CH616921A5 - - Google Patents

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CH616921A5
CH616921A5 CH181279A CH181279A CH616921A5 CH 616921 A5 CH616921 A5 CH 616921A5 CH 181279 A CH181279 A CH 181279A CH 181279 A CH181279 A CH 181279A CH 616921 A5 CH616921 A5 CH 616921A5
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acid
formula
compound
carbon atoms
hydrogen
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CH181279A
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Dieter Dr Bormann
Wulf Dr Merkel
Roman Dr Muschaweck
Dieter Dr Mania
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Hoechst Ag
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren gemäss Oberbegriff des Patentanspruchs 1.
Die nach diesem Verfahren herstellbaren Verbindungen der Formel (I) stellen hochwirksame Pharmazeutika, insbesondere Diuretika und Saluretika, dar. Diuretika auf der Basis von 5-Sulfamoylbenzoesäuren sind u. a. aus der CH-PS 390 936 bekannt. Von den Verbindungen der Formel (I)
sind diejenigen bevorzugt, bei denen die Symbole R1, R2, R3, X und A die folgenden Bedeutungen haben:
R1 und R2 beide Wasserstoff; oder R1 Wasserstoff; und R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
X Benzyl oder eine der Gruppen -OR4, -SR4 oder -SOR4, wobei für R4 die Bedeutung Phenyl oder ein- oder mehrfach durch Chlor, Hydroxy, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ein- oder mehrfach substituiertes Phenyl bevorzugt sind; und
A eine gegebenenfalls unsgesättigte Alkylenkette mit 2 Kohlenstoffätomen, die ein- oder mehrfach durch Halogen, Phenyl oder Niederalkyl substituiert sein kann.
Die Verbindungen der Formel (I) werden mit Hilfe des im kennzeichnenden Teil des Patentanspruchs 1 definierten Verfahrens hergestellt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels mit überschüssigem Amin, oder mit flüssigem Ammoniak.
Die als Ausgangsmaterial dienenden 5-Halogensulfonyl-benzoesäurederivate der Formel (II) können auf verschiedenen Wegen erhalten werden. Sie können beispielsweise aus Aminobenzoesäurederivaten der Formel (XX)
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
616 921
(XX)
entsprechend der nach Meerwein bekannten Reaktionsfolge, in der J.pr. [2] 152 (1939) 251 bzw. in der DE-PS 859 461 beschriebenen Weise durch Diazotierung und Behandlung der Diazoniumverbindung mit S02 und Salzsäure (vgl. Beispiel ld) erhalten werden.
COOR'
15
COOR-
Die Verbindungen der Formel (XX) können ihrerseits auf verschiedenen Wegen hergestellt werden, z. B. aus den literaturbekannten Aminonitrobenzoesäurederivaten der Formel (XXI), entsprechend dem nachfolgenden Reaktionsschema:
,/\
C = 0
I
L
(XXI)
(XVI)
COOR-
(XX)
COOR-
(XXII)
Dabei geht man allgemein so vor, dass man die Verbindungen der Formel (XXI) mit Carbonsäurederivaten der Formel (XVI), worin Z ein Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoff- so atome und L eine abspaltbare Gruppe (leaving group) bedeuten, umsetzt und anschliessend die erhaltenen Verbindungen der Formel (XXII) mit Borwasserstoffen oder komplexen Borhydriden in Gegenwart von Lewis-Säuren zu den Nitro-benzoesäureestern der Formel (XXIII) reduziert. Zu den ss
NH,
(XXIII)
Verbindungen der Formel (XX) gelangt man dann durch Reduktion der Nitrogruppe, zweckmässigerweise durch kataly-tische Hydrierung in Gegenwart von Raneynickel, oder mit Hilfe sonstiger Reduktionsmethoden, wie sie allgemein üblich sind.
Besonders vorteilhaft lassen sich die Verbindungen der Formel (XX) nach folgendem Reaktionsschema herstellen:
X.
/A\
Z=C. COOH
•sCOOR
(XX)
COOR-
(XXIV)
616 921
4
Als Reduktionsmittel kommen komplexe Borhydride oder Diboran in Gegenwart von Lewis-Säuren in Betracht. Bei der Reduktion von Lactamen der Formel (XXIV) (Z = 2H)
kann man mit Diboran in Gegenwart von Lewis-Säuren arbeiten. Geht man demgegenüber von Imiden der Formel (XXIV) (Z = O) aus, so ist es zweckmässig, komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewis-Säuren zu verwenden, um gute Ausbeuten zu erhalten. Im allgemeinen führt man die Reduktionsmittel unter entsprechenden Schutzmassnahmen, z. B. unter Verwendung von Stickstoff als Inertgas, in die Reaktionsmischung ein. Bei Verwendung von Diboran als Reduktionsmittel ist es für die Reaktionsführung einfacher, es in einem Lösungsmittel aufzunehmen und diese Lösung zur Reduktion einzusetzen. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere Äther, z. B. Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-dimethyläther.
Als komplexe Borhydride kommen z. B. Alkaliboranate, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, oder die Erdalkaliboranate, wie Calciumborhydrid, aber auch Zinkborhydrid und Aluminiumborhydrid in Betracht. Diese Borhydride reduzieren bei Zugabe von Lewis-Säuren die in den Ausgangsverbindungen vorhandenen Amid- bzw. Imidgruppen, überraschenderweise, ohne die Carbonsäureesterfunktion wesentlich anzugreifen.
Als Lewis-Säuren für die Durchführung der Reduktion eignen sich insbesondere Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Kobalt-II-chlorid, Eisen-III-chlorid, Queck-silber-I-chlorid, Zinkchlorid und Bortrifluorid sowie dessen Addukte, beispielsweise Bortrifluorid-ätherat. Hierbei besteht die Möglichkeit, dass bei der Umsetzung des Bortrifhiorid-ätherats, z. B. mit Natriumborhydrid, Diboran in situ entstehen kann (vgl. L. Fieser, M. Fieser, Reagents for Organic Syn-thesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, Vol. 1, S. 199).
Zur Erzielung eines besonderen Umsatzes und besonders reiner Endprodukte ist es vorteilhaft, die Lewis-Säure zusammen mit der Verbindung der Formel (XXIV) vorzulegen und das komplexe Borhydrid einzutragen. Besonders günstig ist es, die Lewis-Säure im Überschuss und das komplexe Borhydrid in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die zu reduzierende Amidgruppe, einzusetzen. So erzielt man besonders günstige Ergebnisse, wenn man beispielsweise als Lewis-Säure Titantetrachlorid verwendet und NaBH4 in der dreifachen stöchiometrischer Menge, bezogen auf die zu reduzierenden Amidgruppen, eingesetzt werden kann.
Für die Durchführung der Reduktion ist es ohne Belang, ob die zu reduzierenden Verbindungen der Formel (XXIV) in Form der Imidoverbindungen (Z = O) oder als Amidover-bindungen (Z = 2H) eingesetzt werden. Die Imidoverbindungen gehen überraschenderweise in einer Eintopfreaktion direkt in die Benzoesäurederivate der Formel (XX) über.
Die Reduktion wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei als Lösungsmittel z. B. Äther, wie Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther (Diglym), in Betracht kommen. Das Lösungsmittel, in dem die Reaktion durchgeführt wird, kann das gleiche sein, wie dasjenige, in dem das Lösungsmittel gelöst ist. Es können jedoch auch unterschiedliche Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reduktion kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches durchgeführt werden. So kann sie beispielsweise bei Raumtemperatur oder wenig erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Während sekundäre Amide mit Diboran und Lactame mit Diboran und Lewis-Säure, vorzugsweise bei leicht erhöhter Temperatur (40 bis 60° C), reagieren, verläuft die Reduktion mit komplexen Borhydriden und Lewis-Säuren, insbesondere bei Imiden, schon oft sehr günstig im Temperaturbereich von 0 bis 20° C. Nimmt man eine etwas längere Reaktionsdauer in Kauf, so lässt sich die Reduktion auch in der Kälte durchführen. Die Reaktionsdauer hängt im allgemeinen von den eingesetzten Reaktionskomponenten und der gewählten Temperatur ab.
Die Isolierung der als Endprodukte anfallenden Verbindungen der Formel (I) kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. Eine bevorzugte Aufarbeitungsmethode besteht darin, die Lösung des Reaktionsproduktes durch Zugabe von Wasser und geringen Mengen einer Säure von eventuell noch vorhandenem Reduktionsmittel zu befreien und anschliessend den erhaltenen 5-Sulfamoylbenzoesäureester durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels auszufällen. Bei Verwendung von Diäthylenglykoldimethyläther eignet sich insbesondere Wasser als Nichtlösungsmittel. Die entstandenen 5-Sulfamoylbenzoesäu-reester der Formel (I) kristallisieren meist in hoher Reinheit nahezu quantitativ aus.
Im Anschluss an das Herstellungsverfahren können die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) weiter umgewandelt werden. So können beispielsweise in diesen Verbindungen vorhandene Doppelbindungen in üblicher Weise hydriert werden, wobei man sich allgemein der katalytischen Hydrierung bedient. Umgekehrt können Doppelbindungen mit Hilfe von Eliminierungsreaktionen nachträglich eingeführt werden, beispielsweise durch Abspaltung von Halogenwasserstoff aus ha-logenierten Verbindungen, durch Wasserabspaltung aus Hy-droxyverbindungen sowie durch andere bekannte Spaltungsreaktionen.
Werden bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens die freien Carbonsäuren der Formel (I) erhalten, so können diese nachträglich durch Umsetzung mit Alkoholen der Formel R3OH bzw. deren funktionellen Derivaten ver-estert werden. Umgekehrt können zunächst erhaltene Carbonsäureester der Formel (I), worin R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in die entsprechenden freien Carbonsäuren übergeführt werden. Die Uberführung in die freien Carbonsäuren kann beispielsweise durch Hydrolyse, insbesondere durch alkalische Hydrolyse, erfolgen. Bedeutet R3 eine tert.-Butylgruppe, so kann diese Gruppe entfernt werden, indem man Isobutylen durch Behandeln mit Trifluor-essigsäure abspaltet.
Zur Uberführung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) in ihre physiologisch verträglichen Salze werden vorzugsweise Basen, z. B. Alkali-, Erdalkalioder Ammonium-hydroxyde oder -carbonate, verwendet.
Werden im Laufe der Herstellung der Ausgangsverbindungen, insbesondere bei der Herstellung der Verbindungen der Formeln (XXII) und (XXIV) zur Vermeidung von Acylie-rungsreaktionen an unerwünschten Stellen, Schutzgruppen für gegebenenfalls in der Gruppe X vorhandene Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen eingeführt, so erfolgt die Freisetzung der genannten Gruppen zweckmässigerweise im Anschluss an die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens, wobei übliche Methoden, z. B. Hydrolyse, zur Anwendung kommen.
Wie bereits erwähnt, stellen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hochwirksame Pharmazeutika, insbesondere Diuretika und Saluretika, dar. Im folgenden wird eine Reihe besonders wichtiger Verbindungen aufgeführt:
3-N-Pyrrolidino-4-p-chlorphenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure 3 -N-Py rrolidino-4- (4'-methylphenoxy) -5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-(3'-methyIphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-(2'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-(2',4'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoylben-zoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(3',5'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoylben-zoesäure
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3-N-Pyrrolidino-4-(4'-hydroxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-trifluormethyI-phenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3 -N-Py rrolidino-4- (3 ' -trifluormethy 1-phenoxy) -5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-propylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-n-butoxy-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-n-pentoxy-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-phenylthio-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-(4'-dimethylaminophenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-aminophenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-phenylsulfinyl-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-phenylsulfonyl-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-(N-methyl-N-phenyl)-amino-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-methylbenzyl)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-methoxybenzyl)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-chlorbenzyl)-5-sulfamoylbenzoesäure 3 -N-(3 -Methylpyrrolidino) -4-p-chlorphenoxy-5 -sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(3'-methylphenoxy)-5-sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(2'-methylphenoxy)-5-sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(2',4'-dimethylphenoxy)-
5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(3',5'-dimethylphenoxy)-
5-sulfamoylbenzoesäure 3 -N- (3 -Methylpyrrolidino)-4-(4' -hydroxyphenoxy) -5-sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-methoxyphenyl)-5-sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-trifluormethyl-phenoxy)-
5 -sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3-MethylpyrroIidino)-4-(3'-trifluormethyl-phenoxy)-
5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-propyIphenoxy)-5-sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-phenylthio-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-dimethylaminophenoxy)-
5-sulfamoylbenzoesäure 3 -N-(3 -Methylpyrrolidino) -4- (4' -aminophenoxy) -5 -sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-phenylsulfinyl-5-sulfamoylben-zoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-phenylsulfonyl-5-sulfamoylbenzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(N-methyl-N-phenyl)-amino-
5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-methylbenzyl)-5-sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-methoxybenzyl)-5-sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-chlorbenzyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3,3-Dimethylpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamoylben-zoesäure
3-N-(3,3-Dimethylpyrrolidino)-4-(4'-methylphenoxy)-
5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3,3-Dimethylpyrrolidino)-4-benzyl-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-(3,4-Dimethylpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamoylben-zoesäure
3-N-(3,4-Dimethylpyrrolidino)-4-(4'-methylphenoxy)-
5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3,4-Dimethylpyrrolidino)-4-benzyl-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-^)3-Pyrrolino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-zf3-Pyrrolino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylben-zoesäure
3-N-zl3-Pyrrolino-4-(4'-chlorphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-zl3-Pyrrolino:4-benzyl-5-sulfamoylbenzoesäure 3-[l-(3-Phenylpyrrolidinyl)]-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-[l-(3-Phenylpyrrolidinyl)]-4-(4'-methylphenoxy)-sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-(3-Chlorpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3-Brompyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-p-chlorphenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-(3'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-(2'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-(2',4'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoylben-zoesäure
3-N-Piperidino-4-(3',5'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoylben-zoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-hydroxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3 -N-Piperidino-4-(4' -trifluormethyl-phenoxy) -5 -sulfamoylbenzoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-propylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-phenylthio-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-(4'-dimethylaminophenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-aminophenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-phenylsulfinyl-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-phenylsulfonyl-5-sulfamoyIbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-(N-methyl-N-phenyl)-amino-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-benzyl-5-sulfamoylbenzoesäure.
Zu der vorstehenden Aufstellung sei bemerkt, dass bei jeder Verbindung anstelle des Wortteiles «5-sulfamoyl-» auch die folgenden Wortteile «5-N-methylsulfamoyl-» oder «5-N-äthylsulfamoyl-» eingesetzt werden können. Ausserdem können die vorstehend genannten Verbindungen auch in Form ihrer Ester erhalten werden, so dass anstelle des Wortendes «-benzoesäure» auch die folgenden Wortendungen «-benzoe-säuremethylester, -benzoesäureäthylester und -benzoesäure-tert.-butylester» eingesetzt werden können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfamoylbenzoesäure-derivate der Formel (I) und deren physiologisch verträglichen Salze stellen hochwirksame Diuretika und Saluretika dar, die als Pharmazeutika in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden können. Die Verbindungen können in Dosierungen von 0,5 bis 100 mg enterai oder parenteral verabreicht werden. Als Verabreichungsformen kommen Kapseln, Dragées, Tabletten oder Lösungen mit verschiedenen Zusät-
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zen in Betracht. Die enterale Verabreichung kann beispielsweise oral mittels einer Sonde erfolgen. Für die parenterale Verabreichung kommen sowohl Injektionen in das Gefässsy-stem, z. B. intravenös, oder Injektionen in die Muskulatur oder unter die Haut in Betracht. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze eignen sich zur Behandlung von Ödemkrankheiten, beispielsweise kardial, renal oder hepatisch bedingter Ödeme, und anderer derartiger auf Störungen des Wasser- und Elektrolyt-Haushalts zurückzuführender Erscheinungen. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen salidiuretisch wirksamen Substanzen, deren Wirksamkeit auf einer anderen Wirkungsweise beruhen kann, appliziert werden. Sie können auch zusammen mit verschiedenen anderen Arzneimitteln verabreicht werden, wobei die Applikation getrennt, alternierend oder in Kombination erfolgen kann. Als besonders zur Kombination mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen geeignete Arzneimittel sind beispielsweise SPIRONOLACTON, TRIAMTEREN, AMILORID und andere K+-retinierende Verbindungen, die alternierend mit lang wirkenden Salidiure-tika vom Typ des CHLORTHALIDONS appliziert werden können. Ausserdem können die Verbindungen mit Kalium enthaltenden Verbindungen, z. B. Salze, welche den bei der Salidiurese zu beobachtenden K+-Verlust substituieren, verabreicht werden, wobei die Applikation zusammen oder getrennt erfolgen kann.
Beispiel 1
3 - ( 1 -Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5 -sulfamoylbenzoesäure a) 3-N-Succinimido-4-phenoxy-5-nitrobenzoesäure-methylester.
105 g 3-Amino-4-phenoxy-5-nitrobenzoesäure-methyl-ester wurden mit 210 g Bernsteinsäureanhydrid gemischt und unter Rühren 2 Stunden auf 180° C erwärmt, das Reaktionsgemisch in 3 1 Wasser eingerührt und nach einiger Zeit mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde iso-" liert, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand lieferte nach Umkristallisation aus Methanol die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 152 bis 154° C in sehr guter Ausbeute.
b) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-nitrobenzoesäure-me-thylester.
Eine Lösung von 44,4 g des unter a) erhaltenen Esters in 300 ml Diglyme unter Stickstoff wurde unter Rühren bei 0° C mit 34 g Bortrifluordiätherat und anschliessend mit einer Lösung von 9,2 g NaBH4 in 200 ml Diglyme umgesetzt, wobei die Temperatur unter +15° C gehalten wurde. Nach einer weiteren Stunde wurde tropfenweise Wasser zugefügt. Nach Ende der dabei auftretenden exothermen Reaktion wurden 500 ml Wasser zugefügt. Dabei scheidet sich die gewünschte Verbindung als orangefarbene Nadeln vom Schmelzpunkt 118 bis 120° C in sehr guter Ausbeute ab.
c) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-aminobenzoesäure-methylester.
Eine Lösung von 30 g des unter b) erhaltenen Nitroben-zoesäure-methylesters in 500 ml Dioxan wurde unter Zusatz von Raney-Nickel katalytisch hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Methanol die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 153 bis 156° C in sehr guter Ausbeute.
d) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-chlorsulfonylbenzoe-säure-methylester.
Eine Lösung von 24,3 g des unter c) erhaltenen Amin-esters in 150 ml konzentrierter Salzsäure wurde auf -5° C gekühlt und mit einer Lösung von 5,46 g NaN02 in 40 ml Wasser diazotiert, wobei die Temperatur unter +5° C gehalten wurde. Nach 15 Minuten wurde die hellbraune Diazonium-salzlösung in eine Mischung aus 7,8 g Cu"-chloriddihydrat, 24 ml konzentrierter Salzsäure und 200 ml einer gesättigten
Lösung von S02 in Eisessig bei 0° C eingetragen. Nach Ende der Gasentwicklung wurde noch eine kurze Zeit nachgerührt, anschliessend die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und das ausgefallene Sulfochlorid mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl liefert beim Versetzen mit Diisopropyläther die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 108 bis 112° C in guter Ausbeute.
e) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure-methylester.
25,0 g des nach d) hergestellten 5-Chlorsulfonylbenzoe-säure-methylesters wurden bei Raumtemperatur portionsweise unter Rühren in eine Mischung aus 150 ml Methylenchlorid und 75 ml 25% wässrigem Ammoniak eingetragen, die Mischung 1 Stunde nachgerührt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte den 5-Sulfamoylbenzoesäureester vom Schmelzpunkt 186 bis 188° C in sehr guter Ausbeute.
Die Verseifung des Esters zu 3-(l-Pyrrolidinyl-4-phen-oxy-5-sulfamoylbenzoesäure erfolgt in üblicher Weise mit verdünnter Natronlauge; Fp. der Säure: 227 bis 228° C.
Beispiel 2
3-(l-Pyrroldidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure a) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-nitrobenzoesäure.
50 g 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-nitrobenzoesäure-
methylester (Herstellung siehe Beispiel 1, Stufe b) wurden in der Hitze mit verdünnter Natronlauge verseift.
Die orangerote Lösung wurde zweimal mit CH2C12 extrahiert, anschliessend wird die wässrige Phase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man isoliert die gewünschte Säure als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 228 bis 230° C.
b) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-aminobenzoesäure.
32,8 g der unter a) hegestellten Nitrobenzoesäure wurden in eine Lösung von 8 g NaOH in 200 ml Wasser gelöst, auf 0° C gekühlt und mit einer Lösung von 90 g Natriumdi-thionit in 380 ml Wasser versetzt, wobei die Temperatur unter 10° C gehalten wurde. Die zunächst rotorangefarbene Lösung schlägt nach hellgelb um. Die Lösung wurde 1 Stunde ohne Kühlung nachgerührt, anschliessend mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Man erhält das Hydrochlorid der gewünschten Aminobenzoesäue als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 245 bis 247° C.
Enthält das Dithionit Sulfat, so erhält man bereits vor dem Einengen der wässrigen Lösung das entsprechende Sulfat als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 175 bis 176° C.
Aus beiden lässt sich das freie Amin vom Schmelzpunkt 100 bis 103° C durch Abstumpfen der wässrigen Lösung auf pH 4 bis 4,5 erhalten.
c) 3-( 1 -Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-chlorsulfonyIbenzoesäure.
Eine Lösung von 8,35 g des unter b) hegestellten Amino-benzoesäure-hydrochlorids in 25 ml konzentrierter Salzsäure wurde bei 0° C mit einer Lösung von 1,75 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser diazotiert, wobei die Temperatur unter +5° C gehalten wurde. Nach 15 Minuten wurde die Diazoniumsalz-lösung unter Rühren in eine auf 0° C gekühlte Mischung aus 2 g Cu-dichlorid-dihydrat, 2 ml konzentrierter Salzsäure und 15 ml einer gesättigten Lösung von S02 in Eisessig eingetragen. Nach Ende des Schäumens wurde noch 30 Minuten nachgerührt, anschliessend die Reaktionsmischung mit 150 ml Wasser versetzt und mehrmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und lieferte auf Zugabe von Äther und Hexan das kristalline Sulfochlorid vom Schmelzpunkt 163 bis 165° C.
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Setzt man das Aminobenzoesäuresulfat ein, so erhält man das gleiche Sulfochlorid in etwas geringerer Ausbeute.
d) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure.
7,6 g des auf Weg c) hergestellten Chlorsulfonylderivats werden in 15 ml flüssigem Ammoniak eingetragen. Der Ammoniak wird bei Raumtemperatur abgedampft und der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gebracht. Dabei fällt die gewünschte Sulfamoylbenzoesäure als bräunlich gefärbte Kristalle an, die, aus Methanol /Wasser umkristallisiert, als blassgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 225° C isoliert wird.
Beispiel 3
3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure a) 3,5-Dinitro-4-phenoxy-benzoesäure-methylester.
30 g 3,5-Dinitro-4-phenoxy-benzoesäure werden in 200 ml Methanol mit 3 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung Spuren von nicht-umgesetzter Säure entfernt. Nach Trocknen der Essigesterlösung wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand aus Essigester/Methanol umkristallisiert. Man erhält den ge wünschten Ester vom Schmelzpunkt 171 bis 173° C in sehr guter Ausbeute.
b) 3,5-Diamino-4-phenoxy-benzoesäure-methylester.
25 g 3,5-Dinitro-4-phenoxy-benzoesäure-methylester werden in 250 ml Essigsäureäthylester gelöst, mit 10 g Raney-Nickel versetzt und hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt, wobei das zurückbleibende Öl kristallisiert. Das Rohprodukt kann direkt weiter umgesetzt werden oder aus Methanol/Wasser umkristallisiert werden, wobei der Diaminoester in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 140 bis 142° C in ausgezeichneter Ausbeute erhalten wird. Alternativ kann die Hydrierung auch im Autoklav bei 50° C und 100 atm vorgenommen werden. Die Reaktionszeit beträgt dann 3 bis 5 Stunden, je nach Aktivität des Raney-Nik-kels.
d) 3-(l-Succinimido)-4-phenoxy-5-amino-benzoesäure-methylester.
30 g 3-Succinylamino-4-phenoxy-5-amino-benzoesäure-methylester werden in eine Mischung aus 260 ml Orthophosphorsäure und 60 g P2Os eingetragen, 2 Stunden auf 50° C erwärmt, anschliessend gekühlt und in 750 ml Wasser eingetragen. Man isoliert den ausgefallenen 3-(Succinimido)-
4-phenoxy-5-amino-benzoesäure-methylester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 200 bis 201° C in nahezu quantitativer Ausbeute.
e) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-amino-benzoesäure-methylester.
Eine Lösung von 24 g 3-(l-Succinimido)-4-phenoxy-
5-amino-benzoesäure-methylester in 180 ml Diglyme wird mit 20 g Bortrifluordiätherat versetzt und auf 10° C gekühlt. Zu der Reaktionsmischung wird unter Kühlung eine Lösung von 5,7 g NaBHj in 125 ml Diglyme zugetropft, dass die Temperatur nicht über 15° C stieg. Nach Ende der Zugabe wird
1 Stunde nachgerührt und anschliessend die Reaktionsmischung mit 300 ml Wasser vorsichtig zersetzt. Der ausgefallene Feststoff wird isoliert und aus Methanol umkristallisiert. Man isoliert den 3-(l-Pyrrolidinyl-4-phenoxy-5-amino-ben-zoesäure-methylester vom Schmelzpunkt 154 bis 156° C in ausgezeichneter Ausbeute.
f) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure.
Die nach e) erhaltene 5-Aminoverbindung wird gemäss der im Beispiel ld) angegebenen Reaktionsfolge in den 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-chlorsulfonylbenzoesäure-methylester überführt.
g) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure.
Der nach f) erhaltene Ester wird durch Reaktion mit konzentriertem Ammoniak in den 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure-methylester vom Schmelzpunkt 186 bis 188° C überführt, der durch Erwärmen mit Natronlauge und anschliessendem Ansäuern in die gewünschte 3-(l-Pyr-olidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure vom Schmelzpunkt 226 bis 228° C überführt werden kann.
Beispiel 4
3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
Die im Beispiel 3 angegebene Reaktionsfolge (a bis c)
wird bis zum 3-Succinylamino-4-phenoxy-amino-benzoesäure-methylester wiederholt. Anschliessend werden 10 g des 3-Suc-cinylamino-4-phenoxy-5-amino-benzoesäureesters 2 Stunden bei 200° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen aus Methanol umkristallisiert und liefert den 3-Suc-cinimido-4-phenoxy-5-amino-benzoesäure-methylester vom Schmelzpunkt 199 bis 200° C in guter Ausbeute.
Das erhaltene Produkt wird in der im Beispiel 3e) bis g) beschriebenen Weise in die gewünschte 3-(l-Pyrrolidinyl)-
4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure vom Schmelzpunkt 227 bis 228° C überführt.
Beispiel 5
3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
Die im Beispiel 3 angegebene Reaktionsfolge wird bis zur
Stufe e) wiederholt.
51g 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-amino-benzoesäure-methylester werden in 780 ml In Natronlauge 2 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei sich eine klare Lösung bildete. Anschliessend wurde gekühlt, die Reaktionsmischung auf pH 4 gestellt und das ausgefallene Produkt in 60 ml 2n HCl gelöst. Nach kurzem Stehen kristallisiert das Hydrochlorid der 3-(l-PyrroIidinyl)-4-phenoxy-5-amino-benzoesäure in prächtigen Kristallen vom Schmelzpunkt 254 bis 257° C aus. Mischschmelzpunkt mit dem Produkt aus Präparat 35 (Stufe b): 252 bis 254° C.
Das Hydrochlorid der 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-
5-amino-benzoesäure wird in der bereits im Beispiel 2c) beschriebenen Weise über die 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-chlor-sulfonylbenzoesäure und nach Beispiel 2d) in die gewünschte 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoe-säure vom Schmelzpunkt 225 bis 226° C überführt.
Beispiel 6
4-Phenoxy-3 - (1 -pyrrolidinyl) -5 -dimethyl-sulfamoyl-
benzoesäure
7,2 g (0,02 Mol) 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulf-amoylbenzoesäure werden in 100 ml In NaOH gelöst und mit 10 ml Dimethylsulfat versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gut gerührt. Nach etwa 30 Minuten fällt eine weisse flockige Substanz aus. Sie wird abgenutscht und mit 2n NaOH auf dem Dampfbad erwärmt. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist, lässt man abkühlen und fällt die 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-dimethyl-sulfamoylbenzoesäure mit 2n HCl aus. Die Substanz kann aus Methanol/Wasser umkristallisiert werden. Gelbe Fasern vom Schmelzpunkt 214 bis 215° C.
Beispiel 7
4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure-methylester
36,2 g 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoe-säure werden in 200 ml Methanol und 7 ml konzentriertem H2S04 gelöst und 4 bis 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert der Ester aus.
Umkristallisation aus Methanol, Schmelzpunkt: 191° C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
616 921
Beispiel 8
4-Phenylsulfinyl-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure
Eine Lösung von 7,8 g 4-Phenylmercapto-3-(l-pyrrolidi-nyl)-5-sulfamoylbenzoesäure in 130 ml Eisessig und 20 ml 30%ige H202 wird bei R.T. gerührt. Der Fortgang der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach 20 Stunden wird die Lösung auf ^800 ml Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Methanol/Wasser gibt 4-Phenylsulfoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure; gelbe Kristalle vom Fp.: 142 bis 144° C unter Zersetzung.
Beispiel 9
4-(4'-Aminophenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure
18,5 g 4-(4'-Nitrophenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulf-amoylbenzoesäure werden in Dimethylformamid gelöst und mit Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck 8 Stunden hydriert. Nach der Filtration wird die 4-(4'-Ami-nophenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure mit Wasser ausgefällt. Braune Kristalle aus DMF/H20 vom Schmelzpunkt: 234 bis 240° C unter Zersetzung. Die Verbindung kristallisiert mit V2 Mol Dimethylformamid, das auch durch andauerndes Trocknen im Vakuum bei 120 bis 150° C nicht entweicht.
Beispiel 10
4-(4'-Hydroxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure
9,5 g 4-(4'-Benzyloxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulf-5 amoylbenzoesäure werden in Wasser durch Zugabe der äquivalenten Menge KOH gelöst und mit Raney-Nickel bei 50° C und 100 at im Autoklav 5 Stunden hydriert. Danach wird filtriert und die 4-(4'-Hydroxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure mit 2n HCl ausgefällt (pH ^3). Man io erhält durch Umkristallisation aus CH30H/H20 6,2 g hell-belbe Nadeln vom Schmelzpunkt: 271 bis 273° C.
NMR-Daten: (D6-DMSO, 60 MHz, TMS) <3 = 1,73 (quasi-s; 4H), ó = 3,24 (quasi-s; 4H), ò = 6,64 (quasi-s; 4H), ■ò = 7,24 (s; 2H), <5 = 7,58 (d; IH), ó = 7,88 (d; IH), Ò = 9,0 15 [s(breit); 1H].
Beispiel 11
4-Phenylsulfonyl-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure
Eine Lösung von 11,8 g (0,3 Mol) 4-Phenylsulfinyl-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure in 130 ml Eisessig 20 und 20 ml 30%ige H202 wird etwa 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Fortgang der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch (Toluol/Eisessig 4:1) verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung in Eiswasser getropft, der sich gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewa-25 sehen und aus CH30H/H20 umkristallisiert.
Gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt: 170 bis 172° C unter Zersetzung.

Claims (7)

  1. 616 921
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet, zu einer Verbindung, worin R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, verestert.
    2
    worin Hai für ein Halogenatom steht, mit Aminen der Formel (III)
    HN (HD,
    gegebenenfalls unter intermediärem Schutz vorhandener Hydroxy- oder Aminogruppen umsetzt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit Säuren oder Basen überführt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclisch substituierten 5-Sulfamoylbenzoesäurederivaten der Formel (I)
    'COOR
    worin
    R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    X unsubstituiertes oder im Phenylkern durch Halogen, Hydroxy, Amino, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes Benzyl oder eine der Gruppen -OR4, -SR4, -SOR4 -S02R4 oder -NR4RS, wobei R4 unsubstituiertes oder durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Alkyl mit 1—4 Kohlenstoffatomen und Rs Wasserstoff bedeuten, wobei die Gruppe -NR4RS auch einen gesättigten 5- oder ógliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch O-, N- oder S-Atome unterbrochen ist, darstellen kann; und
    A eine gegebenenfalls ungesättigte Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die durch Halogen und/oder Niederalkyl oder Aryl substituiert sein kann,
    bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit Basen oder Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Halogensulfonylbenzoesäurederivate der Formel (II)
    /-""A
    IT
    HalO
    COOR
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Esterspaltung in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet, überführt.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) in der Gruppe A vorhandene Doppelbindungen hydriert.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin A eine durch Halogen substituierte gesättigte Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Eliminierung von Halogenwasserstoff eine Doppelbindung einführt.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), worin X eine Gruppe -SR4 oder -SOR4 bedeutet, zu einer entsprechenden Verbindung, worin X eine entsprechende Gruppe -SOR4 bzw. -S02R4 darstellt, oxydiert.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, methyliert.
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