Verfahren zur Herstellung von Phenanthren-Derivaten Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Gruppe von hochwirksamen antiandrogenen Verbindungen der Formel 1:
EMI0001.0000
worin R und R' jeder eine Niederalkylgruppe, X ein Halo genatom ist, anzeigt, dass der Substituent X die a- oder ss- Konfiguration hat. Als Niederalkylgruppe für R und R' kön nen Methyl, Äthyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, Pentyl, Hexyl, und für Halogenatome für X Chlor und Fluor genannt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung obiger Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il:
EMI0001.0003
worin R und R' die obige Bedeutung besitzen, zu einem Ketal der Formel III:
EMI0001.0004
worin R und R' die obige Bedeutung besitzen und jeder der Reste R" eine Niederalkylgruppe ist, oder beide Reste R" vereinigt eine Äthylen- oder Trimethylen-Gruppe, bilden, ketalisiert, die letztere Verbindung III mit einer Persäure epoxidiert, wobei ein Epoxyderivat der allgemeinen Formel IV:
EMI0001.0005
worin R, R' und R" die obige Bedeutung besitzen, erhalten wird, die letztere Verbindung mit einem Halogenwasserstoff HX, zu einem Halogenhydrin der allgemeinen Formel V:
EMI0001.0007
worin R, R' und X die obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und die letztere Verbindung mit einem Dehydratisierungs- mittel dehydratisiert.
Die genannte Ketalisierung kann auf bekannte Weise ausgeführt werden, indem die Ausgangsverbindung II mit einem entsprechenden Alkohol (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Äthylenglycol, Trimethylenglycol usw.) in Gegen wart eines Katalysators (z. B. p-Toluolsulfosäure, Bortrifluo- rid, Selendioxyd, Perchlorsäure, Chlorwasserstoff usw.) um gesetzt wird. Bei dieser Umsetzung wird die mit der Carbonyl- gruppe in 2-Stellung konjugierte Doppelbindung (1-10a) zur ss,v-entkonjugierten Stellung (10-10a) geschoben. Als Ketalderivate der obigen Formel III werden z.
B. Dimethyl- ketal, Diäthylketal, Dipropylketal, Äthylenketal, Trimethylen- ketal erhalten.
Die Epoxydierung des Ketals III zur Verbindung IV wird durch die Umsetzung der Verbindung III mit einer Persäure, wie z. B. Perameisensäure, Peressigsäure, Trifluorperessig- säure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, m- oder p- Nitroperbenzoesäure, Perphthalsäure oder dergleichen, mit Vorteil in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan, Äther, Tetra- hydrofuran, Dioxan, Aceton, Äthylacetat usw.) erreicht.
Die Halogenhydrinbildung aus der Verbindung IV zur Verbindung V wird durch die Umsetzung des Epoxyds IV mit einem Halogenwasserstoff (z. B. Fluorwasserstoff, Chlor wasserstoff oder einem Salz davon mit Pyridin) im allge meinen in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan, Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Wasser oder einem Ge misch davon) zweckmässigerweise bei niedriger Temperatur oder Raumtemperatur ausgeführt.
Die Entwässerung der Verbindungen V zur Bildung der gewünschten Verbindungen I erfolgt durch die Umsetzung des Halogenhydrins V mit einem Entwässerungsmittel z. B. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Chlorwasserstoff, Salzsäure, Schwefelsäure, einer Arylsulfosäure, Phosphor- pentoxyd, Essigsäureanhydrid, Natriumbisulfit, Kaliumbisul- fit, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, einem anorganischen Säurechlorid, einem wasserfreien anorganischen Salz, Aluminiumoxyd, einem Aluminiumsalz usw.
Die Konfiguration ss des Halogenatoms in 10-Stellung im Halogenhydrin V kann je nach dem ver wendeten Reaktionsbedingungen beibehalten oder in die Konfiguration a umgewandelt werden. Zum Beispiel wird bei der Entwässerung mit Thionylchlorid die Konfiguration ss beibehalten, während die Entwässerung mit Chlorwasser stoff zu den die Konfiguration a aufweisende Verbindung 1 führt.
Als repräsentative erfindungsgemäss erzeugte Verbin dungen der Formel I können genannt werden: l0α-Fluoro-4ass-methyl-7-methoxy-2,3,4,4a,9,10-h exahydro- phenanthren-2-on, 10α-Fluoro-4ass-äthyl-7-methoxy-2,3,4,4a,9,10-hexahydro- phenanthren-2-on, 10ss-Chloro-4ass-methyl-7-methoxy-2,3,4,4a,9,10-hexahydro- phenanthren-2-on, 10α
-Chloro-4ass-methyl-7-methoxy-2,3,4,4a,9,10-h exahydro- phenanthren-2-on, l0ss-Chloro-4ass-äthyl-7-methoxy-2,3 ,4,4 a,9,10-hexahydro- phenanthren-2-on, 10α-Chloro-4ass-äthyl-7-methoxy-2,3,4,4a,9,10-hexahydro- phenanthren-2-on, 10α-Chloro-4ass-propyl-7-methoxy-2,3,4,4a,9,10-hexahydro- phenanthren-2-on,und 10α-Chloro-4ass-methyl-7-hexyloxy-2,3,4,4a,9,10-hexahydro- phenanthren-2-on. Die als Ausgangssubstanz verwendete Verbindung II ist aus der belgischen Patentschrift Nr.<B>691</B>742 bekannt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten neuartigen Verbindungen weisen eine hochgradig wirksame antiandrogene, antimyogene und antihymolitische Wirkung ohne irgend welche andere Hormonwirkung auf und sind deshalb als Heilmittel für die antiandrogene Therapie, z. B. bei Hirsutismus, Prostatahypertrophie, Prostatelcose, Pro stataschmerzen, chronischen Prostataleiden oder Frühreife, nützlich. Diese Verbindungen sind ferner zur Vorbeugung und Behandlung von Akne, insbesondere Akne der jugend lichen von Hauttalgtyp nützlich, da sie eine Steuerwirkung auf eine überschüssige Sekretion der Talgdrüsen aufweisen.
Wenn die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er zeugten Verbindungen als Heilmittel für eine antiandrogene Therapie verwendet werden, können sie allein oder in Kombi nation mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern verabreicht werden, deren Proportion durch die Löslichkeit und die che mische Natur der Verbindung, dem gewählten Verabrei chungsweg und die übliche pharmazeutische Praxis bestimmt wird.
Wenn die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er zeugten Verbindungen zur Vorbeugung oder Behandlung von Akne verwendet werden, können sie als Lösung oder Salbe in einem geeigneten Träger, der 0,01-5 % Wirkstoff enthält, verabreicht werden.
Das oben beschriebene erfindungsgemässe Verfahren wird im weiteren durch einige Beispiele näher erörtert. Beispiel 1 loss-Chlor-4ass-methyl-7-methoxy-2,3,4,4a,9,10-hexahydro- phenanthren-2-on Ein Gemisch von 22.5 g 4ass-Methyl-7-methoxy-2,3,4,4a, 9,10-hexahydrophenanthren-2-on, 0,9 g p-Toluolsulfosäure, 25 ml Äthylenglycol und 840 ml wasserfreiem Benzol wird unter Abscheidung von Wasser durch azeotrope Destillation 15 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in eiskalte In Natriumcarbonatlösung gegossen und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird mit Wasser ge waschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft, wobei rohe Kristalle erzielt werden; bei Umkristallisation aus einem Gemisch von Dichlormethan- und Äther erhält man 22,6 g des Ketalderivats 2,2-Äthylen dioxy-4ass-methyl-7-methoxy-1,2,3,4,4a,9-hexahydrophen- anthren-2-on,F = 121-123 C.
IR:
EMI0002.0046
1615, 1586, 1503, 1243, 1118, 1078, 993 cm -i.
EMI0002.0049
Analyse <SEP> für <SEP> C18H22O3:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 75,49 <SEP> H <SEP> 7,74
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,47 <SEP> Il <SEP> <B>7.71</B> In eine Lösung von 22,25 g des oben erzielten Ketalderi- vats in 150 ml Dichlormethan wird in einem Zeitraum von 20 Minuten eine Lösung von 18,7 g m-Chlorperbenzoesäure (82%ige Reinheit) in 280 ml Dichlormethan bei 0-2 C unter Rühren tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei derselben Temperatur und dann 3,5 Stun den bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wird das Reaktions gemisch in eiskalte 2n Natriumcarbonatlösung gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigte organische Schicht mit In Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft, wobei ein kristallines Material er zielt wird.
Bei Umkristallisation aus einem Gemisch von Dichlormethan und Aceton erhält man 13,08 g des α-Epoxy- derivats l0α,l0aα-Epoxy-2,2-äthylendioxy-4ass-methyl-7- methoxy-1,2,3,4,4a,9,10, l0a-octahydrophenanthren-2-on, F = 195-196'C. IR
EMI0003.0001
1614, 1582, 1504, 1098, 1073 cm-.
EMI0003.0002
Analyse <SEP> für <SEP> C18H22O4:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 71,50 <SEP> H <SEP> 7,33
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 71,44 <SEP> H <SEP> 7,36 Bei Chromatographie der Mutterlauge über Aluminium oxyd erhält man 8,07 g des ss-Epoxy-Derivats 10ss,10ass- Epoxy-2,2-äthylendioxy-4ass-methyl-7-methoxy-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydrophenanthren-2-on, F = 130-131 C.
In eine Lösung von 9,75 g des oben erzielten α-Epoxy- Derivats in 300 ml Tetrahydrofuran werden 18 ml konzen trierte Salzsäure bei -10 C tropfenweise unter Rühren ge geben. Das Reaktionsgemisch wird unter ständigem Rühren 2 Stunden bei 0-1 C gehalten, in eiskalte 2n Natriumbi- carbonatlösung gegossen und dann mit Dichlormethan extra hiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft.
Der erzielte kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Dichlormethan und Äther kristallisiert, wobei man 8,25 g des Chlorhydrin-Derivats 10ss-Chlor-4ass-methyl-l0aα-hydr- oxy-7-methoxy-1,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahydrophenanthren-2- on, F = 161-162 C, erhält.
IR:
EMI0003.0014
3536, 3366, 1718, 1614,1578, 1502, 1261 cm-'.
EMI0003.0016
Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1903C1:</B>
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 65,19 <SEP> H <SEP> 6,50 <SEP> Cl <SEP> 12,03
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 64,98 <SEP> H <SEP> 6,46 <SEP> <B>Cl</B> <SEP> 12,81 In eine Lösung von 1,97 g des oben erzielten Chlorhydrins in 15 ml wasserfreiem Pyridin werden 0,81 ml Thionylchlorid unter Eiskühlung gegeben. Nach 5-minutigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, 2n Salzsäure und wiederum Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und zur Trockene verdampft.
Die erzielten rohen Kristalle werden aus einem Gemisch von Äther und Pentan umkristallisiert, wobei 1,50 g 10ss-Chlor-4ass-methyl- 7-methoxy-2,3,4,4a,9,10-hexahydrophenanthren-2-on F= 125-126 C, erzielt werden. UV:
EMI0003.0019
232 mu <B>(e23200).</B>
IR:
EMI0003.0020
1674, 1616, 1580, 1503 cm-'.
EMI0003.0021
Analyse <SEP> für <SEP> C16H17O2Cl:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 69,43 <SEP> H <SEP> 6,19 <SEP> Cl <SEP> <B>12,81</B>
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 69,61 <SEP> H <SEP> 6,20 <SEP> Cl <SEP> 12,59 Beispiel 2 l0ss-Chlor-4ass-äthyl-7-methoxy-2,3,4,4a,9,10-hexahydro- phenanthren-2-on Ein Gemisch von 30,0 g 4ass-Äthyl-7-methoxy-2,3,4,4a, 9,10-hexahydrophenanthren-2-on, 900 mg p-Toluolsulfon- säure, 21,8g Äthylenglycol und 1500 ml wasserfreiem Benzol wird unter Abscheidung von Wasser durch azeotrope Destil lation 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt.
Nach der Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in wässrige Natriumcarbonatlö- sung gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft, wobei rohe Kristalle erzielt werden. Bei Umkristallisation aus Me thanol erhält man 32,5 g des Ketal-Derivats 4ass-Äthyl-2,2 äthylendioxy-7-methoxy-1,2,3,4,4a,9-hexahydrophenanthren- 2-on, F = 107-108' C. UV:
EMI0003.0031
278, 286 mu (a 1830, 1760). IR:
EMI0003.0032
1615, 1589, 1504, 1243, 1117, 1087, 1044 cm¼1.
EMI0003.0033
Analyse <SEP> für <SEP> C19H24O3:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 75,97 <SEP> H <SEP> 8,05
<tb> Gefunden <SEP> C <SEP> 75,82 <SEP> H <SEP> 8,19 In eine Lösung von 5,00 g des oben erzielten Ketal-Deri- vats in 30 ml Dichlormethan wird in einem Zeitraum von 14 Minuten eine Lösung von 3,72 g m-Chlorperbenzoesäure in 37 ml Dichlormethan bei unter 5 C tropfenweise unter Rühren gegeben. Nach erfolgter Beigabe wird das Reaktions gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt und dann in eine abgekühlte 2n Natriumcarbonatlösung gegossen. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft, wobei rohe Kristalle erzielt werden.
Bei Um kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Äther erhält man 4,88 g des α-Epoxy-Derivats l0α,l0aα-Epoxy 4ass-äthyl-2,2-äthylendioxy-7-methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahydrophenanthren-2-on, F = 121-122 C. UV:
EMI0003.0038
276,5, 283,5 mu (E 1620, 1510). IR:
EMI0003.0039
1614, 1580, 1503, 1128, 1098, 1028 cm-'.
EMI0003.0040
Analyse <SEP> für <SEP> <B>C19H2404:</B>
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 72,12 <SEP> H <SEP> 7,65
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 72,40 <SEP> H <SEP> 7,83 In eine Lösung von 150 mg des oben erzielten α-Epoxy- Derivats in 5 ml Tetrahydrofuran werden 0,20 ml konzen trierte Salzsäure bei -5 C unter Rühren gegeben.
Das Reak tionsgemisch wird unter ständigem Rühren 3 Stunden bei 0-5 C gehalten und dann in eine abgekühlte gesättigte Na- triumbicarbonatlösung gegossen. Das Produkt wird mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft. Der erzielte Rückstand wird aus Äther kristalli siert, wobei man 89 mg des Chlorhydrin-Derivats, 10ss- Chlor-4ass-äthyl-10aα-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahydrophenanthren-2-on, F = 135-136 C, erhält. IR:
EMI0003.0047
3550, 3336, 1730, 1613, 1580, 1501 cm 1.
EMI0003.0048
Analyse <SEP> für <SEP> C17H21O3Cl:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 66,12 <SEP> H <SEP> 6,86 <SEP> <B>Cl</B> <SEP> 11,48
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 65,74 <SEP> H <SEP> 7,29 <SEP> Cl <SEP> 11,74 In eine Lösung von 3,299 g des oben erzielten Chlor- hydrin-Derivats in 26 ml wasserfreiem Pyridin werden 1,3 ml Thionylchlorid unter Eiskühlung gegeben. Nach 5minutigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser, 2n Salzsäure und wiederum Wasser gewaschen, über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft.
Die erzielten rohen Kristalle werden aus einem Gemisch von Äther und Pentan umkristallisiert, wobei man 1,833 g 10ss Chlor-4ass-äthyl-7-methoxy-2,3,4,4a,9,10-hexahydrophen- anthren-2-on, F = 95,5-97 C, erhält. UV: 232, 244,5 mu (E17200, 14500). IR: 1501,
EMI0003.0053
1254, 1043 cm 1.
EMI0003.0054
EMI0003.0055
Analyse <SEP> für <SEP> C17H1902C1:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 70,21 <SEP> H <SEP> 6,59 <SEP> Cl <SEP> 12,19
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 70,38 <SEP> H <SEP> 6,95 <SEP> Cl <SEP> 12,44 10α-Chlor-4ass-methyl-7-methoxy-2,3,4,4a,9,10-hexahydro- phenanthren-2-on Chlorwasserstoffgas wird 2 Stunden unter Wasserkühlung, etwa 10 C, und Rühren in eine Lösung von 700 mg 10ss- Chlor-4ass-methyl-10-aα-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahydrophenanthren-2-on in 90 ml Eisessig einge leitet. Nach beendigter Einleitung von Chlorwasserstoff wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt und dann in Eiswasser gegossen.
Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft, wobei 647 mg rohe Kristalle erzielt werden. Beim Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dichlormethan und Äther erhält man 567 mg l0a-Chlor-4ass-methyl-7-methoxy- 2,3,4,4a,9,10-hexahydrophenanthren-2-on, F = 160-162 C. UV:
EMI0004.0000
230 mu (a 23700).
IR: 1685, 1614, 1503, 1246, 876 cm¼1.
EMI0004.0001
EMI0004.0002
Analyse <SEP> für <SEP> C16H17O2Cl:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 69,43 <SEP> H <SEP> 6,19 <SEP> Cl <SEP> 12,81
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 69,39 <SEP> H <SEP> 6,23 <SEP> Cl <SEP> 13,36 10α-Chlor-4ass-äthyl-7-methoxy-2,3,4,4a,9,10-hexahydro- phenanthren-2-on Nach diesem Verfahren wird eine Lösung von 725 mg 10ss-Chlor-4ass-äthyl-10aα-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahydrophenanthren-2-on in 90 ml Eisessig mit Chlorwasserstoffgas behandelt.
Das erzielte Produkt wird aus einem Gemisch von Dichlormethan und Äther umkri stallisiert, wobei 420 mg 10α-Chlor-4ass-äthyl-7-methoxy- 2,3,4,4a,9,10-hexahydrophenanthren-2-on, F = 126-127 C, erzielt werden. UV:
EMI0004.0008
231 mu (E 23100).
EMI0004.0009
Analyse <SEP> für <SEP> C17H19O2Cl:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 70,21 <SEP> H <SEP> 6,59 <SEP> Cl <SEP> 12,19
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 70,32 <SEP> H <SEP> 6,57 <SEP> <B>Cl</B> <SEP> 12,64
Process for the preparation of phenanthrene derivatives The present invention relates to a process for the preparation of a new group of highly effective antiandrogenic compounds of the formula 1:
EMI0001.0000
wherein R and R 'each is a lower alkyl group, X is a halogen atom, indicates that the substituent X has the α or β configuration. As lower alkyl groups for R and R ', methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl, pentyl, hexyl, and for halogen atoms for X chlorine and fluorine can be mentioned.
The process according to the invention for the preparation of the above compounds of the formula I is characterized in that a compound of the general formula II:
EMI0001.0003
wherein R and R 'have the above meaning to a ketal of the formula III:
EMI0001.0004
wherein R and R 'have the above meaning and each of the radicals R "is a lower alkyl group, or both radicals R" combine to form an ethylene or trimethylene group, ketalized, the latter compound III epoxidized with a peracid, an epoxy derivative of the general formula IV:
EMI0001.0005
wherein R, R 'and R "have the above meaning, the latter compound with a hydrogen halide HX, to a halohydrin of the general formula V:
EMI0001.0007
wherein R, R 'and X are as defined above, and the latter compound is dehydrated with a dehydrating agent.
Said ketalization can be carried out in a known manner by mixing the starting compound II with an appropriate alcohol (e.g. methanol, ethanol, propanol, ethylene glycol, trimethylene glycol, etc.) in the presence of a catalyst (e.g. p-toluenesulfonic acid, boron trifluo - Ride, selenium dioxide, perchloric acid, hydrogen chloride, etc.) is set. In this reaction, the double bond conjugated with the carbonyl group in the 2-position (1-10a) is pushed to the ss, v-deconjugated position (10-10a). As ketal derivatives of the above formula III, for.
B. dimethyl ketal, diethyl ketal, dipropyl ketal, ethylene ketal, trimethylene ketal.
The epoxidation of the ketal III to the compound IV is carried out by reacting the compound III with a peracid, such as. B. performic acid, peracetic acid, trifluoroperacetic acid, perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, m- or p-nitroperbenzoic acid, perphthalic acid or the like, advantageously in a suitable solvent (e.g. benzene, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, ether, tetra- hydrofuran, dioxane, acetone, ethyl acetate, etc.).
The halohydrin formation from the compound IV to the compound V is generally my in a suitable solvent (z. B. chloroform, dichloromethane) by the reaction of the epoxide IV with a hydrogen halide (z. B. hydrogen fluoride, hydrogen chloride or a salt thereof with pyridine) , Dichloroethane, methanol, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, water or a mixture thereof) conveniently carried out at low temperature or room temperature.
The dehydration of the compounds V to form the desired compounds I is carried out by reacting the halohydrin V with a dehydrating agent, e.g. B. thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide, hydrogen chloride, hydrochloric acid, sulfuric acid, an arylsulphonic acid, phosphorus pentoxide, acetic anhydride, sodium bisulphite, potassium bisulphite, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, an inorganic acid salt, sodium carbonate, potassium chloride Aluminum oxide, an aluminum salt, etc.
The configuration ss of the halogen atom in the 10-position in the halohydrin V can be retained or converted into the configuration a, depending on the reaction conditions used. For example, when dehydrating with thionyl chloride, the configuration ss is retained, while dehydration with hydrogen chloride leads to compound 1 having the configuration a.
As representative compounds of the formula I produced according to the invention, there may be mentioned: 10 α-fluoro-4ass-methyl-7-methoxy-2,3,4,4a, 9,10-h exahydro-phenanthren-2-one, 10 α - Fluoro-4ass-ethyl-7-methoxy-2,3,4,4a, 9,10-hexahydro- phenanthren-2-one, 10ss-chloro-4ass-methyl-7-methoxy-2,3,4,4a, 9,10-hexahydro-phenanthren-2-one, 10?
-Chloro-4ass-methyl-7-methoxy-2,3,4,4a, 9,10-h exahydro- phenanthren-2-one, l0ss-chloro-4ass-ethyl-7-methoxy-2,3,4, 4 a, 9,10-hexahydro-phenanthren-2-one, 10? -Chloro-4ass-ethyl-7-methoxy-2,3,4,4a, 9,10-hexahydro-phenanthren-2-one, 10? -Chloro-4ass-propyl-7-methoxy-2,3,4,4a, 9,10-hexahydro-phenanthren-2-one, and 10α-chloro-4ass-methyl-7-hexyloxy-2,3,4 , 4a, 9,10-hexahydro- phenanthren-2-one. The compound II used as the starting substance is known from Belgian patent specification no. 691 742.
The novel compounds produced by the process according to the invention have a highly effective anti-androgenic, antimyogenic and antihymolitic effect without any other hormonal effect and are therefore used as remedies for anti-androgenic therapy, e.g. B. in hirsutism, prostate hypertrophy, prostate elcosis, prostate pain, chronic prostate ailments or precociousness useful. These compounds are also useful for the prevention and treatment of acne, especially adolescent acne of the sebum type, since they have a control effect on excess secretion of the sebum glands.
If the compounds produced by the method of the invention are used as medicaments for antiandrogenic therapy, they can be administered alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, the proportion of which depends on the solubility and the chemical nature of the compound, the chosen route of administration and normal pharmaceutical practice is determined.
When the compounds produced by the process of the invention are used to prevent or treat acne, they can be administered as a solution or ointment in a suitable carrier containing 0.01-5% active ingredient.
The above-described method according to the invention is explained in more detail below by means of a few examples. Example 1 loss-chloro-4ass-methyl-7-methoxy-2,3,4,4a, 9,10-hexahydro- phenanthren-2-one A mixture of 22.5 g 4ass-methyl-7-methoxy-2,3, 4,4a, 9,10-hexahydrophenanthren-2-one, 0.9 g of p-toluenesulfonic acid, 25 ml of ethylene glycol and 840 ml of anhydrous benzene are heated at reflux for 15 hours with separation of water by azeotropic distillation. The reaction mixture is poured into ice-cold sodium carbonate solution and extracted with ether.
The ether extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness to give crude crystals; recrystallization from a mixture of dichloromethane and ether gives 22.6 g of the ketal derivative 2,2-ethylene dioxy-4ass-methyl-7-methoxy-1,2,3,4,4a, 9-hexahydrophen-anthrene-2 -on, F = 121-123 C.
IR:
EMI0002.0046
1615, 1586, 1503, 1243, 1118, 1078, 993 cm-i.
EMI0002.0049
Analysis <SEP> for <SEP> C18H22O3:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 75.49 <SEP> H <SEP> 7.74
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 75.47 <SEP> II <SEP> <B> 7.71 </B> In a solution of 22.25 g of the ketal derivative obtained above in 150 ml of dichloromethane, in a solution of 18.7 g of m-chloroperbenzoic acid (82% purity) in 280 ml of dichloromethane was added dropwise at 0-2 ° C. with stirring over a period of 20 minutes. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at the same temperature and then for 3.5 hours at room temperature.
The reaction mixture is then poured into ice-cold 2N sodium carbonate solution and the organic layer is separated off. The aqueous layer is extracted with dichloromethane and the combined organic layer is washed with 1N sodium carbonate solution and then with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness to give a crystalline material.
Recrystallization from a mixture of dichloromethane and acetone gives 13.08 g of the α-epoxy derivative 10α, 10aα-epoxy-2,2-ethylenedioxy-4ass-methyl-7-methoxy-1,2,3, 4,4a, 9,10, 10a-octahydrophenanthren-2-one, F = 195-196'C. IR
EMI0003.0001
1614, 1582, 1504, 1098, 1073 cm-.
EMI0003.0002
Analysis <SEP> for <SEP> C18H22O4:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 71.50 <SEP> H <SEP> 7.33
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 71.44 <SEP> H <SEP> 7.36 Chromatography of the mother liquor over aluminum oxide gives 8.07 g of the ss-epoxy derivative 10ss, 10ass- epoxy- 2,2-Ethylenedioxy-4ass-methyl-7-methoxy-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydrophenanthren-2-one, F = 130-131 C.
To a solution of 9.75 g of the α-epoxy derivative obtained above in 300 ml of tetrahydrofuran, 18 ml of concentrated hydrochloric acid are added dropwise at -10 ° C. with stirring. The reaction mixture is kept at 0-1 C for 2 hours with constant stirring, poured into ice-cold 2N sodium bicarbonate solution and then extracted with dichloromethane. The extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.
The crystalline residue obtained is crystallized from a mixture of dichloromethane and ether, giving 8.25 g of the chlorohydrin derivative 10ss-chloro-4ass-methyl-10aα-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,4 , 4a, 9,10, 10a-octahydrophenanthren-2-one, F = 161-162 C.
IR:
EMI0003.0014
3536, 3366, 1718, 1614, 1578, 1502, 1261 cm- '.
EMI0003.0016
Analysis <SEP> for <SEP> <B> C16H1903C1: </B>
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 65.19 <SEP> H <SEP> 6.50 <SEP> Cl <SEP> 12.03
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 64.98 <SEP> H <SEP> 6.46 <SEP> <B> Cl </B> <SEP> 12.81 in a solution of 1.97 g of the chlorohydrin obtained above in 15 ml of anhydrous pyridine, 0.81 ml of thionyl chloride are added while cooling with ice. After stirring for 5 minutes, the reaction mixture is poured into ice water and extracted with ether. The extract is washed with water, 2N hydrochloric acid and again water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.
The crude crystals obtained are recrystallized from a mixture of ether and pentane, 1.50 g of 10ss-chloro-4ass-methyl-7-methoxy-2,3,4,4a, 9,10-hexahydrophenanthren-2-one F = 125-126 C. UV:
EMI0003.0019
232 mu <B> (e23200). </B>
IR:
EMI0003.0020
1674, 1616, 1580, 1503 cm- '.
EMI0003.0021
Analysis <SEP> for <SEP> C16H17O2Cl:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 69.43 <SEP> H <SEP> 6.19 <SEP> Cl <SEP> <B> 12.81 </B>
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 69.61 <SEP> H <SEP> 6.20 <SEP> Cl <SEP> 12.59 Example 2 10ss-chloro-4ass-ethyl-7-methoxy-2 , 3,4,4a, 9,10-hexahydrophenanthren-2-one A mixture of 30.0 g of 4ass-ethyl-7-methoxy-2,3,4,4a, 9,10-hexahydrophenanthren-2-one , 900 mg of p-toluenesulfonic acid, 21.8 g of ethylene glycol and 1500 ml of anhydrous benzene is heated at reflux for 2 hours with separation of water by azeotropic distillation.
After cooling, the reaction mixture is poured into aqueous sodium carbonate solution and the product is extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness to give crude crystals. Recrystallization from methanol gives 32.5 g of the ketal derivative 4ass-ethyl-2,2-ethylenedioxy-7-methoxy-1,2,3,4,4a, 9-hexahydrophenanthren-2-one, F = 107- 108 'C. UV:
EMI0003.0031
278, 286 mu (a 1830, 1760). IR:
EMI0003.0032
1615, 1589, 1504, 1243, 1117, 1087, 1044 cm¼1.
EMI0003.0033
Analysis <SEP> for <SEP> C19H24O3:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 75.97 <SEP> H <SEP> 8.05
<tb> Found <SEP> C <SEP> 75.82 <SEP> H <SEP> 8.19 In a solution of 5.00 g of the ketal derivative obtained above in 30 ml of dichloromethane, over a period of 14 A solution of 3.72 g of m-chloroperbenzoic acid in 37 ml of dichloromethane was added dropwise at below 5 ° C. while stirring. After the addition, the reaction mixture is stirred for a further 3 hours at room temperature and then poured into a cooled 2N sodium carbonate solution. The product is extracted with ether, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness to give crude crystals.
On recrystallization from a mixture of acetone and ether, 4.88 g of the α-epoxy derivative 10α, 10aα-epoxy 4ass-ethyl-2,2-ethylenedioxy-7-methoxy-1,2,3, 4,4a, 9,10,10a- octahydrophenanthren-2-one, F = 121-122 C. UV:
EMI0003.0038
276.5, 283.5 mu (E 1620, 1510). IR:
EMI0003.0039
1614, 1580, 1503, 1128, 1098, 1028 cm- '.
EMI0003.0040
Analysis <SEP> for <SEP> <B> C19H2404: </B>
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 72.12 <SEP> H <SEP> 7.65
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 72.40 <SEP> H <SEP> 7.83 In a solution of 150 mg of the α-epoxy derivative obtained above in 5 ml of tetrahydrofuran, 0.20 ml is concentrated Trated hydrochloric acid given at -5 C with stirring.
The reaction mixture is kept at 0-5 ° C. for 3 hours with constant stirring and then poured into a cooled, saturated sodium bicarbonate solution. The product is extracted with ether and the extract washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue obtained is crystallized from ether, giving 89 mg of the chlorohydrin derivative, 10ss-chloro-4ass-ethyl-10aα-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,4,4a, 9,10, 10a -octahydrophenanthren-2-one, F = 135-136 C, is obtained. IR:
EMI0003.0047
3550, 3336, 1730, 1613, 1580, 1501 cm 1.
EMI0003.0048
Analysis <SEP> for <SEP> C17H21O3Cl:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 66.12 <SEP> H <SEP> 6.86 <SEP> <B> Cl </B> <SEP> 11.48
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 65.74 <SEP> H <SEP> 7.29 <SEP> Cl <SEP> 11.74 in a solution of 3.299 g of the chlorohydrin derivative obtained above in 26 ml of anhydrous pyridine are added to 1.3 ml of thionyl chloride while cooling with ice. After stirring for 5 minutes, the reaction mixture is poured into ice water and extracted with ether. The ether extract is washed with water, 2N hydrochloric acid and again water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.
The crude crystals obtained are recrystallized from a mixture of ether and pentane, 1.833 g of 10ss chlorine-4ass-ethyl-7-methoxy-2,3,4,4a, 9,10-hexahydrophen- anthren-2-one, F = 95.5-97 C. UV: 232, 244.5 mu (E17200, 14500). IR: 1501,
EMI0003.0053
1254, 1043 cm 1.
EMI0003.0054
EMI0003.0055
Analysis <SEP> for <SEP> C17H1902C1:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 70.21 <SEP> H <SEP> 6.59 <SEP> Cl <SEP> 12.19
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 70.38 <SEP> H <SEP> 6.95 <SEP> Cl <SEP> 12.44 10? -chloro-4ass-methyl-7-methoxy-2, 3,4,4a, 9,10-hexahydro-phenanthren-2-one hydrogen chloride gas is added to a solution of 700 mg of 10ss-chloro-4ass-methyl-10-aα-hydroxy for 2 hours with water cooling, about 10 ° C., and stirring -7-methoxy-1,2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahydrophenanthren-2-one in 90 ml of glacial acetic acid introduced. When the introduction of hydrogen chloride has ended, the reaction mixture is stirred for a further hour at room temperature and then poured into ice water.
The product is extracted with dichloromethane, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness to give 647 mg of crude crystals. Recrystallization from a mixture of dichloromethane and ether gives 567 mg of 10a-chloro-4ass-methyl-7-methoxy-2,3,4,4a, 9,10-hexahydrophenanthren-2-one, F = 160-162 C. UV:
EMI0004.0000
230 mu (a 23700).
IR: 1685, 1614, 1503, 1246, 876 cm-1.
EMI0004.0001
EMI0004.0002
Analysis <SEP> for <SEP> C16H17O2Cl:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 69.43 <SEP> H <SEP> 6.19 <SEP> Cl <SEP> 12.81
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 69.39 <SEP> H <SEP> 6.23 <SEP> Cl <SEP> 13.36 10? -chloro-4ass-ethyl-7-methoxy-2, 3,4,4a, 9,10-hexahydro-phenanthren-2-one. A solution of 725 mg of 10ss-chloro-4ass-ethyl-10aα-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,4 , 4a, 9, 10,10a-octahydrophenanthren-2-one in 90 ml of glacial acetic acid treated with hydrogen chloride gas.
The product obtained is recrystallized from a mixture of dichloromethane and ether, with 420 mg of 10α-chloro-4ass-ethyl-7-methoxy-2,3,4,4a, 9,10-hexahydrophenanthren-2-one, F = 126-127 C. UV:
EMI0004.0008
231 mu (E 23100).
EMI0004.0009
Analysis <SEP> for <SEP> C17H19O2Cl:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 70.21 <SEP> H <SEP> 6.59 <SEP> Cl <SEP> 12.19
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 70.32 <SEP> H <SEP> 6.57 <SEP> <B> Cl </B> <SEP> 12.64