CH498075A - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und ihren SalzenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und ihren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Substituierte Aryloxyessigs äuren der allgemeinen Formel I
EMI1.1
in welcher R eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl gruppe mit 5-7 Ringgliedern oder die Benzyl gruppe bedeutet, sowie deren Alkali- und Erdalkalisalze sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere hypolipämische Wirksamkeit im weiten Sinne, die sich z. B. an der Senkung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männlichen Ratten nachweisen lässt. Die Extraktion der Serumund Leberlipide erfolgt nach J. Folch, J. Biol. Chem.
226, 497 (1957). Die Triglyceride werden nach G.
Kessler und H. D. Lederer, Automation in der analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH Frankfurt/M., Seite 863-872, und das Cholesterin nach D. Block et al. ibid., Seite 970-971, mit dem Autoanalyzer bestimmt.
Die neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren der allgemeinen Formel I sowie die Alkali- und Erdalkalisalze der genannten Säuren zeichnen sich weiter durch eine lange Verweilzeit im Plasma und niedere Toxizität aus. Sie eignen sich zur oralen und rektalen Verabreichung an Säugetieren zur Behandlung von hyperlipämischen Zuständen, wie z. B. Hypercholesterinämie.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R als Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyloder Decylgruppe, und als Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern z. B. die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe.
Zur Herstellung der neuen Aryloxyessigsäuren der allgemeinen Formel I und deren Alkali- und Erdalkalisalzen erhitzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI1.2
in welcher Z1 und Z. unabhängig voneinander niedere Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppen bedeuten und R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einer anorganischen oder organischen Base oder einer anorganischen Säure, bis anstelle der Gruppe 1 Wasserstoff vorliegt und die Gruppe Zt vollständig hydrolysiert ist, setzt gegebenenfalls aus einem bei Verwendung einer Base entstandenen Salz die unter die allgemeine Formel I fallende Carbonsäure frei und führt gewünschtenfalls letztere oder direkt das zunächst erhaltene Salz in ein bzw. ein anderes Alkali- oder Erdalkalisalz über.
Beispielsweise kocht man substituierte (Fluoren-2-yloxy) -m alonsäure-dialkylester entweder mit überschüssiger alkanolischer oder alkanolisch-wässriger Alkalilauge, z. B. mit methanolischer Kalilauge, oder mit einem Gemisch von 60- bis 70 %iger Schwefelsäure oder konz. Salzsäure mit Eisessig einige Stunden unter Rückfluss. Die Umwandlung der ebenfalls von der allgemeinen Formel II umfassten, substituierten (Fluoren-2-yloxy)-cyanessigsäure-alkylester und substituierten (Fluoren-2-yloxy)-malonitrile wird analog, aber unter energischeren Bedingungen, z. B. mit längeren Reaktionszeiten und/oder bei höherer Temperatur im geschlossenen Gefäss, durchgeführt.
Die von der allgemeinen Formel II umfassten, substituierten (Fluoren-2-yloxy) -malons äuredialkylester, -cyanessigsäure-alkylester und -malonitrile sind ihrerseits neue Verbindungen. Sie lassen sich beispielsweise durch Umsetzung von entsprechend der Definition für R1 substituierten Brom- oder Chlor-malonsäure-dialkyl- estern, -cyanessigsäure-alkylestern und -malonitrilen mit Alkalimetallsalzen des Fluoren-2-ols beispielsweise in abs. Athanol bei Siedetemperatur herstellen.
Von den für die genannte Reaktion benötigten Brom- bzw. Chlorverbindungen sind einige, z. B. der Brom-butyl-malonsäurediäthylester [vgl. A. W. Dox und L. Joder, J. Am. Chem. Soc. 44, 1578-1581 (1922)], bekannt und weitere durch Halogenierung analog den bekannten Verbindungen erhältlich.
Als gewünschtenfalls herzustellende Alkali- und Erdalkalisalze von unter die allgemeine Formel 1 fallenden Carbonsäuren kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B.
Methanol, Äthanol, Aceton-Wasser, gegebenenfalls Abfiltrieren eines direkt oder nach Zufügen einer zweiten Flüssigkeit ausgefallenen Salzes oder Eindampfen der Salzlösung. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines anderen Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Alkali- und Erdalkalisalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 1 und 10 mg/kg Warmblüter, vorzugsweise 10 mg/kg Warmblüter.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg, z. B. 50 oder 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erd alkalisalzes einer von der allgemeinen Formel I umfassten freien Carbonsäure.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Salzen derselben näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
A) 16,0 g (0,04 Mol) roher (Fluoren-2-yloxy)-n pentyl-malonsäure-diäthylester werden in einer Lösung von 5,4 g Kaliumhydroxid (85So) in 30 ml Methanol 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Methanols im Vakuum wird der Rückstand in etwa 500 ml Eiswasser gelöst und die erhaltene Lösung mit 10 ml konz. Salzsäure angesäuert.
Die ausgefallenen farblosen Kristalle werden mit Wasser gewaschen und in 200 ml Methanol gelöst. Nach dem Filtrieren wird durch tropfenweise Zugabe von Wasser die 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure ausgefällt, Smp. 133-136 .
B) 8,0 g (Fluoren-2-yloxy)-n-pentyl-malons äure-di- äthylester werden in einer Mischung aus 20 ml 5n Schwefelsäure und 100 ml Eisessig 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen auf 800 ml Eiswasser gegossen, wobei sich die 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure in Kristallen ausscheidet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol Wasser schmilzt die Säure bei 133-136 .
Analog A und B werden erhalten: a) aus (Fluoren-2-yloxy) - methyl - malonsäure - diäthyl ester die 2-(Fluoren-2-yloxy)-propionsäure vom
Smp. 175-178 (aus Methanol); b) aus (Fluoren-2yloxy)-n- decylmalonsäure-diäthyl- ester die 2-(Fluoren-2-yloxy)-dodecans äure vom
Smp. 120-122 (aus Methanol-Wasser).
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Alkyl- malonester können-wie folgt hergestellt werden:
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 11,0 g (0,06 Mol) Fluoren2-ol zu einer Lösung von 1,5 g (0,065-Mol) Natrium in 100 ml abs. Äthanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Lösung des Natriumfluoren-2-olats tropft man 21,0 g (0,067 Mol) Brom-n-pentyl-malonsäurediäthylester und kocht 6 Stunden unter Rückfluss. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther und schüttelt die Ätherphase dreimal mit 0,5n Natronlauge aus.
Nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung ein, wobei man 18,0 g eines braunen Öls erhält. Diesen rohen (Fluoren-2-yloxy)-n - pentyl - malonsäure - diäthylester, der noch mit Fluoren-2-ol verunreinigt ist, reinigt man durch Säulenchromatographie (Kieselgel 0,05 bis 0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol). Die den gewünschten Ester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 16,5 g (67 % der Theorie) reinen (Fluoren-2-yloxy) -n-pentyl-malon- säure-diäthylester, ein gelbstichiges Öl; n2D 0:1,5500.
Analog erhält man a) aus 3,65 g (0,02 Mol) Fluoren-2-ol und 5,2 g (0,02 Mol) 2-Brom-2-methyl-malonsäure-diäthyl- ester 4,5 g, 63,5 % der Theorie, (Fluoren-2-yloxy)
2-methyl-malonsäure-diäthylester vom Smp. 69 bis
700 (aus Petroläther); b) aus 3,65 g (0,02 Mol) Fluoren-2-ol und 7,8 g (0,02 Mol) Brom-n-decyl-malonsäure-diäthylester
5,5 g, 57,3 % der Theorie, (Fluoren-2-yloxy)-decyl malonsäure-diäthylester, n2r)0 o: 1,5346.
Beispiel 2
A) 2,0 g (Pluoren-2-yloxy)-pentyl-cyanessigs äure- äthylester werden in einer Lösung von 1,0 g Kaliumhydroxid in 25 ml Äthanol und 2,5 ml Wasser 21 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Athanols im Vakuum säuert man mit 2n Salzsäure an, äthert aus, wäscht die Ätherphase mit Wasser und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach dem Eindampfen erhält man ein Gemisch aus 2-(Fluoren-2yloxy)-2-carboxy-heptansäureamid, 2-(Fluoren-2-yloxy)heptansäure und 2-(Erluoren-2-yloxy)-heptansäureamid.
B) Zur Decarboxylierung erhitzt man das nach A erhaltene Gemisch 20 Minuten in Xylol zum Sieden.
Nach Eindampfen erhält man eine Mischung aus 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäureamid und 2-(Fluoren2-yloxy)-heptansäure.
C) Die nach B erhaltene Mischung wird in einer Lösung von 1 g Kaliumhydroxid in 50 ml Äthanol und 5 ml Wasser 40 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend, wie bei der Hydrolyse des Nitrils beschrieben, aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Wasser schmilzt die erhaltene 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure bei 133-136 .
D) 0,6 g des nach A erhaltenen Gemisches aus 2-(Fluoren -2 - yloxy) -2 carboxy heptansäureamid, 2 (Fluoren-2-yloxy)-heptansäureamid und 2-(Fluoren-2yloxy)-heptansäure werden in einer Mischung aus 34 ml 70 %iger Schwefelsäure (V/V) und 17 ml Eisessig 6 Stunden unter Rückfluss auf eine Temperatur von 900 erwärmt. Nach dem Abdampfen der Essigsäure im Vakuum und Verdünnen des Rückstandes mit Wasser extrahiert man mit Ather, trocknet die Atherlösung und dampft sie ein, wobei die 2-(Fluoren-2yloxy)-heptansäure zurückbleibt. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat-Petroläther und dann aus Methanol Wasser schmilzt die Säure bei 133-136 .
Analog A-D werden erhalten: a) aus (Fluoren-2-yloxy)-methyl-cyanessigs äure-äthyl- ester die 2-(Fluoren-2-yloxy)-propionsäure vom
Smp. 175-1780 (aus Methanol); b) aus (Fluoren-2 - yloxy) - decyl-cyanessigsäure - äthyl ester die 2-(Fluoren-2-yloxy)-dodecansäure vom
Smp. 120-1220 (aus Methanol-Wasser).
Die Ausgangsmaterialien können, wie im folgenden für den (Fluoren-2-yloxy)-pentyl-cyanessigs äure-äthyl- ester beschrieben, erhalten werden: a) In einem mit Rührer, Rückflusskühler, Tropftrichter und Kaliumhydroxid enthaltendem Trockenrohr versehenen Rundkolben werden 57,0 g (0,5 Mol) Cyanessigsäureäthylester in 200 ml abs. Athanol gelöst.
Um ein Ansteigen der Temperatur auf über 600 zu vermeiden, werden 11,5 g (0,5 Mol) metallisches Natrium nur in kleinen Portionen zur Lösung hinzugegeben. Nach etwa 2 Stunden, wenn sich das hinzugegebene metallische Natrium vollständig gelöst hat, werden 75,5 g (0,5 Mol) n-Pentyl-bromid bei einer Temperatur von 40-500 hinzugetropft, und das erhaltene Gemisch wird anschliessend 2 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemenge aus Eis und Wasser gegossen und das sich abscheidende Öl in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschliessend im Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum bei einer Ölbadtemperatur von 140-1500 destilliert. Der n-Pentyl-cyanessigsäure-äthylester siedet bei 117-1190/12 Torr.
ss) In einem mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter versehenen Kolben werden 36,6 g (0,2 Mol) n-Pentyl-cyanessigs äure-äthylester, 160 ml Wasser, 20,5 g (0,25 Mol) Natriumacetat und eine Spatelspitze Phthalmonopersäure hinzugegeben und zu diesem Gemisch unter gutem Rühren 32 g (0,2 Mol) Brom bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 2l/2 Stunden auf 600 erwärmt und nach dem Abkühlen mit Äther aufgenommen. Die erhaltene Ätherlösung wird dann nacheinander mit einer verdünnten Natriumbisulfitlösung, verdünnten Natriumbicarbonatlösung und Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschliessend im Rotationsverdampfer eingedampft.
Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Der erhaltene Brom-n-pentyl-cyanessigs äure-äthylester siedet bei 122-1240/10 Torr.
In einem mit Rührer, Tropftrichter und Kaliumhydroxid enthaltendem Trockenrohr versehenen Rundkolben werden 18,2 g (0,1 Mol) Eluoren-2-ol in 350 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung werden 4,8 g (0,1 Mol) Natrinmhydrid dispersion (50 %ige Dispersion in Mineralöl) unter Rühren zugesetzt. Nach vollständiger Umsetzung zum Natriumsalz werden 26,2 g (0,1 Mol) Brom-n-pentylcyanessigsäure-äthylester bei Raumtemperatur zugetropft und das Gemisch anschliessend eine Stunde unter Rühren auf dem Wasserbad auf eine Temperatur von 600 erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das erhaltene Reaktionsgemisch auf ein Gemenge von Eis und Wasser gegossen, das sich abscheidende Öl ausgeäthert und mit 1n Natronlauge und Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen.
Die erhaltene Atherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschlie ssend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Kieselgel 0,05-0,2 mm Merck, Benzol als Lösungsmittel) gereinigt. Der nach dem Abdampfen des Benzols und Trocknen des verbliebenen Rückstandes erhaltene (Fluoren-2-yloxy)-npentyl-cyanessigsäure-äthylester kann direkt weiterverarbeitet werden.
Beispiel 3
5,0 g (0,016 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure werden in 100 ml Methanol gelöst. Zur erhaltenen Lösung fügt man eine Lösung von 0,25 g (0,0125 Mol) Lithiumhydroxid in 100 ml Methanol und erhitzt das Ganze 10 Minuten unter Rückfluss. Nun wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand erschöpfend mit Äther und Essigester extrahiert. Das zurückbleibende Lithiumsalz wird dann in heissem Methanol gelöst, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Man erhält reines Lithiumsalz vom Smp. 275 bis 2770 (unter Zersetzung).
Beispiel 4
1,0 g (0,0032 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure wird in 20 ml Methanol gelöst. Zur erhaltenen Lösung fügt man 0,12 g (0,003 Mol) carbonatfreies Natriumhydroxid und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird durch Extraktion mit Äther vom Ausgangsstoff befreit, worauf das reine Natriumsalz zurückbleibt, Smp. 3300 (unter Zersetzung). Ausbeute 1,0 g, 95,5 % der Theorie.
Beispiel 5
Man löst 1,0 g (0,00327 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)heptansäure in 20 ml Methanol und gibt sie zu einer Lösung von 0,168 g (0,00254 Mol) Kaliumhydroxid (86%) in 10 ml Methanol. Die klare Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand gut mit Äther gewaschen. Man löst die Kristalle in heissem Äthylacetat und filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats erhält man das kristalline Kaliumsalz der 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure.
Beispiel 6
0,4 g Ca (0,01 Mol) werden in 40 ml Wasser unter CO2-Ausschluss zersetzt. Zur erhaltenen Calciumhydroxid-Suspension werden 6,8 g (0,022 Mol) 2 (Fluoren-2-yloxy)-heptansäure in 150 ml Methanol hinzugegeben und 10 Minuten zum Sieden erhitzt.
Nach dem Eindampfen zur Trockene wird mit Ather verrieben und gut gewaschen. Der erhaltene Rückstand wird mit heissem Methanol extrahiert, wobei das Calciumsalz der 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure als farb lose Kristalle zurückbleibt, Smp. 3050 (unter Zersetzung).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Fluorenyloxyessigsäuren der allgemeinen Formel I EMI4.1 in welcher R eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl gruppe mit 5-7 Ringgliedern oder die Benzyl gruppe bedeutet, sowie deren Alkali- und Erdalkalisalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI4.2 in welcher Z1 und ZO unabhängig voneinander niedere Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppen bedeuten und R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einer anorganischen oder organischen Base oder einer anorganischen Säure erhitzt, bis anstelle der Gruppe Z2 Wasserstoff vorliegt und die Gruppe Z1 vollständig hydrolysiert ist,gegebenenfalls aus einem bei Verwendung einer Base entstandenen Salz die Carbonsäure freisetzt und gewünschtenfalls letztere oder direkt das zunächst erhaltene Salz in ein bzw. ein anderes Alkali- oder Erdalkalisalz überführt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in überschüssiger, alkanolischer oder alkanolisch-wässriger Alkalilauge unter Rückfluss erhitzt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in einem Gemisch von 60-70 %iger Schwefelsäure oder konz. Salzsäure mit Eisessig unter Rückfluss erhitzt.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |