CH530974A - Einstufiges Verfahren zur Herstellung von 9a,11B-Dichlorsteroiden - Google Patents

Description

  
 



  Einstufiges Verfahren zur Herstellung von   9α,11ss-Dichlorsteroiden   
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues, einstufiges Verfahren zur Herstellung   von 9+K      Dichlor-    steroiden, die bekanntlich wertvolle, entzündungshemmende Mittel sind.



   Bisher wurden   9a,1 lfrDichlorsteroide    nach Verfahren hergestellt, die mehrere Stufen erforderten. Bei einem Verfahren wird eine   ll!p-Hydroxyverbindung    verestert, der Ester zur Bildung der entsprechenden   #9(11)-Verbin-    dung eliminiert, und schliesslich wird die   A9(11) Dop-    pelbindung dihalogeniert.

  Ein anderes, noch komplizierteres Verfahren geht aus von der   9,1 1-Oxidoverbindung,    von dieser zur   9z-Chlor-ll-hydroxyverbindung,    dann zur   9α-Chlor-11-ketoverbindung,    zur   9α-Chlor-11α-hy-    droxyverbindung zu einem   9α-Chlor-11α-ester    u. schliesslich zur   9a,l      lDichlorverbindung,    wobei der letzte Chlorierungsaustausch mit konfigurationaler Inversion   erfolgt.   



  Diese und andere komplizierte Verfahren haben die Nachteile der zahlreichen Stufen, von denen einige sicherlich einzusparen sein müssten.



   Es wurde nun gefunden, dass   9l lfrDichlorsteroide    in einer einzigen Stufe aus   9x-unsubstituierten      11fi-Hy-    droxyausgangsverbindungen hergestellt werden können.



  Das   erfindungsgemässe    Verfahren besteht in der einstufigen Umsetzung eines   9X-unsubstituierten      11,8-Hydroxy-      steroides    mit Thionylchlorid und Chlor zur Herstellung des entsprechenden   9α,11ss-Dichlorsteroids,    Dieses Verfahren kann durch die folgende Gleichung der Steroid Teilformeln dargestellt werden:
EMI1.1     

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein 9a-unsubstituiertes 11ss-Hydroxysteroid gleichzeitig mit Thionylchlorid und Chlor umgesetzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten flüssigen Reaktionsmedium sowie vorzugsweise in Anwesenheit eines tertiären Amins.

  Die Reaktion wird weiterhin vorzugsweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen  - 100C oder weniger bis 300C oder mehr und für eine Dauer von 1 Minute bis 30 Minuten oder mehr. Es können höhere oder niedrigere Temperaturen und/oder längere Reaktionszeiten angewendet werden, was von der Wahl des Substrats, des (gegebenenfalls verwendeten) flüssigen Reaktionsmediums, des (gegebenenfalls verwendeten) tertiären Amins und anderen physikalischen Ei   genschaften    abhängt, die angewendet werden können, wie z.B. Rühren, Anwendung von über- oder unteratmosphärischem Druck. Im allgemeinen sind diese äquivalenten Modifikationen üblich und dem Fachmann vertraut; als solches werden sie in die vorliegende Anmeldung aufgenommen.



   Die gegebenenfalls verwendeten, inerten flüssigen Reaktionsmedien werden geliefert durch halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Äther, wie Tetrahydrofuran, Di äthyläther und Dioxan; Sulfoxyde, wie Dimethylsulfoxyd, Diäthylsulfoxyd und Tetramethylensulfoxyd; Carbonsäuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure und Trimethylessigsäure; oder geeignete Mischungen derselben.



   Die gegebenenfalls verwendeten, tertiären Amine werden geliefert durch Pyridin, Dimethylanilin, Lutidin, Collidin, Trimethylamin, Tryäthylamin usw. oder geeignete Mischungen derselben.



   In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erfolgt die Reaktion sowohl in einem inerten, flüssigen Reaktionsmedium als auch in Gegenwart eines tertiären Amins. Dabei sind halogenierte Kohlenwasserstoffe und Pyridin besonders bevorzugt.



   Die Reaktion verbraucht die Reaktionsteilnehmer auf der Basis von 1 Mol   9z-unsubstituiertem      ll-Hydroxy-    ausgangssteroid pro Mol von jeweils Thionylchlorid und Chlor. Die zu verwendenden Mengen an Reaktionsteilnehmern sind jedoch nicht entscheidend, wobei etwas gewünschtes   9α,11ss-Dichlorsteroidprodukt    erhalten wird, wenn man irgendwelche Verhältnisse der Reaktionsteilnehmer verwendet. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 0,9-5,0 Mol oder mehr jeweils von Thionylchlorid und Chlor pro Mol   Ausgangssteroid;    das tertiäre Amin wird in Mengen von etwa 1-100 oder mehr Mol pro Mol Aus  gangssteroid verwendet; und das inerte flüssige Reaktionsmedium wird in Lösungsmittelmengen verwendet.



   Bei der Durchführung des Verfahrens werden die Reaktionsteilnehmer in Berührung gebracht und in jeder beliebigen Reihenfolge oder Weise und innerhalb des gegebenen Temperaturbereiches für eine   ausreichen-    de Dauer zur Bildung des   Produktes    zusammen gehalten.



  Nach der Reaktion kann das Produkt abgetrennt u. nach üblichen Verfahren,   we    Dekantieren, Filtrieren, Extrahieren, Verdampfen, Destillieren und Chromatographie, isoliert   werden   
In einer bevorzugten   Ausführungsform    werden Thionylchlorid und Chlor im inerten flüssigen Reaktionsmedium dispergiert,   worauf    die erhaltene Mischung zur Mischung des in demselben oder einem unterschiedlichen, inerten   flüssigen    Reaktionsmedium dispergierten Ausgangssteroids und tertiärem Amin zugegeben wird.



   Das   erfindungsgemässe    Verfahren eignet sich zur Hersteilung der   9α,11ss-Dichlorsteroide    allgemein. Die erhaltenen   9α,11      3-Dichiorsteroidsprodukte    sind bekannte Verbindungen, die als entzündungshemmende Mittel vertwoll sind.

  In einer   bevorzugten    Ausführungsform richtet sich die vorliegende Erfindung auf die   Herstellung    von   9z,    11ss- Dichlorsteroiden der folgenden Formel (A): (A)
EMI2.1     

Darin bedeutet: R1 Hydroxy, eine mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe, Brom, Chlor oder Fluor; R   stent    für Hydroxy oder eine mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe:   Rb    ist   α-Methyl-, ss-Me-    thyl, Methylen, Hydroxy oder eine mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe oder, zusammen mit   Ra.    die Gruppe
EMI2.2     
 in welcher   R@      und      R    jeweils für Wasserstoff, niedrig Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder monocyclisches Aryl stehen;

  R4 bedeutet Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor: und ZÚ und   Z-"    stehen jeweils für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung oder eine Kohlenstoff Kohlenstoff-Doppelbindung.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere   gemäss    der Formel (A). sind entzündungshemmende Mittel, die sich zur Behandlung von Kontaktdermatitis, Arthritis usw. eignen. Als solche können sie gemäss üblicher   Technik    in derselben   Weise    verwendet werden wie andere bekannte, entzündungshemmende Mittel, z.B. Fluocinolonacetonid.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere gemäss der Formel (A), sind entzündungshemdie gewünschten auszuarbeitenden Gruppen an den anderen Stellen des Moleküls. Diese wahlweisen, auszuarbeitenden Gruppen können jedoch   gegebenenfalls    nach dem erfindungsgemässen Verfahren eingeführt werden.



  So   kann    das erfindungsgemässe Verfahren mit ausgearbeiteten   Ausgangsverbindungen    oder   Ausgangsverbin-    dungen erfolgen. die nach der Hauptreaktion zu einer weiteren   Ausarbeitung    fähig sind,   insb sondere    mit dem Verbindungen der obigen   Formel    A. Die   #6    ungesättigte Bindung kann nach der erfindungsgemässen Reaktion, z. B. mit Chloranil. eingeführt werden. In ähnlicher Weise können andere Hydroxygruppen als die 11ss-Hydroxygruppe zweckmässig intermediär, z. B. durch Bildung eines übliches Esters, geschützt werden.

  Bei Verwen   dunst    einer   9α-unsubstituierten      113 21 -Dihydroxyaus-    gangsverbindung kann durch zusätzliche Substitution der 21-Hydroxygruppe das   9α,11ss,21-Trichlorprodukt    hergestellt   werden.   



   Die   9α-unsubstituierten    11ss-Hydroxyausgangsverbindungen sind bekannt und können nach per se bekannten Verfahren   hergestellt      R erden.   



   Bei den oben erwähnten mit einer Carbonsäure ver   esterten    Hydroxygruppen wird die Carbonsäure z.B. von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren hergeleitet. Die   genann-    ten Carbonsäureester   werden    sowohl von substituierten als auch unsubstituierten   KohlenwasJerstoffcarbonsäuren      hergeleitet.    Diese Säuren können vollständig   gesättigt    sein oder ein unterschiedliches   Masts      ung esättigter    Bindungen   (einschliesslich    aromatischer)   enthalten;    sie können geradekettig, verzweigtkettig oder cyclisch sein und enthalten vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatome. Weiterhin können sie durch funktionelle Gruppen, wie Hydroxygruppen.

  Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,   Acy1oxygruppen    mit bis zu   12    Kohlenstoffatomen,   Nitro-      Aluino-    halogngruppen usw.. substituiert sein, die an die Kohlenswasserstoffhauptkette gebunden sind.



     Beispiele    solcher Ester   sinrl    somit das Acetat, Propionat, Butyrat. Valerat, Caproat. Önanthat. Caprylat,   Pelarao-    nat,   Acrylat,      Undecanoat.    Phenoxyacetat, Benzoat, Phenylacetat, Diphenylacetat, Diäthylacetat. Trimethylacetat.



  tert.-Butylacetat, Trimethylhexanoat, Methylneopentylacetat, Cyclohexylacetatm Cyclopentylpropionat, Ada   niantoat.    Glykolat.   Methoxyacetat.      lIemlsuccina.t.    Hemiadipat. Hemi-ss,ss-dimethylglutarat, Acetoxyacetat, 2 -Chlor-4-nitrobenzoat, Aminoacetat, Diäthylaminoacetat, Piperidinoacetat, ss-Chlorpropionat, Trichloracetat, ss Chlorbutyrat usw.



   Die hier verwendete Bezeichnung niedrig Alkyl  bedeutet Methyl. Äthyl. Propyl, Butyl. Pentyl, Hexyl und die verschiedenen   Isomeren    derselben. Die   Bezeichnung    monocyclisches Aryl  bedeutet Phenyl und substituiertes Phenyl. wie   p-Methylphenyl.   

 

   Die folgenden   Beisniele    veranschaulichen die vorliegende Erfindung.



     Beispiel    1
3.6 g Tionylchlorid wurden in 250 ccm Tetrachlorkohlenstoff bei   Zimmertempemtur    dispergiert. Bei Zimmertemperatur wurde durch die erhaltene Mischung gasförmiges Chlor geleitet, bis die in der Mischung dispervierte molare Chlormenge sich der anwesenden molaren Thionylchloridmenge näherte. Bei Zimmertemperatur wurde eine   steroidale    Lösung hergestellt. indem man 23,8 g   6α-Fluor-16α,17α-isopropylidendioxy-21-acetoxy-    -pregna-1,4-dien-11ss-ol-3,20-dion in   103    ccm Methylen  chlorid, die 4 ccm Pyridin enthielten, dispergierte. Dann wurde die Thionylchlorid-, Chlor-, Tetrachlorkohlenstoffmischung zur steroidalen Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur absatzweise zugegeben.

  Nach beendeter Zugabe wurde die erhaltene Mischung 5 Minuten bei   Zimmertemperatur    stehen gelassen. Nach dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser auf einem neutralen pH-Wert gewaschen. Die gewaschene Mischung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man als Produkt   6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-16α,17α-isopropyliden-    dioxy-21-acetoxypregna-1,4-dien-3,20-dion, das durch Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan weiter gereinigt werden kann; Smp.   240-245 C    (Zers.). Die Ausbeute beträgt 74%.



   Beispiel 2
Jeweils 1 molares Äquivalent Thionylchlorid und Chlor wurde in 1 1 Chloroform bei Zimmertemperatur dispergiert. Bei Zimmertemperatur wurden 10 Millimol    6α-Fluor-16α,17α-isopropylidendioxy-21-chlor-pregna-    -1,4-dien-11ss-ol-3,20-dion in 100 ccm Chloroform, die 10 ccm Triäthylamin enthielten, dispergiert. Zur erhaltenen   steroidalen    Mischung wurden 10 ccm der Thionylchlorod-, Chlor-, Chloroformmischung bei Zimmertemperatur unter Rühren absatzweise zugegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde auf   OOC    abgekühlt und 1 Stunde unter Rühren auf dieser Temperatur gehalten.



  Nach dieser Zeit wurde mit verdünnter Salzsäure und dann wiederholt mit Wasser neutral gewaschen. Die gewaschene Mischung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte als Produkt   60:-Fluor-       -9α,11ss-21-trichlor-16α,17α-isopropylidendioxypregna-1,4-    -dien-3,20-dion, das durch Umkristallisation aus Aceton/ Hexan   weiter    gereinigt werden kann; Smp.   247-2490C.   



  Die Ausbeute beträgt   60%.   



   Beispiel 3
Beispiel 2 wurde unter Verwendung von Methylenchlorid und Lutidin bei der Herstellung der steroidalen Mischung anstelle von Chloroform und Triäthylamin wiederholt. Weiterhin wurde die Reaktion 5 Minuten bei 300C durchgeführt; es wurden ähnliche Ergebnisse erzielt,
Beispiel 4
Beispiel 2 wurde in Abwesenheit des tertiären Amins wiederholt, wobei ähnliche Ergebnisse erzielt wurden.



   Beispiel 5
Beispiel 2 wurde in Abwesenheit von Chloroform wiederholt, wobei ähnliche Ergebnisse erzielt wurden.



   Beispiel 6
Beispiel 4 wurde in Abwesenheit von Chloroform wiederholt, wobei ähnliche Ergebnisse erzielt wurden.



   Beispiel 7
Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei neben Chloroform Dioxan, Tetrahydrofuran oder Essigsäure verwendet wurde; in jedem Fall wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.



   Beispiel 8
Nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von   6,6-Difluor-9α,11ss,17α-21-      -tetrahydroxy-16α-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-    als Ausgangsprodukt, erhält man   6,6-Difluor-9α,11ss-di-      chlor-17α,21-dihydroxy-16α-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-    -21-acetat; Smp.   235-2370C.    Die Ausbeute beträgt   60%.   



   Beispiel 9
Nach der bereits beschriebenen Arbeitsweise werden die unter B genannten Verbindungen mit Thionylchlorid und Chlor unter Bildung der unter C genannten Verbindungen umgesetzt:
B C    16α,17α-Isopropyliden- 9α,11ss,21-Trichlor-16α,dioxy-21-chlorpregna-1,4- 17cc-isopropylidendioxy-    -dien-11ss-ol-3,20-dion pregna-1,4-dien-3,20-dion,
Smp.   241-2430C       6α,21-Difluor-16α,17α- 6α,21-Difluor-9α,11ss-di-    -isopropylidendioxypregna-   chlor-16α,17α-isopropyli-      -1 ,4-dien- 1    1ss-ol-3,20-dion dendioxypregna- 1,4-dien  -3,20-dion, Smp. 260
2620C    6α-Chlor-16α,17α-iso- 6,9α,11ss-Trichlor-16α,17α

  ;-    propylidendioxy-21-acet- isopropylidendioxy-21oxypregna-   1,4,6-trien- 11p-    -acetoxypregna- 1,4,6-trien -ol-3,20-dion -3,20-dion, Smp. 234
2350C   6,21-Dichlor-16α,17α-iso- 6,9α,11ss,21-Tetrachlor-    propylidendioxypregna-   -16α,17α-isopropylidendi-      -1 ,4,6-trien- 110-ol-3,20-    oxypregna- 1,4,6-trien-3,20 -dion -dion, Smp. 220-2210C    Pregna-1,4-dien-11ss,17α,- 9α,11ss-Dichlorpregna-1,4-    21 -triol-3,20-dion -dien-   17la,21 -diol-3,20-     -dion, Smp.   238-241 C       (Zers.) Pregna-1,4-dien-11ss,17α- 9α,11ss-Dichlorpregna-1,4-    21-triol-3,20-dion-21-   -dien-17α 

  ;,21-diol-3,20-    -acetat -dion-21-acetat, Smp. 246
2530C (Zers.) 11ss-Hydroxyprogesteron   9α,11ss-Dichlorprogesteron,   
Smp.   174-177 C (Zers.)    1   -Hydroxypregna-    1,4-   9α.      11 p-Dichlorpregna-    1,4   -dien-3,20-dion    -dien-3,20-dion, Smp. 198
208 C(Zers.)   11ss,17α-Dihydroxyproge- 9α,11ss-Dichlor-17α-hy-    steron-17-acetat droxyprogesteron-17  -acetat, Smp.   224-2330C     (Zers.)   11ss,17α-Dichydroxy-pregna- 9α,11ss-Dichlor-17α-hy-    1,4-dien-3,20-dion-17- droxypregna-1,4-dien-3,20 -acetat -dion-17-acetat,   Smp.    230
2350C (Zers.) 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von %,1 1ss-Dichlorstero- iden, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 9α-unsubstituierte 11ss-Hydroxysteroid gleichzeitig mit Thionylchlorid und Chlor umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass es in einem inerten, flüssigen Reaktionsmedium, vorzugsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff, durchgeführt wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es in Anwesenheit eines tertiären Amins, vorzugsweise Pyridin, durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es bei einer Temperatur von -10 C bis 300C durchgeführt wird.

   4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.1 herstellt, in welcher R1 für Hydroxy, eine mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe, Brom, Fluor oder Chlor steht; R2 Hydroxy oder eine mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet; R für α-Me- thyl, ss-Methyl, Methylen. Hydroxy oder eine mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe oder, zusammen mit R2, für die Gruppe EMI4.2 steht, wobei R5 und R6 jeweils Wasserstoff, niedrig Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder monocyclisches Aryl bedeuten; R4 für Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor steht; und Z1 und Z jeweils eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung bedeuten.

   5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-16α,17α-iso- propylidendioxypregna-1,4-dien,21-ol-3,20-dion, 6α,21- -Difluor - 9 1 1 -dichlor-16α,17α-isopropylidendioxypre- gna-1,4-dien-3,20-dion bzw. 6α-Fluor-9α,1 ,21-trichlor- -l6:',17a - isopropylidendioxypregna - 1,4- dien - 3,20-dion herstellt.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Thionylchlorid und Chlor in praktisch gleichen molaren Mengen verwendet werden.