CH531522A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BenzodiazepinderivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren .zur Herstellung neuer und wertvoller Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet und die Ringe A und B unsubstituiert oder durch gleiche oder verschiedene Nitro-, Trifluormethyl-, Halogen-, Alkyl oder Alkoxyreste substituiert sind,
Die durch das Symbol R wiedergegebenen Alkylreste sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, usw. Die Ringe A und B können unsubstituiert oder in beliebiger Weise durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten substituiert sein: Nitro, Trifluormethyl, Halogen (d. h. Chlor, Fluor, Brom und Jod), Alkyl, so z. B. niederes Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, usw.) und Alkoxy, wie z. B. niederes Alkoxy (z. B.
Methoxy, Äthoxy, usw.).
Erfindungsgemäss werden die Benzodiazepinderivate der Formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.2
worin R obige Bedeutung hat, die Ringe A und B unsubstituiert oder in der oben erwähnten Weise substituiert sind und der Rest R Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen Aralkylrest darstellt, mit Hydrazin umsetzt.
Unter Bezugnahme auf die vorgenannte allgemeine Formel, in welcher der Rest R ein Wasserstoffatom darstellt, können die Verbindungen auch in der isomeren Form vorliegen. Die Strukturformel ist die folgende:
EMI1.3
Die Verbindungen der Formel II lassen sich beispielsweise nach der Methode herstellen, wie sie in Journal of Organic Chemistry 29, 231 (1964) beschrieben worden ist.
Ist der Rest R ein Alkylrest, so ist er vorzugsweise ein niedriger Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert. Butyl, Amyl, Hexyl, usw. Ist der Rest R ein Aralkylrest, so ist er beispielsweise der Benzylrest, der Phenäthylrest usw.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Methanol, Äthanol, einem wässrigen Gemisch davon usw., ungefähr bei Zimmertemperatur oder nötigenfalls unter Erhitzen bis in die Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels durchgeführt. Für praktische Zwecke wird man im allgemeinen ca. 1 bis ca. 10 Mol Hydrazin pro Mol der Verbindung der Formel II verwenden.
Die so erhaltenen 2-Hydrazinobenzodiazepinderivate der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren, indem man beispielsweise das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch verdampft.
Die verfahrensgemäss erhältlichen Benzodiazepinderivate der Formel I sind neue Verbindungen und zeichnen sich durch beruhigende Wirkungen aus. Sie eignen sich daher als sogenannte minor tranquillizers . Ausserdem können sie auch als Ausgangsprodukte zur Herstellung anderer Benzodiazepinderivate verwendet werden, welche ihrerseits Muskelrelaxantien, krampfiösende Mittel und Sedativa sind und beruhigende Wirkungen haben.
Die Benzodiazepinderivate der Formel I können oral oder parenteral als solche oder in einer geeigneten Form, z. B. als Pulver, als Granulat, in Form von Tabletten oder in Form von Injektionslösungen, in Beimischung mit anderen pharmazeutisch annehmbaren Trägermitteln oder Hilfsstoffen, verabreicht werden. Die zu verabreichende Dosis hängt von der Art der Benzodiazepinderivate, vom Ausmass der Erkrankung usw. ab. Im allgemeinen liegen die Werte im Bereiche von ca.
1 bis ca. 30 mg bei oraler Verabreichung und bei ca. 0,5 bis ca 10 mg bei parenteraler Verabreichung bei erwachsenen Menschen pro Tag.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, wobei, sofern nichts anderes ausgesagt wird, Teile jeweils Gewichtsteile bedeuten.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 2 Teilen 7-Chlor-2-methylmercapto-5phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin in 70 Vol.-Teilen Äthanol gibt man 5 Vol.-Teile 80%iges Hydrazinhydrat hinzu und lässt das Gemisch während 3 Tagen bei Zimmertemperatur stehen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels versetzt man den Rückstand mit einer kleinen Menge Wasser, wobei man das 7-Chlor-2-hydrazino-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol erhält man Kristalle. Schmelzpunkt 1750C (unter Braunwerden), 205 bis 207oC (unter Zersetzung).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 2,9 Teilen 7-Chlor-1,3-dihydro-5 phenyl-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-thion in einer Mischung von 2,5 Vol.-Teilen Dimethylsulfoxyd und 100 Vol.-Teilen Äthanol gibt man 5 Vol.-Teile 80%iges Hydrazinhydrat hinzu, worauf man das Gemisch während 24 Stunden stehen lässt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser verdünnt und hierauf mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Die Behandlung des Rückstandes mittels Benzol liefert das 7-Chlor-2-hydrazino-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol erhält man Kristalle vom Schmelzpunkt 205 bis 207ob (unter Zersetzung).
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 1,6 Teilen 7-Chlor-3-isobutyl-2-methylmercapto 5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin in 150 Vol.-Teilen Methanol gibt man 40 Teile 100Yoiges Hydrazinhydrat hinzu. Das Gemisch wird während 4,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann in Wasser gegossen.
Hierauf wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Die Behandlung des Rückstandes mittels Diäthyläther liefert das 7-Chlor-2-hydrazino-3-isobutyl-5 phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und n-Hexan erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 168 bis 1690C.
Elementaranalyse für ClsH2lCIN4:
C H N
Berechnet 66,95 6,21 16,44
Gefunden 67,21 6,19 16,70
Nach der selben Verfahrensweise können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
7-Chlor-2-hydrazino-5-(p-methoxyphenyl) 3H-1 ,4-benzodiazepin, farblose Kristalle vom Smp. 214 bis 2200C aus Benzol.
Elementaranalyse für C16H15CINaO:
C H N
Berechnet 61,05 4,80 17,80
Gefunden 60,93 4,67 17,83 2-Hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, weisse Kristalle vom Smp. 116 bis 1180C (unter Schäumen) durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol.
Elementaranalyse für C15H14N4 '/3C6H6:
C H N
Berechnet 73,89 5,84 20,28
Gefunden 73,86 5,47 20,44
2-Hydrazino-5-phenyl-7-trifluormethyl- 3H-1 ,4-benzodiazepin, kristallinisches Pulver vom Smp. 127C (unter Sinterung) und 133 bis 1350C (unter Schäumen) durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol.
Elementaranalyse für C16H13F3N4:
C H N
Berechnet 60,37 4,12 17,60
Gefunden 60,05 3,96 17,40
2-Hydrazino-7-methyl-5-phenyl 3H- 1 ,4-benzodiazepin, farblose Kristalle vom Smp. 240 bis 241oC (unter Zersetzung) durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Diäthyläther.
Elementaranalyse für C16H16N4:
C H N
Berechnet 72,70 6,10 21,20
Gefunden 72,70 6,08 21,31 2-Hydrazino-7-methoxy-5-phenyl- 3H- 1 ,4-benzodiazepin, Kristalle vom Smp. 110 bis 120 C durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol.
2-Hydrazino-7-nitro-5-phenyl- 3H-1,4-benzodiazepin, rötliche, viskose, ölige Substanz.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel: EMI3.1 worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet und die Ringe A und B unsubstituiert oder durch gleiche oder verschiedene Nitro-, Trifluormethyl-, Halogen-, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: EMI3.2 worin R obige Bedeutung hat, die Ringe A und B unsubstituiert oder in der oben erwähnten Weise substituiert sind und der Rest R' Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen Aralkylrest darstellt, mit Hydrazin umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet.2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen bis in die Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels durchführt.3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Methanol. Äthanol oder ein wässriges Gemisch davon verwendet.4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol Benzodiazepin der Formel 111 bis 10 Mol Hydrazin eingesetzt werden.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8081368 | 1968-11-05 | ||
| JP9293168 | 1968-12-17 | ||
| JP9293068 | 1968-12-17 | ||
| JP9292868 | 1968-12-17 | ||
| JP9292968A JPS4843754B1 (de) | 1968-12-17 | 1968-12-17 | |
| JP9518768A JPS4916436B1 (de) | 1968-12-25 | 1968-12-25 | |
| JP1070269A JPS4920596B1 (de) | 1969-02-13 | 1969-02-13 | |
| CH1645469A CH532065A (de) | 1968-11-05 | 1969-11-05 | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH531522A true CH531522A (de) | 1972-12-15 |
Family
ID=27570392
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH325072A CH531522A (de) | 1968-11-05 | 1969-11-05 | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten |
| CH324972A CH531521A (de) | 1968-11-05 | 1969-11-05 | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten |
| CH1309572A CH540273A (de) | 1968-11-05 | 1969-11-05 | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH324972A CH531521A (de) | 1968-11-05 | 1969-11-05 | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten |
| CH1309572A CH540273A (de) | 1968-11-05 | 1969-11-05 | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (3) | CH531522A (de) |
-
1969
- 1969-11-05 CH CH325072A patent/CH531522A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-11-05 CH CH324972A patent/CH531521A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-11-05 CH CH1309572A patent/CH540273A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH531521A (de) | 1972-12-15 |
| CH540273A (de) | 1973-08-15 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |