CH531521A

CH531521A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten

Info

Publication number: CH531521A
Application number: CH324972A
Authority: CH
Inventors: Meguro Kanji; Kuwada Yutaka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1968-11-05
Filing date: 1969-11-05
Publication date: 1972-12-15
Also published as: CH531522A; CH540273A

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer und wertvoller Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet und die Ringe A und B unsubstituiert oder durch gleiche oder verschiedene Nitro-, Trifluormethyl-, Halogen-, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert sind, einschliesslich des Falles, in welchem das in 4-Stellung befindliche Stickstoffatom ein Sauerstoffatom trägt.

Die durch das Symbol R wiedergegebenen Alkylreste sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, usw. Die Ringe A und B können unsubstituiert oder in beliebiger Weise durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten substituiert sein: Nitro, Trifluormethyl, Halogen (d. h. Chlor, Fluor, Brom und Jod), Alkyl, so z. B. niederes Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, usw.) und Alkoxy, wie z. B. niederes Alkoxy (z. B.

Methoxy, Äthoxy, usw.).

Erfindungsgemäss werden die Benzodiazepinderivate der Formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.2
worin R obige Bedeutung hat und die Ringe A und B unsubstituiert oder in der oben erwähnten Weise substituiert sind, oder ein entsprechendes 4-N-Oxyd mit Hydrazin umsetzt.

Bezüglich der obigen allgemeinen Formel können die 2 Aminobenzodiazepinderivate der Formel I auch die folgende isomere Form aufweisen:
EMI1.3

Die Verbindungen der Formel II lassen sich beispielsweise nach der in Journal of Organic Chemistry 26, 1111(1961) beschriebenen Methode herstellen. Man kann aber auch 2 Aminobenzophenonderivate mit einem Alkylamin umsetzen, um 2-Amino-a-phenylbenzyliden-alkyl-aminderivate zu erhalten, worauf man die so erhaltenen 2-Amino-cr-phenylbenzyli- den-alkylaminderivate mit einem Aminoacetonitrilderivat umsetzt und die auf diese Weise erhaltenen 2-Amino-(x-phe- nylbenzylidenaminoacetonitril-derivate in Gegenwart einer Säure oder eines Alkalis cyclisiert.

Die Umsetzung zwischen den 2-Aminobenzodiazepinderivaten der Formel II und Hydrazin erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und einer Säure bei einer geeigneten Temperatur im Bereiche von ca. 0OC bis ca. 150oC. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Methanol, Äthanol, Pyridin, Dimethylformamid, Mischungen davon und deren wässrige Mischungen in Frage. Als Säuren kann man beispielsweise anorganische Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., sowie organische Säuren, wie z. B. Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure usw., verwenden.

Die Säuren können in Form von Salzen mit Aminen zugesetzt werden. Beispiele hierfür sind Pyridin, Trialkylamine, 2 Methylimidazol usw. Sowohl das Hydrazin als auch die 2 Aminobenzodiazepinderivate der Formel II können in Form ihrer sauren Salze verwendet werden. In diesem Falle ist es nicht immer erforderlich, eine weitere Menge Säure oder ihres Salzes mit Amin dem Reaktionssystem zuzusetzen. Die Menge an Hydrazin und an Säure liegt im allgemeinen zwischen ca. 1 Mol und ca. 5 Mol pro Mol 2-Aminobenzodiaze- pinderivate der Formel II. Dieses Verhältnis lässt sich jedoch erforderlichenfalls ändern.

Die Isolierung der 2-Hydrazinobenzodiazepinderivate der Formel I kann in an sich bekannter Weise geschehen, beispielsweise durch Zusatz von Wasser zum Reaktionsgemisch und durch Extrahieren des Gemisches mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform usw., worauf man das Lösungsmittel verdampft.

Die verfahrensgemäss erhältlichen Benzodiazepinderivate der Formel I sind neue Verbindungen und zeichnen sich durch beruhigende Wirkungen aus. Sie eignen sich daher als sogenannte minor tranquillizers . Ausserdem können sie auch als Ausgangsprodukte zur Herstellung anderer Benzodiazepinderivate verwendet werden, welche ihrerseits Muskelrelaxantien, krampflösende Mittel und Sedativa sind und beruhigende Wirkungen haben.

Die Benzodiazepinderivate der Formel I können oral oder parenteral als solche oder in einer geeigneten Form, z. B. als Pulver, als Granulat, in Form von Tabletten oder in Form von Injektionslösungen, in Beimischung mit anderen pharmazeutisch annehmbaren Trägermitteln oder Hilfsstoffen, verabreicht werden. Die zu verabreichende Dosis hängt von der Art der Benzodiazepinderivate, vom Ausmass der Erkrankung usw. ab. Im allgemeinen liegen die Werte im Bereiche von ca.

1 bis ca. 30 mg bei oraler Verabreichung und bei ca. 0,5 bis ca.

10 mg bei parenteraler Verabreichung bei erwachsenen Menschen pro Tag.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, wobei, sofern nichts anderes ausgesagt wird, Teile jeweils Gewichtsteile bedeuten.

Beispiel 1
Zu einer Suspension von 3,4 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl3H-1 ,4-benzodiazepin-dihydrochlorid in 60 Vol.-Teilen Methanol gibt man 1,25 Teile 80%iges Hydrazinhydrat hinzu. Die Suspension wird während 40 Minuten gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol umkristallisiert, wobei man
7-Chlor-2-hydrazino 5 -phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin in Form von farblosen Prismen erhält. Der Schmelzpunkt liegt bei ca. 1700C (unter Braunwerden); das Produkt zersetzt sich bei 202 bis 2040C.

Elementaranalyse für CISH13CINJ:
C H N Berechnet 63,27 4,60 19,68 Gefunden 63,43 4,48 19,27
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 3 Teilen 2-Amino-7-chlor-5- (p-methoxyphenyl)-3H-1 4-benzodiazepin in einer Mischung von 50 Vol.-Teilen Methanol und 0,6 Vol. Teilen Eisessig gibt man tropfenweise unter Rühren 1,5 Vol. Teile 100Nciges Hydrazinhydrat hinzu. Das Gemisch wird während 30 Minuten gerührt und dann in Eiswasser gegossen, worauf man mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Die Behandlung des Rückstandes mit Benzol liefert das 7-Chlor-2-hydrazino-5 (p-methoxyphenyl) -3H- 1 ,4-benzodiazepin in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 214 bis 2200C.

Elementaranalyse für Cl6HlsCIN4O:
C H N Berechnet 61,05 4,80 17,80 Gefunden 60,93 4,67 17,83
Beispiel 3
Zu einer Mischung von 2,35 Teilen 2-Amino-5-phenyl 3H-1,4-benzodiazepin 50 Vol.-Teilen Äthanol und 1,2 Vol.-Teilen Eisessig gibt man
1,5 Vol.-Teile 100%iges Hydrazinhydrat hinzu und rührt das Gemisch bei Zimmertemperatur während 1 Stunde. Behandelt man diese Mischung in gleicher Weise wie in Beispiel 2, so gelangt man zum 2-Hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, das man in Form von weissen Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol gelangt man zu weissen Kristallen vom Schmelzpunkt
116 bis 118aC (unter Schäumen).

Elementaranalyse für ClsH < 4N4 .

C H N Berechnet 73,89 5,84 20,28 Gefunden 73,86 5,47 20,44
Beispiel 4
Zu einer Mischung von 9,1 Teilen 2-Amino-5-phenyl-7 trifluormethyl-3H-1,4-benzodiazepin, 150 Vol.-Teilen Äthanol und 3,6 Vol.-Teilen Eisessig gibt man 4,5 Vol.-Teile 100%iges Hydrazinhydrat hinzu. Das gesamte Gemisch wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf in der gleichen Weise wie in Bei spiel 1 behandelt, wobei man das 2-Hydrazino-5 -phenyl-7 trifluormethyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form eines kristallinen Pulvers vom Schmelzpunkt 1270C (unter Sinterung) und 133 bis 1350C (unter Schäumen) erhält.

Elementaranalyse für Cl6Hl3F3N4:
C H N Berechnet 60,37 4,12 17,60 Gefunden 60,05 3,96 17,40
Beispiel 5
Zu einer Mischung von 2,5 Teilen 2-Amino-7-methyl-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 100 Vol.-Teilen Methanol und 1,2 Teilen Eisessig gibt man 2,5 Teile 100%iges Hydrazinhydrat hinzu. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt. Auf diese Weise erhält man 2-Hydrazino-7-methyl-5phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Diäthyläther erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 240 bis 2410C (unter Zersetzung).

Elementaranalyse für C16H16N4:
C H N Berechnet 72,70 6,10 21,20
Gefunden 72,70 6,08 21,31
Beispiel 6
Zu einer Mischung von 26,5 Teilen 2-Amino-7-methoxy-5-phenyl -3H-1,4-benzodiazepin, 500 Vol.-Teilen Methanol und 1,2 Teilen Eisessig gibt man 25 Teile 100%iges Hydrazinhydrat hinzu. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 2-Hydrazino-7-methoxy-5- phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 110 bis 1200C erhält.

Beispiel 7
Zu einer Mischung von 5,6 Teilen 2-Amino-7-nitro-5- phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 200 Vol.-Teilen Äthanol und 2,4 Teilen Eisessig gibt man unter Rühren 5 Vol.-Teile 80%iges Hydrazinhydrat hinzu.

Das Gemisch wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt. Auf diese Weise erhält man 2-Hydrazino-7-nitro-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form einer rötlichen, viskosen, öligen Substanz.

Beispiel 8
Zu einer Lösung von 16 Teilen 2-Alnino-7-chlor-3-isobutyl-5- phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin und 25 Teilen 100%igem Hydrazinhydrat in 400 Vol.-Teilen Methanol gibt man 6 Teile Eisessig unter Rühren und Eiskühlung zu. Hierauf wird das ganze Gemisch während 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert hierauf mittels Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Die Behandlung des Rückstandes mit Isopropyläther liefert das 7-Chlor-2-hydrazino-3-isobutyl-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 165 bis 168oC.

Beispiel 9
Zu einer Suspension von 14,3 Teilen 2-Amino-7-chlor-5 phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin-4N-oxyd in 400 Vol:-Teilen Methanol gibt man 12,5 Vol.-Teile 100%iges Hydrazinhydrat und 10 Vol.-Teile Methanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff, hinzu. Das Gemisch wird während 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt und die erhaltene Lösung auf die Hälfte des anfänglichen Volumens eingeengt. Das Konzentrat wird in 500 Vol.-Teile Wasser gegossen und die entstandene ölige Substanz mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Durch Behandeln des Rückstandes mit Diäthyl äther erhält man 7-Chlor-2-hydrazino-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd in Form von blassgelben, pulverigen Kristallen vom Schmelzpunkt 262 bis 2630C.

Elementaranalyse für ClsHl3CIN4O:
C H N Berechnet 59,90 4,36 18,63 Gefunden 60,05 4,13 18,41
Beispiel 10
Zu einer Mischung von 3 Teilen 2-Amino-7-nitro-5- phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin-4N-oxyd und 100 Vol.-Teilen Äthanol gibt man 2,5 Vol.-Teile 100%iges Hydrazinhydrat und 1,8 Vol.-Teile Essigsäure hinzu. Das gesamte Gemisch wird auf einem Wasserbade während kurzer Zeit schwach erwärmt, um eine Lösung zu erhalten, die man während ca. 20 Minuten rührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt und mit Methanol und hierauf mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 2-Hydrazino-7-nitro-5- phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin-4N-oxyd in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 176oC (unter Sinterung) bzw. "60C (unter Zersetzung) erhält.

Elementaranalyse für CiHiNsOs:
C H N Berechnet 57,87 4,21 22,50 Gefunden 57,98 4,01 22,26

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel: EMI4.1 worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet und die Ringe A und B unsubstituiert oder durch gleiche oder verschiedene Nitro-, Trifluormethyl-, Halogen-, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert sind, einschliesslich des Falles, in welchem das in 4-Stellung befindliche Stickstoffatom ein Sauerstoffatom trägt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: EMI4.2 worin R obige Bedeutung hat und die Ringe A und B unsubstituiert oder in der oben erwähnten Weise substituiert sind oder ein entsprechendes 4-N-oxyd mit Hydrazin umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch. dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel. in Gegenwart einer Säure und bei einer Temperatur im Bereiche von 0 bis 150oC durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Pyridin, Dimethylformamid, Mischungen davon oder deren wässrige Mischungen verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet. dass man als Säure eine anorganische Säure. wie Salzsäure. Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder eine organische Säure. wie Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure. verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet. dass die Säure in Form des entsprechenden Salzes mit einem Amin. wie Pyridin, einem Trialkylamin oder 2-Methylimidazol. oder in Form des entsprechenden Hydrazinsalzes oder des entsprechenden Salzes mit dem Benzodiazepin der Formel II eingesetzt wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol Benzodiazepin der Formel 111 bis 5 Mol Hydrazin und Säure eingesetzt werden