenterale Verabreichung geeignete Zubereitungen verarbeitet werden. Sie können ausserdem zusammen mit anderen Medikamenten, wie z.B. entzündungshemmenden Stoffen wie Steroiden, z.B. Betamethason-21-phosphat, oder Antibiotica, z.B. Tetracyclin, eingesetzt werden. (Betamethason: Kurzbezeichnung für 9a-Fluor-ld -methylprednisolon).

Von der Verbindungen der Formel 1 sind die nachfolgend aufgeführten von besonderem Interesse: 4-Butoxy-a-carbolin.

4-[2-(2'-2"-Hydroxyäthoxy-äthoxy)-äthoxy]-&alpha;-carbolin.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man ein 4-Halogen-carbolin der Formel 2
EMI2.2
worin Z ein Halogenatom ist, dieses mittels Umsetzung mit Wasser, Schwefelwasserstoff, einem gegebenenfalls substituierten Alkohol, Phenol, Thioalkohol oder Thiophenol durch dessen Rest ersetzt.

Als Halogen wird dabei Chlor bevorzugt.

Die Umsetzung mit den genannten Verbindungen wird bevorzugt unter basischen Bedingungen vorgenommen.

Häufig ist die verwendete Verbindung selbst basisch, wie z.B. ein Alkalimetallalkoxyd oder -mercaptid. Ist die Verbindung neutral, so kann eine Base hinzugefügt werden. Als Basen kommen beispielsweise Alkalimetallhydrid, wie Natrium- oder Kaliumhydrid; Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd; oder Al kalimetalle, wie Natrium oder Kalium, in Betracht.

Als Reaktionsmedium gelangen bevorzugt polare Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole, geeignete substituierte Amide, cyclische Äther oder als Lösungsmittel geeignete Kohlenwasserstoffe zur Anwendung. In vielen Fällen kann auch die zur Umsetzung mit der Verbindung der Formel 2 verwendete Verbindung, soweit sie bei der Reaktionstemperatur in flüssiger Form vorliegt,

im Über
TABELLE I
Substituenten Herpes Adeno- Influen- Para- Rhino- Rhino- Coxsackie Herpes virus za Influen- virus virus virus Rl R5 R3 R4 Simplex SVl7 A2 za Type 1 Type V A21 -OnC4H5 -H H H 0 0 0 0 Al 2 0 -O(CH2)2O(CH2)2- -H H H 1 2 1 0 Al 0 0 O(CH2)3OH -O(CH2)5OH -CH2C6Hs H H A2 0 0 0 A2 A3 0
Die neuen virostatischen Verbindungen können für die Anwendung mit geeigneten pharmazeutischen Trägeroder Zusatzstoffen, bzw. mit für die Anwendung in der Veretinärmedizin geeigneten Zusätzen vermischt und zu schuss eingesetzt werden und als Reaktionsmedium dienen.

Falls die Gruppe X einen Alkoxy- oder Mercaptorest bedeutet, kann ein Überschuss an Alkohol oder Mercaptan als Lösungsmittel dienen. Dabei ist die Anwesenheit einer Base zweckmässig. Als Basen eignen sich anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxyde oder bei Verwendung von Alkoholen die entsprechenden Alkoxyde, sowie organische Basen, wie beispiels weise tertiäre Amine.

Die Umsetzung wird vorteilhafterweise bei erhöhter
Temperatur durchgelührt, insbesondere bei der Rückflusstemperatur des Systems und darüber.

Die Herstellung von 4-Hydroxy-,sG-carbolinen kann vorteilhaft durch Umsetzung der 4-Halogenverbindung mit einem Alkalimetallhydroxyd, z.B. mit Kaliumhydroxyd, in einer wasserfreien Schmelze in Gegenwart eines Salzes, z.B. Natriumacetat, erfolgen. Beim Auflö sen der abgekühlten Schmelze in Wasser entsteht die gewünschte 4-Hydroxyverbindung.

Die 4-Halogen-o;-carboline können durch Umsetzung eines in 4-Stellung unsubstituierten ox-CarbOlin-l-oxyds mit einem Phosphoroxyhalogenid, z.B. dem Oxybromid oder insbesondere dem Oxychlorid, erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt unter Verwendung eines N-substituierten Amids, Imids oder Hydantoins als Lö sungsmittel. Als Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind zu nennen:
Acetamid oder Dialkylformamid, wie z.B. Dimethylformamid. Ausserdem kann im Überschuss vorhandenes Oxyhalogenid als Lösungsmittelmedium dienen, wobei gleichzeitig Wasser, vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 50 Vol.-%, zugegeben wird.

Ausserdem ist in beiden Fällen ein Alkylmetall- oder Erdalkalimetallha- logenid, z.B. ein Chlorid, vorzugsweise Lithiumchlorid, zuzusetzen. Die Umsetzung liefert hohe Ausbeuten, wobei praktisch keine Bildung des 2-Halogenisomers festzustellen ist.

Die in 4-Stellung substituierten 2-Halogenverbindungen, wie z.B. die 2-Chlorverbindungen, können durch selektive Substitution von 2.4-Dihalogen-sc-carbolinen in 4-Stellung erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt in bekannter Weise. Die 4-Stellung ist im allgemeinen stärker reaktionsfähig als die 2-Stellung.

In 4-Stellung substituierte 2-Alkylderivate können von 2-Alkyl-or-carbolin- 1 -oxyden ausgehend hergestellt werden. Diese werden zweckmässig aus 2-Alkyl-a-carboli- nen erhalten, welche wiederum nach dem Verfahren von Burtuer (USA-Patentschrift Nr. 2 690441) mittels einer Graebe-Ullmann-Synthese hergestellt werden können.

Falls in 9-Stellung durch R substituierte Verbindungen erwünscht sind, so kann der Substituent R bereits in den als Ausgangsmaterial verwendeten, in 4-Stellung unsubstituierten n-Carbolin- 1 -oxyden vorhanden sein oder nachträglich in ein in 4-Stellung substituiertes oc- Carbolin eingeführt werden. Die Einführung des Substituenten A gelingt beispielsweise durch Umsetzung eines Alkalimetallderivates der in 9-Stellung unsubstituierten Verbindung, z.B. des Natriumderivates, mit einer Verbindung der Formel R4, worin 4 einem Atom oder einer Gruppierung entspricht, das bzw. die unter Bildung eines Salzes mit dem Alkalimetall abgespalten wird, z.B. ein Halogenatom oder eine organische Sulfonylgruppe.

Diese Umsetzung kann mit 4-Halogenverbindungen oder Deri vaten, die in 4-Stellung einen nucleophilen Rest als Sub stituenten tragen, durchgeführt werden. Auf diese Weise lassen sich z.B. die 9-Methylderivate herstellen, indem man ein Alkalimetallderivat eines 4-Halogen-s-carbolins mit Methyljodid behandelt.

Eine andere Methode zur Einführung eines Substi tuenten in 9-Stellung beruht auf der Umsetzung eines in 9-Stellung unsubstituierten, in 4-Stellung substituierten a-Carbolins mit Formaldehyd u. einem sekundären Amin (Mannich-Reaktion), wobei eine 9-tert.-Aminomethyl Verbindung entsteht. Die Umsetzung kann im wässrigen Medium durchgeführt werden.

In 6-Stellung substituierte Verbindungen können erhalten werden, indem man ein 4-Halogen-a-carbolin als Ausgangsmaterial verwendet, das bereits den gewünschten Substituenten in 6-Stellung aufweist, und dieses mit einem nucleophilen Reagens behandelt. Ausserdem können Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, die in 6-Stellung eine in den gewünschten Substituenten überführbare Gruppe aufweisen, z.B. eine Nitrogruppe, die durch Reduktion in eine Aminogruppe oder durch Reduktion und anschliessende Acylierung oder Alkylierung in eine substituierte Aminogruppe oder in eine Acylaminogruppe übergeführt werden kann. Die Überführung der Nitrogruppe in eine Amino-, substituierte Amino- oder Acylaminogruppe kann vor oder nach der Einführung des nucleophilen Substituenten in die 4-Stellung erfolgen.

Die Reduktion der Nftrogruppe kann auf verschiedene Weise erfolgen, so z.B. durch Reduktion mittels Zinn-II-chlorid oder Titan-II-chlorid, durch Reduktion mittels Metall und Säure, durch katalytische Hydrierung, z.B. unter Verwendung eines Platinmetallkatalysators oder von Raney-Nickel. Die Substitution der Aminogruppe kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Kohlenwasserstoffradikals, z.B. einem Halogenid oder Sulfonat erfolgen; die Acylierung kann z.B. durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid erfolgen.

Die in 6-Stellung substituierten 4-Halo3en-cc-carboine können durch direkte elektrophile Substitution eines in 6-Stellung unsubstituierten 4-Halogen-,a-carbolins, z. B.

durch Nitrierung oder Halogenierung hergestellt werden.

Die Nitrierung kann beispielsweise unter Verwendung eines üblichen Nitriergemisches aus Salpetersäure und Schwefelsäure erfolgen. Die Halogenierung kann unter Verwendung einer geeigneten Quelle für positives Halogen, z.B. von molekularem Chlor, Brom oder Jod, erfolgen.

Andererseits kann das Ausgangsmaterial hergestellt werden, indem man von einem in 6-Stellung substituier ten o'-Carbolin-l-oxyd ausgeht und dieses mit einem Phosphoroxychlorid behandelt. Diese Umsetzungen können sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit eines Substituenten in 9-Stellung durchgeführt werden.

Die bei dem vorstehend beschriebenen Halogenierungsverfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten l-Oxyde können nach bekannten Methoden hergestellt werden. So können die l-Oxyde aus den entsprechenden in 4-Stellung unsubstituierten la-Carbolinen durch Umsetzung mit einer Persäure erhalten werden.

Als Persäuren kommen sowohl organische, z.B. aliphatische Persäuren, wie Peressigsäure, Trifluor- oder Trichloressigsäure, oder aromatische Persäuren, wie Perbenzolessigsäure oder m-Chlorperbenzolsäure, als auch anorganische Persäuren, z.B. Peroxidomonoschwefelsäure (H2SO), auch als Carosche Säure bezeichnet, in Betracht.

Die Oxydation kann innerhalb eines weiten Temperaturbereichs durchgeführt werden, z.B. zwischen -20 und 1200C. Für die Oxydation mit m-Chlorperbenzoesäure liegt die günstigste Temperatur bei etwa 600C. Die Persäure kann dabei entweder in einem getrennten Arbeitsgang hergestellt oder in situ durch Zugabe der entsplrechenden Carbonsäure, z.B. Essigsäure, zusammen mit Wasserstoffperoxyd erzeugt werden. In letzterem Falle ist es häufig notwendig, während der Umsetzung weiteres Wa sserstoffperoxyd zuzugeben.

Bei Verwendung von in flüssiger Form vorliegender Säure und Wasserstoffperoxyd als Persäurequelle, kann die Säure gleichzeitig als Lösungsmittel bei der Umsetzung dienen. Ausserdem kann noch ein inertes Lösungsmittel zugegen sein, z.B. ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder ein chlorierter Kohlenwasserstoff wie z.B. Dichloräthylen.

Herstellung von Amsgangsstoffen 4-Chlor-a-carbolin.

Verfahren A
0,5 ml Wasser werden zu 50 ml frisch destilliertem Phosphoroxychlorid zugegeben und anschliessend 5,0 g wasserfreies Lithiumchlorid. Sobald die Chlorwasserstoffentwicklung unterbrochen wird, werden 5,0 g a-Carbo- lin-l-oxyd zugesetzt und die Mischung darauf 5 Stunden mittels Dampfbad erhitzt. Der grösste Teil des Phosphoroxychlorids wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit überschüssiger Natriumcarbonatlösung behandelt. Das etwas klebrige Produkt wird gesammelt und mit 3,77 g Äther gewaschen. Das Rohprodukt wird aus etwa 80 ml Dimethoxyäthan kristallisiert und liefert zwei Fraktionen von 4-Chlor-a-carbolin, 1,68 g vom Schmelzpunkt 231,5 - 233,50C und 0,945 g vom Schmelzpunkt 231-2330C.

Für C11H-ClN2:
Berechnet: Cl 17,5
Gefunden: Cl 17,3
Das Kernresonanzspektrum in Dimethylsulfoxyd entwickelt zwei Dubletten bei 1,55 und 2,66 (J = 5 cps), die Protonen in 2- und 3-Stellung zugehörig sind. Die Gas-Flüssigkeits - Chromatographie identifiziert dieses Produkt mit dem nachstehend erhaltenen.

Verfahren B
Eine Suspension von 18,6 g a-Carbolin-l-oxyd in Dimethylformamid wird gerührt und mit 20 ml Phosphoroxychlorid behandelt. Die erhaltene klare rote Lösung wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann in 800 ml Wasser gegossen. Überschüssiges Natriumcarbonat wird zugegeben und der ausgefallene Feststoff gesammelt. Ausbeute 22 g. Die Kristallisation aus Dimethoxyäthan liefert 15,2 g 4-CElor-a-carbolin, Schmelzpunkt 232- 2350C, Ausbeute 75%.

Für CllH,CIN2:
Berechnet: C 65,2 H 3,5 Cd 17,5 N 13,5
Gefunden: C 65,0 H 3,5 Cl 17,5 N 13,7 ma. (Äthanol) 238, 260, 291, 327 nm (E = 32 300, 22 200, 21 380 und 4170).

4-Cfflor-9-methyl-carbolin a) Aus 4-Chlor-a-carbolin
0,53 g Natriumhydrid werden zu einer gerührten Suspension von 4,05 g 4-Chlor-a-carbolin in 100 mi trokkenem Dimethoxyäthan zugegeben. Nach 1 Stunde werden 3,12 g Methyljodid zugesetzt und das Gemisch 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der grösste Teil des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform und Natronlauge aufgeteilt. Nach Verdampfen der Chloroformlösung erhält man 4,38 g Rückstand, der nach Kristallisation aus 30 ml Isopropanol 3,285 g 4-Chlor -9-methylça-carbolin in 76%iger Ausbeute liefert, Smp.

108-1090C. Ein aus Isopropanol umkristallisiertes Muster ergibt reines 4-Chlor-9-methyl-oc-carbolin vom Smp.

108,5- 1100C.

Für Cl2H9ClNg
Berechnet: C 66,5 H 4,15 C1 16,4 N 12,95
Gefunden: C 66,4 H 4,3 Cd 16,35 N 13,2 b) Aus 9-Methyl-cc-carboln-l-oxyd
1,0 ml Phosphoroxychlorid wird in eine gerührte Suspension von 1,0 g 9-Methyl-cc-carbolin-l-oxyd in 10 ml Dimethylformamid eingesetzt. Nach 31/2 Stunden bei Zimmertemperatur wird die Reaktion durch Erhitzen der Mischung während 1 Stunde auf dem Dampfbad beendet. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser gegossen und mit überschüssigem Natriumcarbonat behandelt. Der ausgefallene Feststoff, 0,72 g, ergibt nach Kristallisation aus Äthanol 0,53 g etwas weniger reines 4-Chlor-9-methyl-a-carbolin, Schmelzpunkt 1031050C, als es nach dem obigen Verfahren erhalten wird.

Die Gas-Flüssigkeits Chromatographie bestätigt diese Struktur.

Beispiel I 4-Hydroxy-a- carbolin
Eine Mischung von 2,0 g 4-Chlor-a-carbolin u. 5,0 g wasserfreiem Natriumacetat wird auf 2300C erhitzt.

Dann werden 2,0 g Kaliumhydroxydplättchen vorsichtig zugesetzt und die Mischung von Hand gerührt. Die Temperatur steigt in 15 Minuten auf 2700C Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser gelöst, aus amorphem Material filtriert und das Filtrat mit Essigsäure angesäuert. Man erhält 1,8 g Rohprodukt, Schmelzpunkt 285-2890C. Nach Kristallisation aus Äthanol fallen 0,796 g 4-Hydroxy-a-carbolin an, Schmelzpunkt 3003020C, lmDx. (Äthanol) 246, 265, 290, 326 nm (± = 40 300, 11 100, 10500, 10500).

Für C11H8N2O. %H40:
Berechnet: C 68,4 H 4,65 N 14,5
Gefunden: C 68,2 H 5,0 N 13,5
Beispiel 2 4-Hydroxy-9 -methyl-a -carbolin
Eine Mischung von 2,0 g 4-Chlolr-9-methyl-la-carbo- lin und 5,0 g Natriumacetat wird in einem Metallbad auf 2300C erhitzt. Dann werden 2,0 g Kaliumhydroxydplättchen vorsichtig zugegeben und die halbfeste Schmelze von Hand gerührt, da die Temperatur in 20 Minuten auf 2600C steigt. Die abgekühlte Schmelze wird zwischen Wasser und Äthylacetat aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure leicht sauer gemacht und 1,326 g Feststoff gesammelt. Nach Kristallisation aus Methanol erhält man 0,877 g 4-Hydroxy-9-methyl-a-carbolin, Smp.

21 1-2130C, lmax. (Äthanol) 240, 260, 275, 285 nm (e = 35 700, 17 850, 9800, 15 490).

Für Cl2Hl0N20. 1/2H2O:
Berechnet: C 69,6 H 5,3 N 13,5
Gefunden: C 70,1 H 5,0 N 13,5
Beispiel 3 4-n-Butoxy-o'-carbolln
0,25 g Natriumhydrid werden in 10 ml n-Butanol ge löst.- Dazu gibt man 0,50 g 4-Chlor-a-carbolin und erhitzt die Mischung 152 Stunden in einem fest verschlossenen Rohr auf 2000C. Das abgekühlte halbfeste Reaktions gemisob wird aus der Röhre mit Äthanol ausgewaschen und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl wird mit Wasser behandelt und 0,514 g roher Feststoff aus Isopropanol kristallisiert.

Es fallen 0,33 g 4-n-But oxy-0:-carbolin an, Schmelzpunkt 218-2220C, Amax. (Ätha- nol) 238, 258, 288 nm (# = 39600, 11 900, 18700).

Für Cl5HlcNqO Berechnet: G 75,0 H 6,7 N 11,7
Gefunden: C 75,0 H 6,6 N 11,5
Beispiel 4
4-[2-(2 ' -.2" -hydroxyäthoxy,-äthoxy)-äthoxy] ma-carbolin
Eine Mischung von 1,0 g 4-Chlor-a-carbolin, 1,8 g Kaliumhydroxyd, 5 ml Triäthylenglykol und 1,0 ml Wasser wird 8% Stunden in einem Metallbad auf 170-1800C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt. Nach Verdampfen des Äthylacetats verbleibt ein harzartiger Stoff, der mittels 1,1 g äthanolischem Bromwasserstoff zum Hydrobromid umgewandelt wird.

Nach Kristallisation aus Isopropanol erhält man 057 g 4-'[-(2'-2"-Hydroxyäthoxy- -äthoxy)-äthoxy]-&alpha;-carbinol-hydrobromid, Smp. 1551590C, #max. (Äthanol) 239, 258, 288 nm (E = 31 800, 15 300, 16 700).

Für C17H20N5O.HBr. 1/2H2O:
Berechnet: C 50,3 H 5,4 Br 19,7 N 6,9
Gefunden: C 50,35 H 5,2 Br 20,1 N 6,9
Beispiel 5
4-(3'-Hydroxypropyloxy)-&alpha;-carbolin
2,72 g Kaliumhydroxyd werden in einer Mischung von 10 ml Propan-1,3-diol und 1,0 ml Wasser gelöst Darauf werden 1.5 g 4-Chlor-lo:-carbolin zugesetzt und die Mischung 7 Stunden auf 1650C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser gegossen und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Nach Verdampfen des Äthylacetats erhält man 1,5 g harzartigen Stoff, der nach Waschen mit Äther 0,57 g Rohprodukt ergibt, Schmelzpunkt 188-1920C.

Die Kristallisation aus Isopropanol liefert 0,262 g 4-(3'-Hydroxy-propyloxy)-a- -carbolin, Schmelzpunkt 200-2030C, lrnax. (Äthanol) 239, 258 und 288 nm (± = 40 000, 12 224 und 19 100).

Für C14H14N2O2:
Berechnet: C 69,4 H 5,8 N 11,6
Gefunden: C 69,5 H 5,6 N 11,2
Beispiel 6
4-(3'-Hydroxypropyloxy)-9-methyl-&alpha;-carbolin
0,20 g Natriumhydrid werden in 5 ml Propan-1,3-diol gelöst 1,5 g 4-Chlor-9-methyl-a-carbolin zugesetzt und die Mischung 21/2 Stunden auf l800C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 30 ml Wasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit überschüssiger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Nach Verdampfen des Äthylacetats erhält man 0,82 g braunes Öl.

Die präparative Dickschichtchromatographie auf Tonerde ergibt 0,643 g Rohprodukt, das nach Kristallisation aus Äther und dann aus Benzol 0,402 g 4(3'-Hydroxypropyloxy)-9-methyl-&alpha;-carbolin liefert, Schmelzpunkt 97-99,50C, #max. (Äthanol) 241, 261, 289 nm (s = 42 300, 18 000, 20 000).

Für C15H16N2O2:
Berechnet: C 70,3 H 6,3 N 10,9
Gefunden: C 70,0 H 6,2 N 11,0
Beispiel 7 Benzylierung von 4-Chlor-X-carbolin
5 g 4-Chlor-.-carbolln und 0,7 g Natriumhydrid werden eine halbe Stunde in 120 ml 1,2-Dimethoxyäthan gerührt. 3,55 ml Benzylbromid werden zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels verbleibt ein Feststoff, der zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt wird. Die Chloroformschicht wird mit n-Salzsäure extrahiert. Nach Verdampfen des Chloroforms erhält man 3,48 g 9-Benzyl-4-chlor-&alpha;-carbolin, Schmelzpunkt 101,5 - 102,50C (aus Isopropylalkohol), imax.

(Äthanol) 239, 264, 296 nm (s = 28 200, 19 600, 16 000).

Für Cl8Hl3ClN2:
Berechnet: C 73,8 H 4,5 Cl 12,1 N 9,6
Gefunden: C 74,0 H 4,6 Cl 12,4 N 9,4
Beispiel 8 9-Benzyl -4-(3 -hydroxypropoxy) -a-carh olin
0,5 g 9-Benzyl-4-chlor-a-carbolin und eine Lösung von 90 mg Natriumhydrid in 5 ml 1,3-Propandiol werden 4 Stunden auf 1700C erhitzt. Nach Verdünnen mit Was ser erhält man 0,4 g 9-Benzyl-4-(3'-hydroxypropoxy)-&alpha;- -carbolin. Schmelzpunkt 128-1290C (aus Cyclohexan), #max. (Äthanol) 241, 261, 288 nm (s = 43 200, 15 400, 19 300).

Für C21H20N202:
Berechnet: C 75,9 H 6,1 N 8,4
Gefunden: C 76,2 H 6,0 N 8,5

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 EMI5.1 worin R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine Acylgruppe und X Hydroxy, Mercapto oder gegebenenfalls substituiertes, Alk oxy, Phenoxy, Thioalkoxy oder Thiophenoxy bedeuten und worin der Kern ausserdem durch aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppen, durch Carboxyl-, Carbonsäureester, Acylamino-, Hydroxyl-, Acyloxy-, Äther-, Nitro-, Amino- oder Sulfonsäuregruppen oder durch Halogene substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel 2 EMI6.1 worin Z ein Halogenatom ist, dieses mittels Umsetzung mit Wasser Schwefelwasserstoff, einem gegebenenfalls substituierten Alkohol, Phenol,

Thioalkohol oder Thiophenol durch dessen Rest ersetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, bei denen Zein Chloratom ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung unter basischen Bedingungen durchführt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man, falls die zur Umsetzung mit der Verbindung der Formel 2 verwendete Verbindung neutraI ist, eine Base, beispielsweise ein Alkalimetallhydrid oder -hydroxyd, ein tertiäres Amin oder ein Alkalimetall, zugibt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein polares Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwendet 5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Wasser, einen Alkohol, ein als Lösungsmittel geeignetes substituiertes Amid, einen cyclischen Äther oder, falls die Umsetzung mit der Verbindung der Formel 2 verwendete Verbindung bei der Reaktionstemperatur flüssig ist, einen Überschuss an dieser Verbindung verwendet 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur vornimmt.

7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei der Rückfluss temperatur des Reaktionsmediums oder darüber durchführt.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindung der Formel 1 anschliessend in ihr ephysiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.

9. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Überführung in die Säureaddi tionssalze Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff- säure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Alkyl- oder Arylsulfonsäure, Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure oder Fumarsäure verwendet.