CH531529A

CH531529A - Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Carboxy-1-thia-isochroman-1.1-dioxid-Derivaten

Info

Publication number: CH531529A
Application number: CH1222572A
Authority: CH
Inventors: Poepel Werner; Faust Gottfried; Fiedler Werner; Dietz Guenther
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1969-03-17
Filing date: 1970-03-17
Publication date: 1972-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Carboxy-1-thia-isochroman-1,1-dioxid-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Carboxy-1-thia-isochroman-1.1-dioxid- Derivaten der allgemeinen Formel
EMI0001.0004
worin R1 und R2 unabhängig voneinander einen niede ren Alkylrest und R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten.

Von Verbindungen dieses Ringsystems, die man auch als d-Sultone bzw. Sultone von 2-(B-Hydroxy- alkyl)-benzolsulfonsäuren bezeichnen kann, wurden bis her zwei Vertreter von G. R. Clemo und J. H. Turnbuh [J. chem. Soc. (London) 1947, 124-127] dargestellt.

Durch Behandlung von O-Methyleugenol bzw. O-Ace- tyleugenol mit konzentrierter Schwefelsäure werden bei niedrigen Temperaturen die Sultone der 4.5-Dimethoxy- 2-(B-hydroxy-n-propyl)-benzolsulfonsäure bzw. der 4 Methoxy-5-hydroxy-2-(ss-hydraxy-n-propyl)-benzol- sulfonsäure in Ausbeuten von weniger als 10 0/o der Theorie gebildet. In wesentlich besserer Ausbeute erhält man die vorerwähnten Verbindungen durch Sulfonie- rung von B-Bromdihydroeugenolmethyläther bzw.

O-Acetyl-B-bromdihydroeugenol und anschliessendes Erwärmen der mit Wasser verdünnten schwefelsauren Sulfonsäurelösungen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen im Tierversuch überraschende antikonvulsive Eigenschaften gegen durch Strychnin oder Pentamethyl- entetrazol auslösbare Krämpfe. Ausserdem können die se Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Her stellung von Arzneimitteln verwendet werden.

Entsprechend der Erfindung können die neuen 3 Carboxy-l-thia-isochroman-l.l-dioxid-Derivate der all gemeinen Formel I hergestellt werden, indem man Ver bindungen der allgemeinen Formel i 1.1
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worin die Reste R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R4 eine Carbamoyl- oder Car- balkoxylgruppe bedeutet, durch Erhitzen in konzen trierten bzw. verdünnten Mineralsäuren, wie Halogen wasserstoffsäure oder Schwefelsäure verseift, wobei die 3-Carboxy-1-thia-isochroman-1.1-dioxid-Derivate in kristalliner Form ausfallen und abgesaugt werden kön nen.

Erforderlichenfalls kann man die Rohprodukte nach üblichen Methoden, beispielsweise über die ent sprechenden Alkalisalze und/oder durch Umkristallisa tion aus organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Dioxan oder Isopropanol, mit oder ohne Aktivkohle reinigen. In einigen Fällen können die erhaltenen Rohprodukte ohne weitere Reinigungsoperationen unmittelbar zur Synthese anderer Derivate eingesetzt werden.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindun gen der allgemeinen Formel II lassen sich durch Be handlung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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, R2 und R3 die oben angegebene Bedeu- in denen R tung besitzen und R5 eine Carbonitril-, eine Carba- moyl- oder eine Carbalkoxygruppe bedeutet, mit kon zentrierter Schwefelsäure, herstellen.

1.1 <I>Beispiel 1</I> Ein Gemisch von 3 g 3-Carbomethoxy-6.7-dime- thoxy-1-thia-isochroman-1.1-dioxid und 40 ml 27%ige Schwefelsäure wird 7 Stunden zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird abgesaugt, das rohe -dioxid 3-Carboxy-6.7-dimethoxy-1-thia-isochroman-1.1-dioxid mit Wasser gewaschen und anschliessend mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Nun saugt man die schwach trübe Natriumhydrogen-carbonatlö- sung klar, säuert mit verdünnter Salzsäure an und saugt die ausgefallene Carbonsäure ab.

Nach dem Auswa schen mit Wasser und Trocknen erhält man 2,2 g 76,4 0/o der Theorie 3-Carboxy-6.7-dimethoxy-1-thia- isochroman-1.1-dioxid vom Fp. 270-273 C. <I>Beispiel 2</I> 3 g 3-Carbamoyl-3-methyl-6.7-dimethoxy-1-thia- isochroman-1.1-dioxid werden mit 30 ml konzentrierter Salzsäure eine Stunde zum Sieden erhitzt. Das abge kühlte Reaktionsgemisch wird abgesaugt, der Rückstand mit Wasser gewaschen und anschliessend mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogen-carbonatlösung ausgeschüt telt.

Der blankgesaugte wässrige Natriumhydrogencar- bonatextrakt (0,2 g nicht umgesetztes 3-Carbamoyl-3- methyl-6.7-dimethoxy-1-thia-isochroman-1.1-dioxid bleiben als Rückstand) wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, das ausgefallene 3-Carboxy-3-methyl-6.7- dimethoxy-1-thia-isochroman-1.1-dioxid abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 1,3 g - 43,2 0/o der Theorie; Fp: 193 bis 195 C, farblose Kristalle. Das als Ausgangsprodukt benötigte 3-Carbamoyl- 3-methyl-6.7-dimethoxy-1-thia-isochroman-1.1-dioxid wird wie folgt hergestellt: 22,1 g &alpha;-(3.4-Dimethoxybenzyl)-milchsäurenitril werden unter Rühren und Eiskühlung in 135 ml kon zentrierte Schwefelsäure eingetragen. Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die schwefelsaure Lösung unter Rühren in Eiswasser gegossen, das aus gefallene 3-Carbamoyl-3-methyl-6.7-dimethoxy-1-thia- isochroman-1.1-dioxid abgesaugt, mit Wasser gewa schen und getrocknet (26,2 g; Fp: 162-164 C).

Das Rohprodukt kann aus Toluol umkristallisiert werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-Carboxy-1-thia- isochroman-1.1-dioxid-Derivaten der allgemeinen For mel: worin R1 und R2 einen niederen Alkylrest und R3 EMI0002.0030 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest be deuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindun gen der allgemeinen Formel EMI0002.0033 worin die Reste R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R4 eine Carbamoyl- oder Car- balkoxygruppe bedeutet, in wässrigen Mineralsäuren verseift.