CH532030A - Verfahren zur Herstellung von Oximäther - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Oximäther    Die     Erfindung    bezieht sich auf ein Verfahren zur  Herstellung von Oximäther der Formel 1  
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    b  h  und pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze der  selben, wobei in der Formel entweder A und B zusam  men einen ankondensierten Benzolring bilden, R' = H  oder Methyl, R = H. oder Alkyl mit 1 'bis 5 Kohlen  stoffatomen und X = O, NH oder S ist, oder A und B  je ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein  Br- oder Jodatom darstellen, X = 'S, R' = H, Cl, Br  oder J oder CH3 und R = H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlen  stoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,  Phenyl, m- oder p-Chlorphenyl, m,p- Dichlorphenyl,  Thienyl Z oder 5-Chlorthienyl-2 ist, oder A und B je ein       Wasserstoffatom:

      darstellen und X ein Schwefelatom ist,  R und R' zusammen eine Orthophenylengruppe oder  eine Thienylen-2,3-Gruppen darstellen, wobei R' in     3-          Stellung    gebunden ist, oder zusammen eine     Trimethylen-          gruppe    darstellen, wobei R' in 2-Stellung gebunden ist,  das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbin  dung der Formel     TV     
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    in der die Substituenten die gleiche Bedeutung wie in der  Formel I haben, mit einer Versbindung der Formel V  
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    umsetzt.  Die Reaktion wird vorzugsweise bei Zimmertempera  tur in einem     Lösungsmittel    durchgeführt.

   Geeignete Lö  sungsmittel sind Alkohole, Pyridin, Dioxan,     Dimethyl-          formamid,    Tetrahydrofuran und dergleichen.  



  Die     erfindungsgemäss    hergestellten Verbindungen  weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf.  



  Sie haben     insbesondere    eine sehr starke zentrale Wir  kung, die sich sowohl in einer antidepressiven, gege  benenfalls durch Monoaminoxydase-Hemmung herbei  zugeführten Wirkung als auch in einer sedativen oder       antikonvulsiven    Wirkung äussern     kann.     



  Namentlich die tricyclischen Verbindungen der For  mel I sind sehr wirksam, während ferner die     2-Acetyl-3-          -methylbenzofuran-,    die 3-,Acetyl-2-methylbenzthiophen-,  die 3-Acetylindol-, die 2-Chlor-5-acetyl-thiophen-, die  5-Methyl-2-acetyl-thiophen- und die Dithiophenderivate  eine sehr starke Wirkung haben.  



  Die monoaminoxydasehemmende Wirkung von Ver  bindungen der Formel I hat sich aus Versuchen ergeben,  bei denen fünf männlichen Albinomäusen eine Menge  der Versuchsverbindung intraperitoneal oder oral ver  abreicht wurde. Nach einer     ;Stunde        wurde    den Tieren  subkutan Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von  250 mg/kg injiziert. 'Diese Menge     veranlasste    keine Mor  talität bei Tieren, denen die Versuchsverbindung nicht  verabreicht     worden    war, wohl aber 'bei den mit     dieser     Verbindung     behandelten    Tieren. 18 Stunden nach der  Verabreichung von Tryptaminhydrochlorid wurde die  Mortalitätsziffer der -behandelten Tiere festgestellt.

   Aus  den Ergebnissen wurde die ED50 hergeleitet.  



  Die antidepressive Wirkung der Verbindungen der  Formel I wurde durch den Tetrabenazinversuch he-      stimmt. Dabei wurde fünf männlichen Albinomäusen  eine Menge der Versuchsverbindung intraperitoneal oder  oral verabreicht. Nach 45 Minuten wurden den Tieren  subkutan 80 mg/kg Tetrabenazin injiziert. Nach wie  derum 45 Minuten wurde der Ptosegrad festgestellt und  mit dem derjenigen Tiere verglichen, denen nur     Tetra-          benazin    verabreicht worden war. Aus den Ergebnissen  wurden die ED50 hergeleitet.  



  Die sedative Wirkung der     erfindungsgemäss    herge  stellten Verbindungen wurde durch den     Hexobarbital-          Schlafversuch    gefunden. Bei diesem Versuch wurde eine  Versuchsverbindung 30 Minuten bzw. 60 Minuten vor  der intravenösen Verabreichung einer gerade noch nicht  narkotischen Dose Hexobarbital (30 mg/kg)     intraperito-          neal    bzw. oral verabreicht. Induktion der Narkose war  das Kriterium für die Wirksamkeit des Stoffes. Aus einer  Reihe von Versuchen mit wechselnden     Dosierungen    wur  de die ED50 errechnet.  



  Die antikonvulsive Wirkung     zier    erfindungsgemäss  hergestellten Verbindungen gegen supramaximalen Elek  troschock wurde bei weiblichen Mäusen 30 Minuten nach  intraperitonealer oder 60 Minuten nach oraler Verabrei  chung der Versuchsverbindung bestimmt.  



  Der Einfluss von     Verbindungen    auf die konvulsive  Wirkung einer supramaximalen intravenös verabreichten  Dosis Pentamethylentetrazol (50 mg/kg) wurde gleich  falls 'bei weiblichen Mäusen 30 Minuten nach     intraperi-          tonealer    oder 60 Minuten nach oraler Verabreichung  einer Verbindung bestimmt.  



  Die antidepressiven     Verbindungen    eignen sich be  sonders gut zur Anwendung in einer Therapie für neuro  tische und psychotische Störungen, namentlich des de  pressiven Syndroms und auch zur Behandlung psychoso  matischer Störungen. Die Stoffe können daher depressi  ven Patienten als Psychostimulierungsmittel verabreicht  werden.  



  Die sedativen Verbindungen eignen sich vorzüglich  zur Anwendung als Ataraktikum. Sie können mit Er  folg zur Behandlung milder psychoneutrotischer Erschei  nungen angewandt werden.  



  Die antikonvulsiven Verbindungen lassen sich bei  der Behandlung epileptischer Patienten     verwenden.     Nachdem die Verbindung in einer geeigneten Verab  reichungsform gebracht worden sind, können sie auf  übliche Weise verabreicht werden. Sie können injiziert  und auch oral oder raktal verabreicht werden. Geeignete  Verabreichungsformen sind daher unter anderem Injek  tionsflüssigkeiten, Pillen, Tabletten, Dragees, Kapseln,       Pulver    und dergleichen.  



  Die Art, die Dosis und die Frequenz der Verabrei  chung der Stoffe können auch in Abhängigkeit vom dem  Grad der Störung, für jeden Patienten verschieden sein.  



  Die Dosierung sedativer und antidepressiver Verbin  dungen beträgt im allgemeinen     für    Erwachsene 10 bis  500 mg pro Tag. In der Regel ist eine Menge von 10 bis  150 mg genügend.  



  Antikonvulsive Verbindungen werden im allgemeinen  in Dosierungen von 100 'bis 500 mg pro Tag verabreicht.  Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen  können durch in der Pharmacie übliche Verfahren zu  Präparaten verabreitet werden, z.B. dadurch, dass ein  Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägermaterialien  gemischt oder in diesen Materialien gelöst wird.  



  Als solche Materialien eignen sich die üblichen Trä  germaterialien, z.B. Wasser, das gegebenenfalls, z.B. mit  Hilfe von Kochsalz, mit Blut isotonisch gemacht wor  den ist. Glycerin, Kreide, Calciumphosphat, Milchzucker,    Puderzucker, Calciumcarbonat. Als Quellmittel können  in Tabletten und Dragees, z. B. Kartoffelstärke, Mais  stärke, Arrow Root (Amylum Marantae),     Carboxyme-          thylcellulose,Gelatine    und Gummi arabicum verwendet  werden.  



  Als Gleitmittel können Talk, Magnesium- und     Cal-          ciumstearat    und Stearinsäure angewandt werden. Oral  zu verabreichende Präparate können noch Geschmacks  stoffe, wie Zucker oder Vanilleextrakt enthalten. Als  Konservierungsmittel können z.B.     Propyl-p-hydroxyben-          zoat    und Benzylalkohol Anwendung finden. Die Präpa  rate können ferner noch oberflächenaktive Stoffe, wie  z.B. Mono-, Di- und Triester von höheren Fettsäuren  enthalten.  



  Beispiele für Säuren, mit denen die Verbindungen  pharmazeutisch akzeptable säureadditive     Salze    bilden  können sind: Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure,  Bromwasserstoffsäure, ferner andere anorganische Säu  ren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure  und organische Säuren, wie Zitronensäure, Essigsäure,  Oxalsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure,     Sul-          faminsäure,    Benzoesäure, Weinsäure, Gallussäure, Apfel  säure und Maleinsäure.    <I>Beispiel 1</I>       O-(2-Aminäthyl)-8-H-indeno-[2,1-b]-thiophen-8-on-          oxim    .

   HCl    Ein Gemisch von 5,56 g     8-H-Indeno-[2,1-b]-thiophen-          -8-on,    4,91 g     O-(2-Aminoäthyl)-hydroxylamin-dihydro-          chlorid    und 2,71g Natriumacetat mit 175 ml Äthanol und  20 ml Wasser wurde bei Zimmertemperatur     1V2    Stunden  gerührt. Dadurch löste sich der feste Stoff allmählich im  Lösungsmittel. Das Reaktionsgemisch     liess    man danach       noch    18 Stunden stehen, wonach es bei etwa 40 C im  Vakuum eingeengt wurde. Der Rest wurde mit 150 ml  Wasser gemischt und dieses Gemisch wurde mit insge  samt 750 ml Diäthyläther extrahiert.

   Die wässrige Lö  sung wurde dann mit 30 ml 2n-Kalilauge alkalisch ge  macht und anschliessend mit insgesamt 200 ml     Diäthyl-          äther    extrahiert. Der letztere Extrakt wurde mit Was  ser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der  nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum er  haltene Rest wurde in 15 ml absolutem Athanol gelöst  und dann mit 2n-äthanolischer Salzsäure neutralisiert.  Nachdem der neutralisierten Lösung ein wenig Äther       zugesetzt    worden war, kristallisierte der oben erwähnte  Stoff mit einem Schmelzpunkt von     188 C    unter Zerset  zung.    <I>Beispiel 2</I>  O-(2-Aminoäthyl)-2-acetyl-5-methylthiophen-oxim.

   HCl    Eine Lösung von 1,40 g 2 Acetyl-5-methylthiophen  und 1,49 g     O-(2-Aminoäthyl)-hydroxylamin-dihydrochlo-          rid    in einem Gemisch von 5 ml trockenem     Pyridin    und 10  ml absolutem Äthanol wurde     3;

  ,    Stunden unter     Rück-          fluss    gekocht.     Dann    wurden die Lösungsmittel im Va  kuum     abdestilliert.    Der erhaltene Rest wurde in     20    ml  Wasser gelöst und diese Lösung wurde mit 20 ml     Di-          äthyläther        gewaschen.    Die wässrige Lösung wurde dann  mit 13 ml     2n-Natronlauge    alkalisch gemacht und     an-          schliessend    dreimal mit     insgesamt    30 ml     Diäthyläther     extrahiert.

   Der erhaltene Ätherextrakt     wurde    dann drei  mal     mit    5 ml Wasser     gewaschen,    dann über Natrium  sulfat getrocknet und     anschliessend    im Vakuum einge  engt. Der erhaltene Rest wurde in 10 ml absolutem      Äthanol gelöst und dann mit 3n-alkoholischer Salzsäure  neutralisiert, wobei das     Hydrochlorid    des oben erwähn  ten Stoffes kristallisierte. Das Hydrochlorid wurde da  durch wieder gelöst, dass das Gemisch     erhitzt    und noch  10 ml     Äthanol    zugesetzt wurde. Nachdem diese Lösung  mit 10 ml absolutem Äther gemischt worden war, kri  stallisierte das Hydrochlorid wieder.

   Das Gemisch wur  de über Nacht in den Kühlschrank gestellt und dann mit  
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     weiteren 40 ml absolutem Äther gemischt. Der auskristal  lisierte Stoff wurde abgesaugt, dreimal mit absolutem  Äther gewaschen und     getrocknet,    wonach er 'bei einer  Temperatur zwischen 189 und     19\1 'C    schmolz.  



       Beispiel   <I>3</I>       Durch    das Verfahren     wurden    auf ähnliche Weise wie  in Beispiel 1 und 2 die folgenden Stoffe erhalten:    
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     - = nicht oder nahezu nicht wirksam       -I-    = wirksam

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung neuer Oximäther der Formel I EMI0004.0003 und pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze der selben, wobei in der Formel entweder A und B zusam men einen ankondensierten Benzolring bilden, R' = H is 5 Kohlenstoff- oder 'Methyl, R = H oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen und X = O, NH oder S ist, oder A und B je ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Cl-, Br- oiler Jodatom darstellen, X = S, R' = H, Cl, Br oder J oder CHF und R = H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffato men, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, m- oder p-Chlorphenyl, m,p-Dichlorphenyl,

   Thienyl-2 oder 5-Chlorthienyl-2 ist, oder A und B je ein Wasser stoffatom darstellen und X ein Schwefelatom ist, R und R' zusammen eine Orthophenylengruppe oder eine Thie- nylen-2,3-Gruppe darstellen, wobei R' in 3-Stellung ge bunden ist oder zusammen eine Trimethylengruppe dar- stellen, wobei R' in 2-Stellung gebunden ist, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV <B>CH.-</B> <B>)</B> EMI0004.0012 in der die Substituenten die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, mit einer Verbindung der Formel V H2N-O-CH2-CH2-NH2 (V) umsetzt. II. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellte Verbindung der Formel I oder ein pharma zeutisch akzeptables Säureadditionssalz derselben.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltene Verbindung in ihr Säu- readditonssalz überführt.