CH643864A5 - 16,17-pyrazolino- und 16,17-isopyrazolino-1, 4-pregnadien-derivate. - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
- C07J71/0052—Nitrogen only at position 16(17)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue io Klasse von entzündungshemmenden Steroiden und ihre Herstellung. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Steroid-Derivate der Pregnan-Serie, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere entzündungshemmende und anti-rheumatoid-arthritische Wir-15 kung mit praktischer Abwesenheit von Nebenwirkungen wie Natriumretention, adrenale Inhibitorwirkung, thymolytische Wirkung und ähnliche Wirkungen, wie sie bei einigen bekannten physiologisch wirksamen Steroiden beobachtet werden. Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen 20 können topikal, intraartikulär oder systemisch verabreicht werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind 16a, 17a-Pyrazolino-A'-4-pregnadien-Derivate der folgenden zwei allgemeinen Formeln I und II
ch2or worin A Wasserstoff, Brom oder Chlor; X Wasserstoff, Fluor oder Chlor; Y ß-Hydroxyl oder Chlor; W Wasserstoff; oder W und Z zusammen Keto; Z Wasserstoff, a- oder ß-Fluor oder a-Methyl; und R Wasserstoff oder einen Acylrest einer der Säuren aus der Gruppe Mono- oder Dicarbonsäure mit 2-8 C-Atomen, und Methasulfobenzoesäure, oder einen Phosphonorest darstellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner pharmazeutische Zusammensetzungen für topikale, intraartikuläre und systemische Behandlung einer grossen Zahl von verschiedenen Entzündungen, von rheumatoider Arthritis, von allergischen Erkrankungen und ähnlichen Erkrankungen, wobei ein wirksamer Anteil der Verbindungen der Formeln I und/oder II zusammen mit einem geeigneten Trägerstoff für dieses Steroid verabreicht wird.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss aus einem 1,4,16-Pregnatrien-Derivat der allgemeinen Formel III CHo0Ac
II
40 hergestellt, worin Ac eine Acetylgruppe bedeutet und worin A, W, X, Y und Z die gleiche Bedeutung haben wie in Formeln I und II. Dabei wird ein 1,4,16-Pregnatrien-Derivat mit Diazomethan umgesetzt, vorzugsweise entsprechend einem allgemeinen Verfahren, welches aus der Literatur bekannt ist 45 und umfassend ein Al6-Pregnen-Substrat, z.B. GB-PS 901.092 (Anmeldedatum 22.7. 1957).
Die 16a,17a-Pyrazolino-pregnan-Derivate, charakterisiert durch die Gruppe
.N
N
— CH,
55 in 16,17-Stellungdes Steroidskeletts werden in der Literatur eingehend beschrieben. Die genannten Derivate sind jedoch limitiert auf Steroide der A5-Pregnen- oder der A4-Pregnen-Serie, wie Derivate von Pregnenolon, Progesteron, Hydrocortison und ähnliche. Siehe z.B. US-PS 3.359.287 (Anmelde-60 datum 16.11.1959), US-PS 3,350.394(26.4.1961), US-PS. 3.086.029(12.1.1962),GB-PS.923.623 und923.624(1.10. 1958).
Unseres Wissens ist nur ein Beispiel eines A'-4-Pregnadien-Derivats mit einer 16a, 17a-Pyrazolino-Gruppe bekannt, 65 nämlich 9a-Fluor-16a, 17a-methylenazo-A14-pregnadien-1 lß,21-diol-3,20-dion-21-acetat beschrieben in J. Org. Chem., 29,3486-95, 1964. In allen den genannten Patentschriften und sonstigen Publikationen werden jedoch die 16a, 17a-
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Pyrazolino-Derivate nur als Zwischenprodukte für die Herstellung von 16ß-Methyl-,A16-16-Methyl-, 16a, 17a-Methylen-und 16-Methylen-17a-Hydroxy-Derivaten beschrieben. Weder direkte noch indirekte Hinweise werden in der genannten Literatur gemacht, dass die 16a, 17a-Pyrazolino-Derivate selbst pharmakologische oder therapeutische Wirkung aufweisen.
Die Verbindungen der Formel II werden erfindungsge-mäss aus denjenigen der Formel I durch Reaktion der letzteren mit einer starken Mineralsäure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Perchlorsäure oder ähnliche, erhalten. Die Konzentration der genannten Säuren, die Temperatur und die Reaktionsdauer sind nicht kritisch, bevorzugt wird jedoch die Verwendung von wässrigen konzentrierten Säuren in der Kälte und während einer kurzen Zeitdauer.
Diese Umwandlung ist ein überraschendes Ergebnis, da aus der Literatur bekannt ist (US-PS 3.086.029, Kolonne 2 und 8, Zeilen 39-48), dass durch die Reaktion eines 16(17)-Diazomethan-Addukts mit einer starken Säure ein 16a-, 17a-Methylen-pregnan-Derivat erhalten wird.
Die Verbindungen der Formel II stellen in der Tat einen der überraschendsten Aspekte der vorliegenden Erfindung dar. Ihre Struktur, das einfache und glatt verlaufende Verfahren zu ihrer Herstellung und die unerwartete pharmakologische Wirkung stellen die drei wichtigsten Punkte der vorliegenden Erfindung dar. Bezüglich ihrer Struktur kann in der Literatur nur ein Beispiel gefunden werden (US-PS 3.359.287 Kolonne 1), worin eine «Isomer»-Struktur
— ch einem sogenannten «Diazomethan-Addukt II» zugeordnet wird, anstelle der wahrscheinlicheren n .
-CH-
In derselben US-PS 3.359.287, Kolonne 3, Zeilen 4-10 jedoch ist der folgende Satz enthalten, welcher die klare Aussage für die Struktur der Verbindung II in Kolonne 1 abschwächt: «.. Für die erleichterte Wiedergabe der Struktur wird die Doppelbindung im Addukt-Teil des Moleküls zwischen Kohlenstoff und Stickstoffatom eingezeichnet. Diese Doppelbindung kann jedoch irgendwo im Ring vorliegen und II soll deshalb nur das Reaktionsprodukt eines Pregnadienolons (I) mit Diazomethan darstellen...». Durch diesen Satz wird die Struktur des Moleküls unbestimmt und vage. Durch eingehende Studien mit Hilfe von Massenspektrometrie, Infrarot-Spektrophotometrie und Kernresonanzspektrometrie konnten die Strukturen der Verbindungen der Formel I und II ermittelt werden.
Die Verbindungen der Formel II werden durch physikochemische Parameter charakterisiert, welche verschieden von denjenigen der Formel I sind, insbesondere was die optische Drehung und Ej°°m in der UV-Spektrophotometrie betrifft. Die Werte für die optische Drehung sind 6mal grösser und die El^-Werte sind 10% höher als die entsprechenden Werte der Verbindungen der Formel I.
Im besonderen wurde die Struktur der Verbindungen II in folgender Weise ermittelt:
- Massenspektrometrie, welche ein identisches Molekulargewicht mit den Verbindungen der Formel I ergab;
- Infrarot-Spektrophotometrie, welche ein Verschwinden des Peak bei 1540 cm'1 ergab, einem Charakteristikum für die Doppelbindung-N=N-;
- NMR, welche ein Singulett bei 7,90 8 zeigte, entsprechend der Doppelbindung -CH=N-.
Ferner wurde gefunden, dass die Konversion Verbindung I
- Verbindung II ein irreversibler Prozess ist, wobei das ther-modynamische Gleichgewicht vollständig auf der Seite der Verbindung II liegt, welche die Form mit der niedrigsten freien Energie darstellt.
Um die Verbindung der Formel I von der Verbindung der Formel II mit Hilfe von chemischen Namen unterscheiden zu können, haben wir die erstere benannt mit: 16a,17a-Pyrazo-lino-1,4-pregnadien-Derivat und die letztere mit: 16a, 17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-Derivat.
Die erfindungsgemässen Verbindungen II, in denen R einen Acylrest, wie eine Mono- oder Dicarbonsäure mit 3-8 C-Atomen, Methasulfobenzoesäure oder Phosphorsäure darstellt, jedoch nicht Acetyl bedeutet, können ausgehend von einer Verbindung II, in der R einen Acetylrest darstellt, in einem analogen Verfahren wie dem oben beschriebenen hergestellt werden. Dieses analoge Verfahren besteht im wesentlichen in einer geeigneten alkalischen Hydrolyse der Verbindung II, in der R einen Acetylrest darstellt, wobei der entsprechende 21-Alkohol erhalten wird, worauf durch geeignete Acylierung dieses 21-Alkohols der gewünschte 21-Ester erhalten wird. Die Einzelheiten sind in Beispielen 7-16 enthalten.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
Beispiel 1
16a, 17a-Pyrazolino-1,4-pregnadien-9a-fluor-11 ß,21 -diol-3,20-dion-21-acetat (Verbindung I mit X=F, Y=OH, Z=H, A=H, R=-CO-CH3) - Labor-Code Pyr-F-AC).
Zu einer zweiphasigen Lösung von 53 ml wässrigem 40% Kaliumhydroxid und 240 ml Äthyläther wurden 17,7 g Nitroso-methylharnstoff unter Abkühlen im Eisbad und unter Umrühren langsam zugegeben.
Zu der resultierenden Ätherlösung von Diazomethan wurden 3 g9a-Fluor-l,4,16-pregnatrien-l 1 ß,21 -diol-3,20-dion-21 -acetat (Verb. 111, mit X=F, Y=OH, Z= H, A=H) gelöst in 50 ml Methylenchlorid unter Umrühren zugegeben, wobei die Temperatur auf 10-15°C gehalten wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur während 1 h gehalten, worauf der Überschuss an Diazomethan mit Essigsäure bei 0°C zersetzt wurde.
Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, fllitriert und anschliessend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Isopropyläther geschüttelt, filitriert und getrocknet, wobei man 2,8 g der gewünschten Verbindung I mit Schmelzpunkt 195°C erhielt.
UV-Spektrum:A.max. = 230 mu; E!êm= 367,7 [a]D = +63° (c=l%,Dioxan)
IR-Spektrum (Nujol): 3315 - 1760 - 1730 - 1660 - 1615 - 1605
- 1540 cm-1.
Beispiel 2
16a, 17a-Isopyrazolino-l ,4-pregnadien-9a-fluor-11 ß,21 -diol-3,20-dion-21-acetat (Verb.II mitX=F, Y=OH, A=Z=H, R=-CO-CH3; Labor-Code 16-17 MF-AC).
Zu 15 ml einer 36%igen wässrigen Lösung von Salzsäure, abgekühlt auf 0°C wurden 2,8 g der Verbindung I aus Beispiel 1 unter Umrühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch s
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wurde während weiterer 15 min unter Umrühren auf 0°C gehalten, worauf es in 150 ml Eis/Wasser gegossen wurde. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,5 g Rohprodukt der Verbindung II.
Nach Umkristallisieren aus Chloroform-Methanol erhielt man 2 g der reinen Verbindung II mit den folgenden Daten:
Smp. 225°C; [a]r> = + 311 (c=l%, Dioxan);
UV-Spektrum: A.max. = 238 mjj. E]*^ = 414 IR-Spektrum (Nujol): 3530 -3300- 1735- 1705- 1665- 1620
- 1605 cm-1.
Beispiel 3
16a, 17a-Pyrazolino-1,4-pregnadien-6a,9a-difluor-11 ß,21 -diol-3,20-dion-21 -acetat (Verb.I mit X=F, Y=OH, Z=aF, R=-COCH3, A=H (Labor-Code Pyr. Dif.AC).
Ausgehend von 6a,9a-Difluor-1,4,16-pregnatrien-11 ß,21 -diol-3,20-dion-21-acetat (Verb.III, X=F, Y=OH, Z=aF, A=H) erhielt man bei gleichem Vorgehen wie im Beispiel 1 die oben genannte Verbindung mit den folgenden Daten:
Smp. 198°C; [a]n> = +56,6° (c= 1%, Dioxan)
UV-Spektrum: A.max= 238 mjj., E£m = 376,16 IR-Spektrum (Nujol): 3500- 1740- 1725- 1665- 1630- 1605
- 1550 cm-1.
Beispiel 4
16a, 17a-Isopyrazolino-l ,4-pregnadien-6a,9a-difluor-11 ß,21 -diol-3,20-dion-21 -acetat (Verb.II: X = F, Y=OH, Z=aF, A=H, R=-COCHj, Labor-Code 16-17 M Dif-AC).
Ausgehend von 16a, 17a-Pyrazolino-1,4-pregnadien-6a,9a-difluor-11 ß,21 -diol-3,20-dion-21 -acetat (hergestellt gemäss Beispiel 3) und bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 2, erhielt man die oben genannte Verbindung II mit den folgenden Daten:
Smp. 224,5°C; [a]u= 309,5° (c= 1%, Dioxan) UV-Spektrum:imax. = 238 mu, E]°°m =416 IR-Spektrum (Nujol): 3580 - 3280 - 1735 - 1725 ■ - 1605 cm-1.
1670- 1620
Beispiel 5
16a, 17a-Pyrazolino-1,4-pregnadien-11 ß,21 -diol-3,20-dion-21-acetat (Verb.I, A=X=Z=H, R=-COCH3, Labor-Code Pyr-I).
Ausgehend von 1,4,16-Pregnatrien-112,21-diol-3,20-dion-21 -acetat (Verb. 111: A=X=Z=H, R—COCH3) erhielt man bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 beschrieben die oben genannte Verbindung I mit den folgenden Daten:
IR-Spektrum (Nujol): 3400- 1740- 1725- 1655- 1620- 1600 - 1550 cm-'.
Beispiel 6
16a, 17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-11 ß,21 -diol-3,20-dion-21-acetat (Verb.II: A=X=Z=H, R=-COCH3, Labor-Code 16-17 MIi).
Ausgehend von der Verbindung I aus dem vorangehenden Beispiel erhielt man bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 2 die obengenannte Verbindung II.
Beispiel 7
16a, 17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9a-fluor-11 ß,21 -diol-3,20-dion. (Verb.II mit X=F, Y=OH, A=Z=H, R= —H, Labor-Code 16-17 MF).
Zu einer Suspension von 10 g 16a,17a-Isopyrazolino-l,4-pregnadien-9a-fluor-l 1 ß,21-diol-3,20-dion-21-acetat (hergestellt gemäss Beispiel 2) in 200 ml Methanol, wurden bei 0±2°C und unter kontinuierlichem Durchleiten von Stickstoff und unter Umrühren eine Lösung von 2 g Natriumbicar-
bonat in 20 ml Wasser gegeben. Es wurde während weiterer 45 min. gerührt, worauf das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisiert wurde und worauf das Methanol im Vakuum abdestilliert wurde. Die resultierende Suspension wurde auf s 0°C abgekühlt und filtriert, und das Rohprodukt wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 7,1 g 16a,17a-Isopyrazolino-l,4-pregnadien-9a-fluor-1 lß,21-diol-3,20-dion.
10 Beispiel 8
16a, 17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-6a,9a-difluor-1 lß,21-diol-3,20-dion (Verb.II: X=F, Y=OH, Z=aF, A=H, R= -H, Labor-Code 16-17 M Dif).
Ausgehend von 16a,17a-Isopyrazolino-l,4-pregnadien-15 6a,9a-difluor-l lß,21-diol-3,20-dion-21-acetat (hergestellt gemäss Beispiel 4) und bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 7), erhielt man die oben genannte Verbindung II.
Beispiel 9
20 16a,17a-Isopyrazolino-l,4-pregnadien-9a-fluor-l lß,21-diol-3,20-dion-21-propionat(Verb.II mitX=F, Y=OH, A=Z=H, R=-CO-CH25, Labor-Code 16-17 MF-Pr).
Zu einer Lösung von 2 g 16a,17a-IsopyrazoIino-l,4-preg-nadien-9a-fluor-l lß,21-diol-3,20-dion (hergestellt gemäss 25 Beispiel 7) in 30 ml wasserfreiem Pyridin wurden bei Zimmertemperatur ein Gemisch von 1 ml Propionsäureanhydrid und 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise während 30 min und unter Umrühren zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde während weiterer 3 h stehen 30 gelassen und anschliessend in einen Scheidetrichter, enthaltend 300 ml eisgekühltes destilliertes Wasser und 10 ml konzentrierte Schwefelsäure, gegossen. Das Gemisch wurde dreimal mit je 50 ml Methylisobutylketon geschüttelt.
Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer 35 gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonatund anschliessend mit Wasser geschüttelt und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde anschliessend im Vakuum auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Isopropyl-40 äther aufgenommen und während 3 h bei 0°C stehen gelassen. Der dabei gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Isopropyläther gewaschen. Das Rohprodukt wurde aus Aceton/Hexan umkristallisiert.
Ausbeute: 1,5 g der oben genannten Verbindung mit den 45 folgenden Daten:
IR-Spektrum (Nujol): 3570 - 3350 - 3290 - 1740 - 1725 - 1670 - 1620- 1605 cm-1.
Beispiel 10
50 16a, 17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9a-fluor-11 ß,21 -diol-3,20-dion-21-butyrat (Labor-Code 16-17 MF Bu)
Zu einer Suspension von 2 g 16a,17a-Isopyrazolino-l,4-pregnadien-9a-fluor-l lß,21-diol-3,20-dion (hergestellt gemäss Beispiel 7) in 20 ml wasserfreiem Pyridin wurde bei 55 Zimmertemperatur ein Gemisch von 1,2 ml Buttersäureanhydrid und 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise während 20 min und unter Umrühren zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde während 4 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen und anschliessend in einen 60 Kolben, enthaltend 200 ml eisgekühltes destilliertes Wasser und 7 ml konzentrierte Schwefelsäure, gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das Rohprodukt (2,1) wurde in 20 ml Aceton gelöst, mit 50 mg 65 Aktivkohle Darco G 60 entfärbt, worauf nach Filtrieren der Lösung und Einengen im Vakuum 45 ml Hexan zugegeben wurden und worauf die Lösung bei 0°C über Nacht stehengelassen wurde.
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Das gebildete kristalline Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 1,3 g der oben genannten Verbindung mit den folgenden Daten:
IR-Spektrum (Nujol): 3370 - 3295 - 1740 (s) - 1725 - 1670 -1620-1605 cm-'.
Beispiel 11
16a, 17cc-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9a-fluor-11 ß,21 -diol-3,20-dion-21-valerat (Labor-Code 16-17 MF-Va).
In ein Reaktionsgefäss wurden 20 ml wasserfreies Pyridin, 2 g 16a, 17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9a-fluor-11 ß,21 -diol-3,20-dion (hergestellt gemäss Beispiel 7) und 4 ml Vale-riansäureanhydrid gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde während 3 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen und anschliessend in einen Scheidetrichter, enthaltend 200 ml eisgekühltes destilliertes Wasser und 7 ml konzentrierte Schwefelsäure, gegossen. Das Gemisch wurde viermal mit je 50 ml Methylenchlorid gründlich geschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natrium-bicarbonat und anschliessend mit Wasser geschüttelt und schliesslich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingeengt, welcher auf einer Säule, enthaltend 150 g Florisil chromatographiert wurde. Die Säule wurde anschliessend mit Methylenchlorid/Aceton 9:1 eluiert. Die Eluate wurden im Vakuum zur Trockene eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde aus Isopropyläther/Methylenchlorid umkristallisiert. Ausbeute: 1,3 g der oben genannten Verbindung mit den folgenden Daten:
IR-Spektrum: 3600 - 3315 (s) - 3295 - 1750 - 1730 - 1720-1665- 1620- 1605 cm-'.
Beispiel 12
16a, 17 a- Isopy razolino-1,4-pregnadien-9a-fluor-11 ß,21 -diol-3,20-dion-21-benzoat (Labor-Code 16-17 MF-Bz).
Zu einer Lösung von 2 g 16a,17a-Isopyrazolino-l,4-preg-nadien-9a-fluor-l lß,21-diol-3,20-dion (hergestellt gemäss Beispiel 7) in 30 ml wasserfreiem Pyridin, abgekühlt auf
— 10°C wurde ein Gemisch von 1,2 ml Benzoylchlorid und 12 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während 30 min unter Umrühren zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde während 2 h bei —5°C gehalten, worauf es in 300 ml Eis/Wasser, enthaltend 12 ml konzentrierte Schwefelsäure, gegossen wurde.
Der gebildete Niederschlag wurde ab filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Säule, enthaltend 150 g Florisil, chromatographiert und anschliessend mit Methylenchlorid/Äthyläther 96/4, eluiert. Die Eluate wurden im Vakuum zur Trockene eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde aus Aceton/Äthyläther umkristallisiert.
Ausbeute: 1,15g der obgenannten Verbindung mit den Daten:
IR-Spektrum (Nujol): 3560 - 3330 - 1730 - 1710 - 1620 - 1615
- 1605-725 cm-1.
Beispiel 13
16a, 17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-6a,9a-difluor-11 ß,2l-diol-3,20-dion-21-butyrat (Labor-Code 16-17 M Dif-Bu).
Ausgehend von 16a,17a-Isopyrazolino-l,4-pregnadien-6a,9a-difluor-l lß,21-diol-3,20-dion (hergestellt gemäss Beispiel 8) erhielt man bei analogem Vorgehen zu Beispiel 10 die oben genannte Verbindung mit den folgenden Daten:
IR-Spektrum (Nujol): 3370-3320- 1750- 1720- 1665- 1620 (s) - 1610 cm"'.
Beispiel 14
16a, 17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-6a,9a-difluor-
I lß,21-diol-3,20-dion-21-valerat (Labor-Code 16-17 M Dif-Va).
Ausgehend von 16a, 17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-6a,9a-difluor-l lß,21-diol-3,20-dion (hergestellt gemäss Beispiel 8) und bei analogem Vorgehen zu Beispiel 11, erhielt die oben genannte Verbindung mit den folgenden Daten:
IR-Spektrum (Nujol): 3335-3300- 1750- 1720- 1665- 1620 (s) - 1615 cm-'.
Beispiel 15
16a, 17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-6a,9a-difluor-
II ß,2l-diol-3,20-dion-21-pivalat (Labor-Code 16,17M Dif-Piv).
Ausgehend von 16a, 17a- Isopyrazolino-1,4-pregnadien-6a,9a-difluor-l lß,21-diol-3,20-dion (hergestellt gemäss Beispiel 8) und unter Verwendung von Pivaloylchlorid als Acy-lierungsmittel, erhielt man bei analogem Vorgehen wie in den vorangehenden Beispielen die oben genannte Verbindung mit den folgenden Daten:
IR-Spektrum (Nujol): 3660 - 3570 - 3350 - (s) - 3295 - 1740 -1725- 1670- 1640- 1605.
Beispiel 16
16a, 17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9a-fluor-11 ß,21 -diol-3,20-dion-21 -Bernsteinsäureester (Labor-Code 16-17 MF-HS).
Ausgehend von 16a,17a-Isopyrazolino-l,4-pregnadien-9a-fluor-llß,21-diol-3,20-dion (hergestellt gemäss Beispiel 7) und unter Verwendung von Bernsteinsäureanhydrid als Acy-lierungsmittel erhielt man bei analogem Vorgehen wie in den vorangehenden Beispielen die oben genannte Verbindung.
Biologische Tests
Die topikale entzündungshemmende Wirkung der neuen erfindungsgemässen Verbindungen wurde mit Hilfe des Baumwollgranuloma-Tests bestimmt. Dieser Test wurde durchgeführt gemäss der Methode von C.A. Winter, und C.C. Porter (J. Am. Pharm. Ass. Sei., Ed. 46,515, 1957), wobei erwachsene weibliche Albinoratten (Sprague-Dawley) mit einem mittleren Körpergewicht von 150 g mit jeweils 8 Tieren pro Gruppe verwendet wurden.
Das Verfahren besteht in einer subkutanen Implantation von zwei sterilen Baumwollplätzchen in der dorsalen Region. Die verwendeten Plätzchen waren von 5 mm Durchmesser und wogen ca. 45 mg. Die zu testende Verbindung wurde in Äthylalkohol gelöst und vor Implantation auf den Plätzchen absorbiert.
Als Vergleichssubstanzen wurden Fluocinolonacetonid und Dexamethansol-21 -acetat verwendet und deren Aktivität wurde bei der Berechnung der verschiedenen Parameter mit 1 angenommen. Vergleichssubstanz und zu testende neue Verbindung wurden auf den Plätzchen in den folgenden Dosen absorbiert: 20 - 2 - 0,2 mcg/Baumwollplätzchen. Für die Kontrollen wurden die Plätzchen in reinem Lösungsmittel (Äthylalkohol) getaucht und anschliessend getrocknet.
Nach 7 Tagen wurden die Tiere getötet und die Plätzchen wurden entfernt, worauf die Exudat-Gewichte als Mass einer Granulomabildung ermittelt wurden. Das Ausmass der Gra-
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7
643 864
nulomahemmung zeigt die entzündungshemmende Wirkung der zu testenden Verbindungen.
In der folgenden Tabelle 1 werden die erhaltenen Ergebnisse wiedergegeben, wobei ebenfalls die thymolitische Aktivität und die LDso- Werte wiedergegeben sind:
Tabelle 1
Produkt Topikale Verabreichung
Entzündungshemmende Wirkung (*) (**)
Thymolitische Aktivität
LDso (mg/kg Körpergewicht)
Dexamethason-21 -
1
1
1
259
acetat
Fluocinolon-acetonid 2
2
0,83
166
Pyr-F-Ac
>10
>20
0,14
721
16-17 MF-AC
>10
>20
0,02
>2,000
Pyr Dif-AC
>10
>20
0,52
439
16,17 M Dif-AC
>10
>20
0,26
1,120
( * ) Bei Vergleich mit Fluocinolon-acetonid; ( * * ) Bei Vergleich mit Dexamethason-21 -acetat.
Aus den oben stehenden Daten ist ersichtlich, dass nach topikaler Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen eine signifikante entzündungshemmende Wirkung bei praktischer Abwesenheit von thymolitischer Wirkung und bei merklich grösserer LDso als in den Vergleichsverbindungen, erzielt werden konnte.
Experimentelle Resultate bei freiwilligen Versuchsper-" sonen
Einige der neuen Corticosteroide (16- 17-M-F-AC und 16-17-M-DIF-AC) und ihre Ester mit einigen organischen Säuren wurden in freiwilligen Versuchspersonen bezüglich ihrer entzündungshemmenden Wirkung (Well's Stripping 10 test) und bezüglich ihrer vasokonstriktorischen Wirkung (Mc Kenzie und Stoughton's Test und Falconi und Rossi Paper-patch test) bei Vergleich mit bekannten entzündungshemmenden Coricosteroiden (Fluocinolon-acetonid) untersucht. Zwei derneuen Verbindungen (16-17-M-F-Valerat und 15 16-17-M-DIF-Valerat) zeigten eine merkliche vasokonstrik-torische Aktivität, entsprechend derjenigen von Fluocinolon-acetonid. Insbesondere ergab 16-17-M-DIF-Valeratim Mc Kenzie und Stoughton's Test eine Vasokonstriktion in 100% der Versuchspersonen bei einer Verdünnung von 1:1000, in 80%, der Versuchspersonen bei einer Verdünnung von 1:10 000 und 1:100 000 und von 60% der Versuchspersonen bei einer Verdünn ung von 1:1000 000.
Andererseits bewirkte Fluocinolon-acetonid eine Vasokonstriktion bei 100% der Versuchspersonen in einer Verdünnung von 1:1000 und 1:10 000, bei 60% der V ersuchspersonen in einer Verdünnung von 1:100 000 und bei 40% der Versuchspersonen in einer Verdünnung von 1:1 000 000.
20
25
Ii
Claims (23)
1 lß,21-diol-3,20-dion-21-bernsteinsäureester nach Anspruch 6.
2. 16a,17a-Pyrazolino-l,4-pregnadien-9a-fluor-l lß, 21-diol-3,20-dion-21-acetat nach Anspruch 1.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Ein 16a, 17a-Pyrazolino-l,4-pregnadien-Derivatder Formel I
CO,N
YW
— CH
Z
worin A Wasserstoff, Brom oder Chlor; X Wasserstoff, Fluor oder Chlor; Y ß-Hydroxyl, oder Chlor; W Wasserstoff; oder W und Y zusammen Keto; Z Wasserstoff oder ein a- oder ß-FIuoratom oder eine a-Methylgruppe; und R Wasserstoff, einen Acylrest einer der Säuren aus der Gruppe Mono- oder Dicarbonsäure mit 2-8 C-Atomen und Methasulfobenzoe-säure, oder einen Phosphonorest darstellen.
3
643 864
ch2or worin A, W, X, Y, Z und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer starken Mineralsäure umgesetzt wird.
3. 16a, 17a-Pyrazolino-1,4-pregnadien-6a,9a-difluor-1 lß,21-diol-3,20-dion-21-acetatnach Anspruch 1.
4. 16a,17a-Pyrazolino-l,4-pregnadien-l lß,21-diol-3,20-dion-21-acetat nach Anspruch 1.
5
5. Verfahren zur Herstellung eines 16a, 17a-Pyrazolino-1,4-pregnadien-Derivates der Formel
CH„0R
CO
-- CH
A
0
nach Anspruch 1, worin A, W, X, Y, Z und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass ein 1,4,16-pregnatrien der Formel III
CHo0Ac
I 2
CO
yvi z
worin Ac eine Acetylgruppe darstellt, mit einem Überschuss von Diazomethan in einem inerten organischen Lösungsmittel in der Kälte umgesetzt wird.
6. Ein 16a,17a-Isopyrazolino-l,4-pregnadien-Derivatder Formel
CHo0R
I ^
CO
•NH
\
CH
Z
worin A, W, XY, Z und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
7. 16a, 17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9a-fluor-1 lß,21-diol-3,20-dion-21-acetat nach Anspruch 6.
8. 16a, 17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-6a,9a-difluor-1 lß,21-diol-3,20-dion-21-acetat nach Anspruch 6.
9. 16a,17a-Isopyrazolino-l,4-pregnadien-l lß,21-diol-3,20-dion-21-acetat nach Anspruch 6.
10
10. 16a, 17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9a-fluor-1 lß,21-diol-3,20-dion nach Anspruch 6.
11. 16a,17a-Isopyrazolino-l,4-pregnadien-6a,9a-difluor-
I lß,21-diol-3,20-dion nach Anspruch 6.
12. 16a, 17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9a-fluor-
II ß,21-diol-3,20-dion-21-propionat nach Anspruch 6.
13. 16a, 17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9a-fluor-1 lß,21-diol-3,20-dion-21-butyrat nach Anspruch 6.
14. 16a, 17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9a-fluor-1 lß,21-diol-3,20-dion-21-valeratnach Anspruch 6.
15
15. 16a, 17a-Isopyrazolino-l ,4-pregnadien-9a-fluor-1 lß,21-diol-3,20-dion-21-benzoat nach Anspruch 6.
16. 16a, 17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-6a,9a-difluor-
I lß,21-diol-3,20-dion-21-butyrat nach Anspruch 6.
17. 16a, 17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-6a,9a-difluor-
II ß,21 -diol-3,20-dion-21 -valerat nach Anspruch 6.
18. 16a, 17a-Isopyrazolino-l ,4-pregnadien-6a,9a-difluor-1 lß,21-diol-3,20-dion-21-pivalat nach Anspruch 6.
19. 16a, 17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9a-fluor-
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
20. Verfahren zur Herstellung eines 16a,17a-Isopyrazo-lino-l,4-pregnadien-Derivats der Formel
CH„0H I 2
CO
.KH.
CH
Z
nach Anspruch 6, worin A, W, X, Y, Z und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass als starke Mineralsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure oder Perchlorsäure eingesetzt wird.
22. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem Träger . für topikale, intraartikuläre und systemische Verabreichung.
ch2or
III
23. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 6 zusammen mit einem Träger für topikale, intraartikuläre und systemische Verabreichung.
Applications Claiming Priority (1)
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