Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioaikansäurealkylestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Aryloxy- und Arylthio-alkansäureester.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher
R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen,
R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R3 einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und
X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie zeigen bei peroraler Verabreichung insbesondere hypolipämische Wirksamkeit, die sich zum Beispiel an der Senkung des Cholesterinund Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger Verabreichung an männlichen Ratten nach Standardmethoden nachweisen lässt.
Das Gesamtcholesterin wird nach R. Richterich und K. Lauber [vgl. Klin. Wochenschrift 40, 1252-1256 (1962)] direkt im Serum bestimmt. Ferner werden nach J. Folch et al. [vgl. J. Biol. Chem. 226, 497 (1957)] Serum- sowie Leberlipide extrahiert und Triglyceride und Gesamtcholesterin mit dem Autoanalyser nach G. Kessler und H.
Lederer [vgl. Automation in der Analytischen Chemie (1965 > , Technicon GmbH, Frankfurt/Main, Seite 863-872, bzw. W.D. Block et al., ibid. Seite 970-9711 bestimmt.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine im Vergleich zur hypolipämischen Wirksamkeit nur geringe hepatomegale Wirkung aus.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R1 als Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoffatomen z.B. die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- Isohexyl-, 3,3 -Dimethyl-butyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe und als Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen z.B. die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe. R3' als Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylrest.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Nitril der allgemeinen Formel II
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in welcher R1, R2, X und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Wasser, einer Mineralsäure und einem Alkanol mit 1-3 Kohlenstoffatomen behandelt. Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sind mehrere Varianten möglich. Man kann beispielsweise das Nitril der allgemeinen Formel II in Gegenwart der äquimolaren Menge Schwefelsäure und Wasser mit einem Überschuss an niederem Alkanol unter Rückfluss kochen. Die Isolierung des Endprodukts erfolgt durch'Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser, wobei sich der in diesem Medium schwer lösliche Ester der allgemeinen Formel I als Rohprodukt abscheidet.
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann man das Nitril der allgemeinen Formel II durch Umsetzung mit einem niederen Alkanol in Gegenwart von Chlorwasserstoff zunächst in das Imidoesterhydrochlorid überführen und dieses anschliessend zu einem Ester der allgemeinen Formel I hydrolysieren. Die Überführung des Nitrils in das Imidoesterhydro chlorid wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als solches kann z.B. überschüssiges Alkanol, Äther oder Chloroform dienen. Schliesslich kann man an ein Nitril der allgemeinen Formel II auch zunächst Wässer an lagern und das erhaltene Amid in Gegenwart einer Mineralsäure der Alkoholyse unterwerfen.
Dabei führt man die Wasseranlagerung an das Nitril zweckmässig in 805%iger Sclivefelsäure durch und fügt zu der erhaltenen Lösung des Amids in Schwefelsäure einen Überschuss an Alkanol und kocht die Mischung am Rückfluss. Die Isolierung des Endprodukts erfolgt auch hier am einfachsten durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser, wobei sich der gewünschte Ester als Rohprodukt abscheidet.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Nitrile der allgemeinen Formel II können in der Weise hergestellt werden, dass man ein Alkalimetallalz eines Phenols bzw.
Thionhenols der alleemeinen Formel III
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in welcher X und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem ce,-Halogenalkan- säurenitril der allgemeinen Formel IV
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in welcher R1 und R2 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und A Halogen, insbeson dere Chlor oder Brom bedeutet, umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungs- oder Verdünnungs mittel vorgenommen.
Solche Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind z.B.
niedere Alkanole, wie Äthanol, oder hydroxylgruppenfreie
Lösungsmittel, wie N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Dime thyl-acetamid oder N,N,N',N'N",N"-Hexamethyl-phos- phorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 50 und
1500, vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lö sungsmittels. Die unter Normal bedingungen erreichbare
Siedetemperatur des Lösungsmittels kann gewünschten falls durch Arbeiten im geschlossenen Gefäss erhöht wer den. Die Bildung der als Ausgangsmaterial verwendeten
Alkalisalze von Phenolen bzw. Thiophenolen der allge meinen Formel III erfolgt vorzugsweise in situ, beispiels weise mit Hilfe eines Alkalimetallalkoholats, -hydroxids oder -hydrids, je nachdem ob ein wasserfreies Alkanol, oder ein hydroxylgruppenfreies Lösungsmittel als Reak tionsmedium verwendet wird. Anstelle eines Alkalime tallhydrids kann auch ein entsprechendes Amid, beispiels weise Natriumamid, eingesetzt werden.
Die als Ausgangsmaterialien zu verwendenden Phenole bzw. Thiophenole der allgemeinen Formel III, nämlich das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol, das 6,7,8,9-Te trahydro-dibenzofuran-3-ol, das 6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-2-thiol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 - -thiol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol, das 6,7,8,9-Tetrnhydro-dibenzothiophen-3-ol, das 6,7,8,9-Te trahydro-dibenzothiophen-2-thiol und das 6,7,8,9-Tetra hydro-dibenzothiophen-3-thiol können nach verschiedenen Methoden erhalten werden.
Beispielsweise lässt sich das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol in einfacher Weise darstellen, indem man l-Morpholino-cyclohexen-(1) und p-Benzochinon bei Raumtemperatur in Methylenchlorid umsetzt und das zunächst erhaltene 5a,6,7,8,9,9a-Hexahy- dro-5a-morpholino-dibenzofuran-2-ol durch Kochen in wässriger Salzsäure zum 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol und Morpholin-hydrochlorid spaltet. [Vgl. G.
Domschke, J. Prakt. Chem. 32, 144-157 (1966)].
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung des 6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-ols, die gleichzeitig die Herstellung des 6.7.8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ols einschliesst, besteht darin, dass man 2-Chlor-cyclohexanon bzw. 2 Bromcyclohexanon mit einem Alkalimetallsalz des Hydrochinon-monomethyläthers bzw. Resorcin-monomethyläthers umsetzt und das zunächst erhaltene 2-(4 wMethoxy-phenoxy)-cyclohexanon bzw. das 2-(3 -Meth- oxy-phenoxy)-cyclohexanon anschliessend in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie zB. Phosphorsäure oder Schwefelsäure, in das 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro- bzw.
das 3-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran überführt und anschliessend die Methylgruppe abspaltet. Die Abspaltung der Methylgruppe kann z.B. durch Kochen der Substanzen in einer Mischung von konz. Bromwasserstoffsäure und Eisessig oder durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid vorgenommen werden.
Das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol sowie das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol können in einfacher Weise ausgehend von den entsprechenden 2- bzw.
3 Hydroxyverbindungen erhalten werden, indem man diese mit einem N,N-Dialkyl-thiocarbaminsäurechlorid umsetzt, und die in 2 bzw. 3-Stellung vorliegende N,N Dialkyl-thiocarbamoyloxygruppe zur N,N-Dialkyl-carbamoylthiogruppe umlagert und anschliessend hydroly siert. Die Umlagerung wird zweckmässig durch mehrstündiges Erhitzen der Substanzen auf Temperaturen von 250-3000 vorgenommen [Vgl. auch M.S. Newman und H. A. Karnes J. Org. Chem. 31, 3980-3984, (1966)].
Zur Darstellung des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-2-ols und des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -ols setzt man beispielsweise 2-Chlor- bzw. 2-Brom-cyclohexanon mit einem Alkalisalz des 4-Methoxy- bzw. 3 -Methoxy-thiophenols zum 2- (4-Methoxy-phenylthio)-cy- clohexanon bzw. 2- (3 -Methoxyphenylthio) -cyclohexanon um und führt diese Verbindungen durch anschliessenden Ringschluss mit Phosphorsäure und Ätherspaltung mit Pyridinhydrochlorid in das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2- bzw. -3-ol über. Aus diesen Verbindungen können schliesslich das 6,7.8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol und das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo-thiophen-3-thiol wieder durch Umsetzung mit N,N-Dialkyl -thiocarbaeminsäurechlorid, Umlagerung der in 2- bzw.
3-Stellung vorliegenden N,N-Dialkyl-thiocarbamoyloxy- gruppe in die N,N-Dialkyl-carbamoylthiogruppe und anschliessende Hydrolyse erhalten werden. [Vgl. M.S. Newman und H.S. Karnes, J. org. Chem. 31, 3980-3984, (1966)].
Die von der allgemeinen Formel III mitumfassten, als Ausgangsstoffe benötigten Phenole und Thiophenole der allgemeinen Formel IIIa und Illb,
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in welchen X und Y die ,unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, sowie das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol sind bisher nicht bekannt geworden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder parenteral verabreicht Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,510 mg/kg für Warmblüter. Geeignete gDoseneinheitsfor- men, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien und Kapseln, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg, zum Beispiel 50 oder 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel 1.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Der Ausdruck mMol bedeutet Millimol = 0,001 Mol. Bei der Benennung der hergestellten Verbindungen werden Alkylreste, die von der normalen, unverzweigten Kette abweichen, durch Bezeichnungen wie sek.-, tertiäroder iso-Alkyl gekennzeichnet. Fehlen diese Bezeichnungen, so ist stets der normale, unverzweigte Rest gemeint.
Beispiel 1 in einem Rundkolben mit Rührer, Waliumhydroxid- Trockenrohr, Gaseinleitungsrohr und Thermometer wird eine Lösung von 3,11 g 1(10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäurenitril in 50 ml abs.
Chloroform und 5 ml abs. Äthanol bei 0-50 mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, dann 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend bei 300 im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Dioxan aufgenommen, 4 ml Wasser zugesetzt und die so erhaltene Lösung 3 Stunden bei 400 gerührt. Dann wird erneut eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen, die benzolische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und wieder eingedampft. Nach einer Stunde Trocknen bei 1000 und 0,1 Torr erhält man den rohen 2Xf6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) - octansäure -äthylester, der durch Säulenchromatographie (ECieselgel 0,05 - 0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol) gereinigt wird. Die den gewünschten Ester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Nach Trocknen im Hohlvakuum erhält man den reinen 2-(6,7,8,9 -Tetrahydrodibenzofuran - 2 - yloxy)-octansäure-äthylester als blassgelbes öl, nD28 : 1,5227.
Analog erhält man aus 2,41 g +(10,0 mMol) 2J(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu ran-2-yloxy)-propionitril den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzofuran-2-yloxy)-propionsäure-äthylester, nD20 :1,5408; aus 2,97 g (10,0 mMol) 2(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- hlran-2-yloxy)-heptansäurenitril den 2-(6,7,8,9-Tetrahy- dro-dibenzofuran-2-yloxy) -heptansäure-äthylester, nD20 :
1,5241; aus 3,67 g (10,0 mMol) 2 (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- furan-2-yloxy)-dodecansäurenitril den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-dodecansäure-äthylester, n,22" :1,5133; aus 4,23 g (10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yIoxy)-hexadecansäurenitril den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -hexadecansäure-äthylester, nD20 1,5062; aus 3,11 g (10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu- ran-3-yloxy)-octansäurenitril den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzofuran -3 -yloxy) -octansäure-äthylester, nD20 :
:1,5233; aus 3,27 g C10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-octansäurenitril den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzofuran-2-ylthio)-octansäure-äthylester, n,20" 1,5465; aus 3,27 g (10,0 mMol) 2X(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- furan-3 .ylthio)- octansäurenitril den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-3 -ylthio)-octansäure-äthylester, nD20 : 1,5517.
Ebenfalls analog erhält man aus 2,97 g (10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-heptansäure- nitril unter Verwendung von 5 ml abs. Methanol anstelle des Äthanols den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2- -yloxy)-heptansäuremethylester, nD20 : :1,5320.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2- (6,7,8,9-Tetra- hydro-dibenzofuran-2-yloxy)-alkansäurenitrile können wie folgt hergestellt werden: a) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropf trichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 3,76 g (20 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol zu einer Lösung von 0,46 g (20 mMol) Natrium in 30 ml abs. Äthanol unter Stickstoff.
Zu der so erhaltenen Lösung des Natrium-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-olats tropft man unter Rühren 3,8 g (20 mMol) 2-Bromheptansäurenitril und kocht 3 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung ein, wobei man 6,0 g eines braunen Öls erhält. Das rohe 2-(6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-2-yloxy)-heptansäurenitril, das hauptsächlich noch mit 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol verunreinigt ist. reinigt man durch Säulenchromatographie (neutrales Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol). Die das gewünschte Nitril enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man das reine 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-heptansäurenitril, ein gelbes öl, nD20 : 1,5395.
Analog erhält man aus 15,1 g (80 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2 -ol und 16,32 g (80 mMol) 2-Brom-octansäurenitril das 2- (6,7,8,9.Tetrahydro-dibenzofuran.2-yloxy).octansäure.
nitril,nD23 : 1,5355; aus 7,52 g (40 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3- -ol und 8,16 g (40 mMol) 2-Brom-octansäurenitril das 2 -(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3 .yloxy).octansäure.
nitril, n,20" : 1,5366; aus 6,92 g (33,8 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-thiol und 6,9 g (33,8 mMol) 2-Brom-octansäurenitril das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-octan- säurenitril, n,20" :1,5645; aus 4,08 g (20 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -3-thiol und 4,1 g (20 m'Mol) 2 Brom-octansäurenitril das 2.(6,7,8,9.Tetrahydro.dibenzofuran-3.ylthio).octansäure- nitril, nD20 : 1,5704.
aus 15,1 g (80 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2- -ol und 11,7 g (80 mMol) 2 < Brompropionsäurenitril das 2-{6,7,8,9.Teterahydro-diberzofuran.2.yloxy).propionitril.
aus 15,1 g (80 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2- -ol und 20,8 g (80 mMol) 2-Brom-dodecansäurenitril das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -dodecan säurenitril.
aus 15,1 g (80 miMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2- -ol und 31,6 g (80 mEMol) 2-Brom-hexadecansäurenitril das 2-(6'7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy- -hexadecansäurenitril.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-2-ol kann folgendermassen hergestellt werden: b) In einem Dreihalsrundkolben mit Thermometer,
Rührer und Rückflusskühler werden 36,7 g (0,25 Mol) des Natriumsalzes des Hydrochinon-monomethyläthers portionsweise in eine Lösung von 46,6 g (0,264 Mol) 2 -Brom-cyclohexanon in 130 ml absolutem Toluol eingetragen, wobei die Temperatur von 250 auf 500 steigt. Der so erhaltene gelbe Brei wird nun 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich das Natriumsalz des Hydrochinon-monomethyläthers allmählich löst und gleichzeitig Natriumbromid ausfällt. Nach dem Abkühlen nimmt man in 700 ml Äther auf und wäscht die ätherische Lösung viermal mit insgesamt 200 ml 5%iger Kalilauge und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Man erhält so das 2-(4-Methoxy-phenoxy)- -cyclohexanon als gelbes öl. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther-Hexan erhält man das reine 2-(4 -Methoxy-phenoxy) -cyclohexanon in Form blassgelber Nadeln vom Smp. 77-790.
c) In einem Rundkolben mit Rührer werden 4,0 g (18,0 mMol) 2-(4-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon portionsweise in 40 ml Phosphorsäure (d = 1,71) eingetragen wobei eine grüne Lösung entsteht, die anschliessend 2l/2 Stunden auf 1050 erhitzt wird. Dabei wechselt die Farbe der Lösung von grün nach rotbraun, und es scheidet sich gleichzeitig ein fast farbloses Öl ab. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert zweimal mit insgesamt 200 ml Äther. Man wäscht die ätherische Lösung mit 1-n. Natronlauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält das 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran als braunes öl, das zweimal im Kugelrohr bei 0,005 Torr zwischen 80-1000 destilliert wird.
Das so erhaltene, reine 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo- furan ist ein farbloses öl, nu20" 1,5783.
d) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Ekaliumhydroxid-Trockenrohr werden 3,0 g (14,85 mMol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran 23,; Stunden unter Rühren mit 20,0 g Pyridinhydrochlorid auf 1700 erhitzt. Dann wird das noch heisse Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 200 g Eis und 100 ml 1-n. Salzsäure gegossen und noch 1/2 Stunde gerührt.
Das in weissen Kristallen ausfallende 6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-2-ol wird abgenutscht und solange mit kaltem Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man reines 6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-2-ol als weisses Pulver, Smp. 106-1070.
Das als Ausgangsstoff verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-3-ol kann folgendermassen hergestellt werden: e) In einem Dreihalsrundkolben mit Thermometer, Rührer und Rückflusskühler werden 300,0 g (2,05 Mol) des Natriumsalzes des Resorcin-monomethyläthers portionsweise in eine Lösung von 382,0 g (2,16 Mol) 2-Brom -cyclohexanon in 825 ml absolutem Toluol eingetragen, wobei die Temperatur von 250 auf 600 steigt. Der so er haltene gelbe Brei wird nun 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich das Natriumsalz des Resorcinmonome thyläthers allmählich löst und gleichzeitig Natriumbromid ausfällt.
Nach dem Abkühlen verteilt man das Reaktions gemisch zwischen Äther und Wasser, trennt die Ätherpha se ab und wäscht diese viermal mit insgesamt 2,0 15- iger Kalilauge und Wasser, trocknet sie über Magnesium sulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Man erhält so das rohe 2-(3-Methoxy-phenoxy)-cyclo hexanon als gelbes Öl. Nach zweimaligem Umkristallisie ren aus Äther-Hexan erhält man das reine 2-(3-Methoxy -phenoxy)-cyclohexanon in Form blassgelber Kristalle vom Smp. 72,5-730. Die nicht kristallisierenden Mutter laugen können ebenfalls nach f) weiterverarbeitet werden.
f) In einem Rundkolben mit Rührer werden 134,0 g (0,61 Mol) 2-(3-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon portionsweise in 1340 ml Phosphorsäure (d = 1,71) eingetragen, wobei eine grüne Lösung entsteht, die anschliessend 2 Stunden auf 1050 erhitzt wird. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert mit Äther. Man wäscht die ätherische Lösung mit l-n. Natronlauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält ein Gemisch von 3- und 1-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro -dibenzofuran in Form eines braunen Öls, das bei 0,005 Torr zwischen 99.1080 destilliert wird.
Auf diese Weise erhält man ein farbloses Ö1, das ausser 3-Methoxy-6,7,8,9 -tetrahydro-dibenzofuran laut NMR-Spektrum ca. 8% 1 -Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran enthält und ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
g) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Knliumnydroxid-Trockenrohr werden 129,1 g (0,64 Mol) eines nach b) erhaltenen Gemisches aus 3- und 1-Meth- oxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran 274 Stunden unter Rühren mit 401,1 g Pyridinhydrochlorid auf 1700 erhitzt.
Dann wird das noch heisse Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 800 g Eis und 400 ml 1 -n. Salzsäure gegossen und noch 1/2 Stunde gerührt. Das ausgefallene öl wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung eingeengt, wobei unter Kühlung das rohe 6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-3-ol kristallisiert. Man saugt es ab und kristallisiert es noch zweimal aus Äther-Benzin. Man erhält so reines 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ol in Form hellgelber Kristalle vom Smp. 105-1060, während das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran. 1 -ol in den Mutterlaugen verbleibt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetra hydrodibenzofuran-2-thiol kann wie folgt hergestellt werden: h) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Rührer, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Thermometer und Gaseinleitungsrohr fügt man in kleinen Portionen 0,48 g (10,0 mMol) 50%ige Natriumhydriddispersion zu einer Lösung von 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol in 10 ml Dimethylformamid unter Stickstoff. Nach · Stunde ist die Wasserstoffentwicklung beendet. Die entstandene dunkelbraune Suspension wird nun auf 100 ab- gekühlt und dann 1,65 g (13,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäurechlorid auf einmal zugegeben. Dabei steigt die Temperatur sofort auf 180 an. Anschliessend wird noch eine Stunde auf 800 unter Rühren erhitzt, wobei in der nun hellbraun gefärbten Lösung Natriumchlorid ausfällt.
Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende braune öl zwischen Äther und Wasser verteilt. Man wäscht die Ätherphase mehrmals mit kalter verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat u. dampft sie ein, wobei der rohe Dimethylthiocarbaminsäure-O - (6,7,8,9 - tetrahydro-dibenzofu ran-2-yl)-ester als gelbbraunes Öl zurückbleibt, das durch Säulenchromatographie [Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Esseigester (9 :1)] gereinigt wird.
Nach Eindampfen der reinen Fraktionen werden diese zweimal aus wässrigem Methanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält so den reinen Dimethylthiocarbaminsäure-O- (6,7,8,9-tetrahydro - dibenzofu ran-2-yl)-ester vom Smp. 12913 10.
i) In einem mit Magnetrührer und Gaseinleitungsrohr versehenen Rundkolben werden 9,6 g (35 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-O- (6,7,8,9- tetrahydro - dibenzofuran-2-yl)-ester 31/2 Stunden bei 280-2950 unter Stickstoff und Rühren erhitzt. Das so entstandene dunkelbraune öl kann direkt nach c) weiterverarbeitet werden. Gewünschtenfalls reinigt man es durch Säulenchromatographie [Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Essigester (9 : . Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol erhält man den reinen Di methylthiocarbaminsäure-S(6,7,8,9 -tetrahydro - dibenzofuran-2-yl)-ester vom Smp. 73-740.
j) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Rührer, Kaliumhydroxid-Trockenrohr und Gaseinleitungsrohr wird eine Lösung von 3,0 g (11,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,7,8,9 -tetrahydro - dibenzofuran-2-yl) -ester (Rohprodukt) in 18,8 ml 10%iger Natronlauge und 60 ml Methanol 31/2 Stunden unter Stickstoff und Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Methanol im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 2-n. Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Wa sohlen der ätherischen Lösung mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen über Magnesiumsulfat wird erneut eingedampft.
Man erhält das rohe 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo furan-thiol als gelbes öl, das durch Säulenchromatographie [Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Essigester (9 1)] gereinigt wird. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol erhält man das 6,7,8, 9-Tetrahydro-dibenzo-furan- 2-thiol in Form blassgelber Kristalle vom Smp. 44,5-460.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-3-thiol kann wie folgt hergestellt werden: a) Analog Beispiel 1 h) erhält man aus 22,6 g (O,l2 Mol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3- -ol und 19,8 g (0,16 Mol) Dimethylthiocarbaminsäurechlorid den Dimethylthiocarbaminsäure - 0- (6,7,8,9-tetra- hydro-dibenzofuran-3-yl)-ester, Smp. 158-1590 (aus Essigester).
b) Analog Beispiel 1 i) erhält man aus 19,0 g (69,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-O -(6,7.8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl)-ester den Dimethylthiocarbaminsäure -S-(6,7,8,9- tetrahydro-dibenzofuran3-yl)-ester, Smp. 102-1030 (aus Äthanol-sZasser).
c) Analog Beipiel 1 j) erhält man aus 11,75 g (42,0 n3!Mol) Dimethylthiocarbaminsäure-S- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl)-ester das 6,7,8,9 -Tetrahydrodibenzofuran-3-thiol, Smp. 73J40 (aus Methanol-Wasser).
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,50 g (4,58 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäurenitril in 50 ml abs. Chloroform und 5 ml abs. Äthanol wird bei 0-50 mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend bei 300 im Vakuum eingedampft. Den Rückstand nimmt man in 20 ml Dioxan und 4 ml Wasser auf und rührt das Reaktionsgemisch noch 5 Stunden bei 400. Nach Eindampfen im Vakuum wird das Reaktionsprodukt in Benzol aufgenommen, die benzolische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und erneut eingedampft.
Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel Elution mit Benzol-Hexan (2:1)], wobei man den 7.8,9-Tetrahydro -dibenzothiophen- 2-yloxy) - octansäure -äthylester, nD20 1,5498, erhält.
Analog erhält man aus 2,62 g (8,0 mMol) 2.(6,7,8,9.Tetrahydro.dibenzothio.
phen-3-yloxy)-octansäurenitril den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzothiophen-3 -yloxy) -octansäure-äthylester, nD20 :1,5481; aus 1,0 g (3,04 mMol) 2-r(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-2-ylthio)-heptansäurenitril den 2-(6,7,8,9-Tetra- hydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-heptansäure-äthylester, nD20 : 1,5787; aus 1,72 g (5,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-3-ylthio)-octansäurenitril den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio)-octansäure-äthylester.
nD20 : : 1,5754.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(6,7,8,9-Te trahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) - octansäurenitril lässt sich wie folgt herstellen: a) Zu einer Lösung von 1,47 g (63,7 mMol) Natrium in 120 ml abs. Äthanol gibt man 13,0 g (63,7 mMol) 6,7, 8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol. Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff werden rasch 13,0 g (63,7 mMol) 2-Bromoctansäurenitril in 50 ml abs. Äthanol zugetropft.
Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann im Vakuum eingedampft. Den in Wasser aufgenommenen Rückstand extrahiert man mit Äther.
Die Ätherphase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Zur Reinigung chromatographiert man das Rohprodukt an Kieselgel, Merck 0,05-0,2 mm, Elution mit Benzol Hexan (2:1). Man erhalt das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäurenitril als leicht gelb gefärbtes Öl, nD20 : 1,5657.
Analog erhält man aus 6.13 g (30,0 miMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-3-ol und 6,13 g (30,0 rnMoD 2-Brom-octansäurenitril das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -yloxy).
-octansäurenitril, nD20" 1,5657; aus 2,20 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-2-thiol und 1,90 g (10,0 mMol) 2-,Brom-heptan- säurenitril das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2- -ylthio-heptansäurenitril, nD20 : 1,6017 aus 2,20 g (10,0 mdMol) 6,7,8,9 - Tetrahydro-dibenzo thiophen-3-thiol und 2,04 g (10,0 mMol) 2-Brom-octan- säurenitril das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 - ylthio)-octansäurenitril, nD20 : 1,5972.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetra hydro.dibenzothiophen-2.ol kann wie folgt hergestellt werden: ;b) 12 g (50,78 mMol 2-(p-,Methoxy-phenylthio)-cyclo- hexanon werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu 120 ml konz. Phosphorsäure (d = 1,71) gegeben.
Man erhitzt das Reaktionsgemisch auf 850 und rührt es bei dieser Temperatur während 14 Stunden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit 2-n. Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natrium getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des kristallin anfallenden Rohproduktes erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Elutionsmittel Benzol-Hexan [3 : 2].
Man erhält so reines 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro- -dibenzothiophen, Smp. 850 (aus Hexan).
c) 3,5 g (16,03 mMol) 2JMethoxy-6,7,8,9-tetrahydro- -dibenzothiophen werden mit 28 g (0,24 Mol) geschmolze- nem Pyridinhydrochlorid versetzt. Das sich unter Stickstoff befindende Reaktionsgemisch rührt man 2 Stunden bei 160-1650 und verteilt es nach dem Abkühlen zwischen 2-n. Salzsäure und Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das kristallin anfallende Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,02-0,5 mm, Merck. [Elution mit Benzol und Benzol-Essigester (9 : 1)]. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert. Das erhaltene 6, 7,8,9-Tetrahydro-dikenzothiophen-2-ol schmilzt bei 1131140.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 6,7,8,9-Tetra hydro-dibnzothiophen-3-ol wird wie folgt hergestellt: d) Zu einer Lösung von 23,0 g (1.0 Mol) Natrium in 700 ml abs. Äthanol gibt man unter Rühren und Einleiten von Stickstoff 140,2 g (1,0 Mol) m-Methoxy-thiophenol. Im Verlaufe von 15 Minuten werden dann 177,0 g (1,0 Mol) 2-Brom-cyclohexanon zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Man kocht es anschliessend noch 114 Stunden unter Rückfluss. Das Äthanol wird anschliessend im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Den mit Wasser neutral gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakt dampft man ein.
Zur Reinigung wird das Rohprodukt im Hochvakuum fraktioniert (20 cm Vigreux-Kolonne). Man erhält das 2-(m-Methoxy -phenylthio)-cyclohexanon vom Kp. 146.1470/0,15 Torr, in Form eines gelb gefärbten Öls, flp :1,5786; e) 118,5 g (0,5 Mol) 2-fmMethoxy-phenylthio]-cyclo- hexanon werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu 1200 ml konzentrierter Phosphorsäure fd = 1,71) gegeben. Man erhitzt das Reaktionsgemisch auf 1050 und rührt es 5 Stunden bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit 2-n. Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel [Merok, 0,05-0,2 mm, Elution mit Benzol-Hexan (1 : 3)]. Man erhält das 3 -Methoxy- 6,7,8 ,9-tetrahydro-dibenzotbiophen vom Smp.
4646,50 (aus Methanol).
Als Nebenprodukt wird noch l-Methoxy-6,7,8,9-te- trahydro-dibenzothiophen, Smp. 57-580 (aus Methanol) isoliert.
f) 54,57 g (0,25 Mol) 3-^Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-di- benzothiophen werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu einer Schmelze von 150 g (0,77 Mol) frisch destilliertem Pyridin-hydrochlorid gegeben. Man erhitzt das Gemisch 1,25 Stunden auf 2200 und trägt dann die Schmelze in ein Gemisch von 400 ml 2-n. Salzsäure und 200 g Eis ein. Das nach Extraktion mit Äther-Methylen- chlorid (3 : 1) und Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum resultierende kristalline Rohprodukt wird über Kieselgel rMerck, 0,05-0,2 mm, Elution mit Benzol Äthylacetat (9 : 1)} filtriert und aus Methylenchlorid Hexan umkristallisiert.
Man erhält das 6,7,8,9-Tetra hydro-dibenzothiophen-3-ol vom Smp. 117-1180 (aus Methanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7.8,9-Tetra- hydro-dibenzothiophen-2-thiol kann wie folgt hergestellt werden: g) Zu der auf ca. 5 gekühlten Lösung von 10,0 g 49,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenz-othiophen-2-ol in 50 ml abs. Dimethylformamid gibt man unter Rühren und Einleiten von Stickstoff portionsweise 2,35 g (49,0 mMol) 50%ige Natriumhydriddispersion. Nach 1/2 Stunde Rühren bei Raumtemperatur und 5 Minuten bei 800 ist die Wasserstoffentwicklung beendet. Nun werden bei 5100 8,07 g (65,4 mMol) Dimethylthiocarbamidsäurechlo- rid in 10 ml abs. Dimethylformamid innerhalb ca. 2 Minuten zugetropft und das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 800 gerührt.
Nach dem Abkühlen dampft man es im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert ihn gründlich mit Äther und Chloroform.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Elution mit Benzol Essigester [9 1] gereinigt.
Man erhält den Dimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,8, 9.tetrahydrodibenzothiophen.2.yl).ester vom Smp. 1541550. (Methanol oder Essigester).
h) In einer Stickstoffatmosphäre werden 9,0 g (30,9 mMol) nimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,8,9-tetrahydro- -dibenzothiophen-2-yl)-ester bei 2500 zum Schmelzen gebracht und anschliessend 3 Minuten bei 3500 erhitzt. Nach dem Abkühlen (mittels Luftstrom) reinigt man den gelb gefärbten Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel Merok [Elution mit Benzol-Essigester (19:1)] Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden zusammengefasst und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so den Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,- 7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester vom Smp.
98-990 (aus Methanol).
i) Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff werden 5,1 g (17,5 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S-{6,- 7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester in 100 ml Methanol und 80 ml lO%iger Natronlauge 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das organische Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit l-n. Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die mit Wasser gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Ätherphase dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel, Merck, Elution mit Benzol und Benzol-Essigester (19 :1). Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan erhält man das 6,7,8,9.Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol vom Smp.
64.650.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiol kann analog zu der im Beispiel 2 g), h) und i) beschriebenen Reaktionsfolge hergestellt werden: j) Analog Beispiel 2 g) erhält man aus 16,0 g (78,3 m:Mol) 6,7,8,9- Tetrahydro - dibenzothiophen - 3- ol und 12,95 g (104,9 mMol) Dimethylthiocarbaminsäurechlorid den Dimethylthiocarbaeminsäure-0-(6,7,8,9-tetrahydro-di- benzothiophen-3-yl)-ester vom Smp. 139,5-1400 (aus Methanol).
k) Analog Beispiel 2 h), jedoch bei einer Reaktionstemperatur von 2600 und einer Reaktionsdauer von 5 Stunden, erhält man aus 12,10 g (41,5 mMol) Dime thylthiocaribaminsäure-O-l(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothio- phen-3-yl,-ester den Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,7,- 8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yl)-ester vom Smp. 98990 (ausEMethanol).
1) Analog Beispiel 2 i) erhält man aus 8,74 g (30,0 miMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,7,8,9-tetrahydro- dibenzothiophen-3-yl)-ester das 6,7,89-Tetrahydro-di- Xoenzothiophen-3-thiol vom Smp. 36-36,50 (aus Hexan).
PAI 13NTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von Aryloxy- bzw. Aryl- thioaikansäureestern der allgemeinen Formel I
EMI7.1
in welcher R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoff- atomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen,
R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe,
R'3 einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und X
R'3 einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und
X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der allgemeinen Formel II
EMI7.2
in welcher
R1, R3, X und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Wasser, einer Mineralsäure und einem Alkanol mit 1-3 Kohlenstoffatomen behandelt.