CH532057A - Verfahren zur Herstellung neuer 4-Aminochinazoline - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer 4-AminochinazolineInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer 4-Aminochinazoline
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-Aminochinazoline der Formel I,
EMI1.1
worin entweder Y und Yl jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin Y und Yl sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden und zusammen für eine Methylendioxygruppe stehen und entweder R und R1 jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formeln a) -CH2(-CH2)n-ONO2
EMI1.2
EMI1.3
d) -CH2(-CH2)z-N=[-CH2(-CH2)z-ONO2]2 bedeuten, in denen R2 für Wasserstoff oder einen Rest der Formeln -(CH2)m-CH3 bzw,. -(CH2)y-ONO2 steht, R3 einen Rest der Formeln -(CH2)x-CH3 bzw.
-(CH2)y-ONO2 bedeutet, n für 1 bis 6, m für 0 bis 4, x fir 0 oder 1, y für 1 bis 4 und z für 1 bis 4 stehen, mit der Massgabe, dass
1. zumindest eine und hdchstens zwei Nitratgruppen vor handen sind,
2. R und R1 nicht gleichzeitig Reste der oben genannten
Formel c) sind,
3. bei einem gegebenenfalls vorhandenen Rest der oben genannten Formel b) ein Substituent R2 eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff,
4. die Summe aus n und m höchstens 6 ist, und
5. die Summe aus n und y höchstens 7 ist oder worin R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
EMI1.4
bedeuten, worin z obige Bedeutung besitzt.
Das erfindungsgemisse Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
EMI1.5
worin Y und Y1 obige Bedeutung besitzen und Q für Chlor, Brom oder einen Rest-WZ steht, worin W Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Z für Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, mit Verbindungen der Formel III.
EMI2.1
worin R und R1 obige Bedeutung haben, umsetzt.
Bei obigem Verfahren arbeitet man zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen -10 und +100 C, vorzugsweise 10 und 80 C. und vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, cyclische Äther, wie Dioxan, oder niedere Alkanole, wie vorzugsweise Isopropanol.
Falls die Verbindung der Formel III unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen fliissig ist, lässt sich auch diese im Überschuss als Lösungsmittel verwenden. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten Säurebindemittels, wie Natriumcarbonat, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekann
Die Ausgangsprodukte der Formel II sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt 'verden. Bei spielsweise gelangt man zu ihnen, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa,
EMI2.2
worin Y und Y1 obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, Verbindungen der Formel IV
EMI2.3
worin Y und Y@@ obige Bedeutung haben, mit üblichen ( Chlorie- rungs- oder Bromierungsmitteln, wie Phosphoroxychlorid oder -oxybromid, umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb,
EMI2.4
worin V, Y1 und Z obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel IIa mit Verbindungen der Formel V.
ZOH V worin Z obige Bedeutung hat umsetzt oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIc.
EMI2.5
worin Y. Y! und Z obige Bedeutung besitzen. Verbindungen der Formel VI,
EMI2.6
worin Y und Y1 obige Bedeutung haben mit Verbindungen der Formel VII, ZX VII worin Z obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht. zur Reaktion bringt.
Die Verbindungen der Formel IVa,
EMI2.7
worin Y und Vi die gleiche Bedeutung haben wie Y und YI, ausgenommen, dass sie nicht gleichzeitig in den Stellungen 7 und 8 befindliche Alkylgruppen sein können, lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der Formel VIII,
EMI2.8
worin Y und Y1- obige Bedeutung haben, mit Formamid in an sich bekannter Weise, beispielsweise bei Riickflusstemperatur des Reaktionsgemisches, kondensiert.
Zu Verbindungen der Formel IVb,
EMI3.1
worin Y und Y1 jeweils Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, kann man gelangen durch Kondensierung von Verbindungen der Formel IX,
EMI3.2
worin Y und Y1 obige Bedeutung besitzen, mit Formamid in an sich bekannter Weise, beispielsweise bei Riickflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Verbindungen der Formel VI sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Phosphorpentasulfid in einem inerten organischen Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel VIII sind bekannt oder kön- nen in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man beispielsweise Verbindungen der Formel X,
EMI3.3
worin Y und Y1 obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise katalytisch hydriert, beispielsweise unter Verwendung eines Palladium/Kohle-Katalysators.
Zu Verbindungen der Formel IX kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel XI,
EMI3.4
worin Y und Y1 obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise hydriert, beispielsweise katalytisch unter Verwendung von Platinoxid.
Qberraschenderweise wurde gefunden, dass man zu Verbindungen der Formel XI gelangen kann, indem man Verbindungen der Formel XII,
EMI3.5
worin Y und Y1 obige Bedeutung haben, nitriert.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 2500C, vorzugsweise 10 und 15 C, durchgefiihrt. Es werden übliche Nitriermittel, wie Schwefelsäure/Salpetersäure, verwendet.
Die Verbindungen der Formel X sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man beispielsweise Verbindungen der Formel XIII,
EMI3.6
worin Y und Y1 obige Bedeutung haben, einer üblichen Sandmeyer-Reaktion mit Kupfer-I-cyanid in Gegenwart von salpetriger Azure unterwirft.
Die Verbindungen der Formel XII und XIII sind bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen.
Die freien Basen von Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in Säureadditions- salze iiberfiihrt werden und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie wirken insbesondere hypotensiv, coronarerweiternd sowie bronchiodilatorisch. Ferner zeigen sie antianginale Eigenschaften. Die Verbindungen der Formel I lassen sich daher als Hypotensiva, Coronardilatoren, Bionchiodilatoren sowie Mittel gegen Angina verwenden.
Die täglich zu verabreichende Dosis beträgt etwa 2 bis 300 mg vorzugsweise verabfolgt in mehreren Einzeldosen von etwa 0,5 bis 150 mg oder in Retardform.
Die Verbindungen können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren oder Suspensionen bzw. parenteral in Form injizierbarer Lösungen oder Suspensionen zusammen mit'geeigne ten Hilfs- und Zusatzstoffen verabreicht werden. Sie lassen sich sowohl als freie Basen als auch pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze verwenden. Zur Salzbildung eignen sich beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure. Zitron säure, Malonsiture, Tartrarsäure, Methansulfonsäure, Salicylsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure.
Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel I, bei welchen sowohl Y als auch Y1 nicht für Wasserstoff stehen, insbesondere 6,7-Dialkoxy- und 6,7-a-Methylendioxy- sowie 7,8-Dialkyl-Verbindungen bevorzugt. R hat dabei vorzugsweise die unter a) genannte Bedeutung und R1 ist vorzugsweise Wasserstoff. Falls R die unter a) genannte Bedeutung hat, so sollte n vorzugsweise 2 bis 5 sein.
Beispiel 1
4-{-[Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]propylamino}
6,7-dimethoxychinazolin-dinitrat a) 3-[Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]propylamin-dinitrat
Ein gerührtes Gemisch von 17.2 g Essigsäureanhydrid und 5,75 ml einer 90%-igen Salpetersäure wird bei 0 C langsam mit einer Lösung von 10,0 g 3-[Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]propylamin in 20 ml Essigsäure versetzt. Es wird noch 15 Minuten weitergerührt und danach ein Überschuss an Diäthyl äther zugesetzt. Dabei fällt ein Öl aus, das anschliessend zwischen jeweils dem gleichen Volumen verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat verteilt wird. Die Äthylacetatlösung wird im Vakuum konzentriert, wobei sich ein Öl bildet, das man durch Chromatographie an Silicagel reinigt. Das erhaltene 3-[Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]propylamin-dinitrat ist ein Öl.
b) 4-{3-[Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]propyl amino}-6,7-dimethoxychinazolindinitrat-Dimethansulfonat
Ein Gemisch von 10,0 g 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin, 10,75 g 3-[Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]propylamino-dinitrat, 5,0 g Natriumcarbonat und 20,0 ml Chloroform wird während 15 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das dabei erhaltene Gemisch wird abfiltriert, zur teilweisen Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum konzentriert und mit Chloroform/Methanol (98:2) an Silicagel chromatographiert. Die hierbei erhaltene Lösung wird im Vakuum konzentriert, das Konzentrat in 10,0 ml frischem Chloroform gelöst, die Lösung auf 0 C abgekühlt und mit einer Lösung von 8,55 g Methansulfonsäure in 20 ml Chloroform versetzt.
Die entstandene Lösung wird zu einem Öl konzentriert und dieses mit Diäthyl- äther versetzt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet wird. Das so erhaltene 4-{3-[Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]propylamino]-6,7dimethoxychinazolin-dinitrat-Dimethansulfonat schmilzt bei 73-750C (unter Zers.).
Beispiel 2
In zu Beispiel 1 analoger Weise gelangt man unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte zu folgenden Verbindungen:
4-(2-Hydroxyäthyl)-amino-6,7dimethoxychinazolin-nitrat vom Smp. 270 C.
4-(5-Hydroxypentyl)-amino-7,8dimethylchinazolin-nitrat, dessen Hydronitrat bei 105-106 C schmilzt.
4-(3-Hydroxypropyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin vom Smp. 167-1680C (nach Umkristallisation aus Wasser/ Methanol).Das Methansulfonat schmilzt bei 198-2000C.
4-(3-Hydroxypropyl)-amino-6,7dimethoxychinazolin-nitrat-Hydronitrat vom Smp. 132-1350C (unter Zers.) (nach Umkristallisation aus Methano/Diäthyläther).
4-(3-Hydroxypropyl)-amino-6,7dimethoxychinazolin-nitrat vom Smp. 270 C (unter Zers.) (nach Umkristallisation aus Äthylacetat).
4-(3-Hydroxypropyl)-amino-6,7dimethoxychinazolin-nitrat-Methansulfona vom Smp. 145,5-1470C (unter Zers.).
4-(2-Hydroxyäthyl)-aminochinazolin-nitrat vom Smp. 183-1850C (unter Zers.).
4-(3-Hydroxypropyl)-aminochinazolinnitrat-Hydronitrat vom Smp. 125-126 C.
4-(2-Hydroxyäthyl)-amino-7-methoxychinazolinnitrat-Hydronitrat vom Smp. 143-1490C (unter Zers.).
4-(2-Hydroxyäthyl)-amino-6-chlorchinazo nitrat-Hydronitrat vom Smp. 151-1530C (unter Zers.).
4-(2-Hydroxyäthyl)-amino-7-chlorchinazoli nitrat-Hydronitrat vom Smp. 148-1500C (unter Zers.).
4-(3-Hydroxypropyl)-amino-6,7-diäthoxychinazo nitrat-Hydronitrat vom Smp. 1430C (unter Zers.).
4-Di-(2-hydroxyäthyl)-amino-6,7-diäthoxych dinitrat-Hydronitrat vom Smp. 150 C (unter Zers.).
4-Di-(2-hydroxyäthyl)-aminochinazolin dinitrat-Hydronitrat vom Smp. 1800C (unter Zers.).
4-(4-Hydroxybutyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin vom Smp. 148,5-149,5oC [Lösungsmittel - Toluol] (Umkristallisation - Äthylacetat).
4-(4-Hydroxybutyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolinnitrat-Hydronitrat [Lösungsmittel - Essigsäure].
4-(4-Hydroxybutyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolinnitrat [Lösungsmittel - Eiswasser].
4-(4-Hydroxybutyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin- nitrat-Methansulfonat vom Smp. 129-131 C [Lösungsmittel - Chloroform] (Umkristallisation aus Methanol/Diäthyläther).
4-(5-Hydroxypentyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin vom Smp. 145-1460C [Lösungsmittel - Toluol] (Umkristallisation aus Äthylacetat).
4-(5-Hydroxypentyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolinnitrat-Hydronitrat [Lösungsmittel - Essigsäure].
4-(5-Hydroxypentyl)-amino-6,7-dimethoxychinazo nitrat [Lösungsmittel - Dimethylacetamid].
4-(5-Hydroxypentyl)-amino-6,7-dimethoxyc nitrat-Methansulfonat vom Smp. 133-134,5 C [Lösungsmittel - Chloroform] (Umkristallisation aus abs. Äthanol/Diäthyläther).
4-(6-Hydroxyhexyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin vom Smp. 160-161,5 C [Lösungsmittel - Toluol] (Umkristallisation aus Äthylacetat/abs. Äthanol 19:1).
4-(6-Hydroxyhexyl) -amino-6,7-dimethoxychinazolin- nitrat-Hydronitrat [Lösungsmittel - Essigsäure].
4-(6-Hydroxyhexyl)-amino-6,7-dimethoxych nitrat [Lösungsmittel - Chloroform].
4-(6-Hydroxyhexyl)-amino-6,7dimethoxychinazolin-nitrat-Methansulfonat vom Smp. 143-144 C [Lösungsmittel - Chloroform] (Umkristallisation aus abs. Äthanol/Diäthyläther).
4-(2,3-Dihydroxypropyl)-amino-6,7- dimethoxychinazolin vom Smp. 178,5-1800C [Lösungsmittel - Isopropanol] (Umkristallisation aus Isopropanol/Benzol).
4-(2,3-Dihydroxypropyl)-amino-6,7- dimethoxychinazolin-dinitrat-Hydronitrat [Lösungsmittel - Essigsäure].
4-(2,3-Dihydroxypropyl)-amino-6,7- dimethoxychinazolin-dinitrat [Lösungsmittel - Dimethylacetamid].
4-(2,3-Dihydroxypropyl)-amino-6,7- dimethoxychinazolin-dinitrat-Methansulfonat vom Smp. 163-165 C (unter Zers.) [Lösungsmittel - Chloro form] (Umkristallisation aus Methanol/Diäthyläther, neuer liche Umkristallisation aus abs. Äthanol).
D-(+)-4-[1-(Hydroxymethyl)-propylamino]-6,7 dimethoxychinazolin vom Smp. 1950C [Lösungsmittel - Xylol] (Umkristallisation aus Äthylacetat).
D-(+)-4-[1-Hydrocymethyl)-propylamino]-6,7 dimethoxychinazolin-nitrat-Hydronitrat vom Smp. 132 und 238 C; [α25D=+72,18 [Lösungsmittel
Essigsäure] (Umkristallisation aus abs. Äthanol/Däthyläther)
4-[N-Äthyl-N-(3-hydroxypropyl)-amino]-6,7 dimethoxychinazolin vom Smp. 118-119,50C [Lösungsmittel - Toluol] (Umkristalli sation aus Äthylacetat/Heptan).
4-[N-Äthyl-N(3-hydroxypropyl)-amino]-6,7 dimethoxychinazolin-nitrat-Hydronitrat [Lösungsmittel - Essigsäure].
4-[N-Äthyl-N-(3-hydroxypropyl)-amino]-6,7 dimethoxychinazolin-nitrat [Lösungsmittel - Eiswasser].
4-[N-Äthyl-N-(3-hydroxypropyl)-amino]-6,7dimethoxy-chinazolin-nitrat-Methansulfonat vom Smp. 146,5-147,5 C [Lösungsmittel - Chloroform] (Umkristallisation aus abs. Äthanol/Diäthyläther).
4-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazino]-6,7 dimethoxy chinazolin vom Smp. 152,5-1540C [Lösungsmittel - Toluol] (Umkristallisation aus Benzol).
4-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazino]-6,7dimethoxychinazolin-nitrat-Hydronitrat vom Smp. 148-149 C (unter Zers.) [Lösungsmittel-Essigsäure].
4-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazino]-6,7dimethoxychinazolin-nitrat vom Smp. 220 C (unter Zers.) [Lösungsmittel - Eiswasser].
4-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazino]-6,7dimethoxhchinazolin-nitrat-Methansulfonat vom Smp. 161-163 C (unter Zers.) [Lösungsmittel - Chloroform] (Umkristallisation aus Äthanol/Diäthyläther).
4-(5-Hydroxypentyl)-amino-6,7methylendioxychinazolin-nitrat-methansulfonat vom Smp. 1670C (unter Zers.) (Umkristallisation aus Ätha- nol).
4-{3-[Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]propylamino}-6,7diäthoxychinazolin-dinitrat-Fumarat vom Smp. 1170C (unter Zers.) (Umkristallisation aus abs.
Äthanol).
4-Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino-6,7- dimethoxychinazolin-dinitrat, Smp. des Hydrochlorids 145 C (Zers.).
4-{3-[Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]propylam methylen-dioxychinazolin-dinitrat-Dimaleat, Smp. 141,5-1430C.
4-{3-[Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]propylamino dimethyl-chinazolin-dinitrat-Fumarat, Smp. 98,5-99oC.
4-(6-Hydroxyhexyl)-amino-7,8 dimethylchinazolin-nitrat-Hydronitrat, Smp. 89,5-9OoC.
4-Bis-(4-hydroxybutyl)-amino-7,8dimethylchinazolin-dinitrat-Hemifumarat, Smp. 113-1140C.
4-(5-Hydroxypentyl)-amino-6,7dimethylchinazolin-nitrat-Hydronitrat, Smp. 120,5-121,50C.
4-{3-[Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]propylamino}-6,7dimethyl-chinazolin-dinitrat-Dimaleat, Smp. 102-103,50C (Zers.).
4-[Bis-(3-hydroxypropyl)-amino]-6,7dimethoxychinazolin-dinitrat-Hydronitrat Smp. 116-1170C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer 4-Aminochinazoline der Formel I, EMI5.1 worin entweder Y und Y1 jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin Y und Y1 sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden und zusammen für eine Methlendioxygruppe stehen und entweder R und R1 jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formeln a) -CH2(-CH2)n-ONO2 EMI5.2 EMI5.3 d) -CH2(-CH2)z-N= [-CH2(-CH2)z-ONO2]2 bedeuten, in denen R2 für Wasserstoff oder einen Rest der Formeln -(CH2)m-CH3 bzw. -(CH2)y-ONO2 steht,R3 einen Rest der Formeln -(CH2)x-CH3 bzw. -(CH2)y-ONO2 bedeutet, n für 1 bis 6, m für O bis 4, x für O oder 1, y für 1 bis 4 und z für 1 bis 4 stehen, mit der Massgabe, dass 1. zumindest eine und höchstens zwei Nitratgruppen vorhanden sind, 2.R und R1 nicht gleichzeitig Reste der oben genannten Formel c) sind, 3. bei einem gegebenenfalls vorhandenen Rest der oben genannten Formel b) ein Substituent R2 eine andere Bedeutumg hat als Wasserstoff, 4. die Summe aus n und m höchstens 6 ist, und 5. die Summe aus n und y höchstens 7 ist oder worin R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel EMI6.1 bedeuten, worin z obige Bedeutung besitzt, dadurch gekenn- zeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, EMI6.2 worin Y und Y1 obige Bedeutung besitzen und Q für Chlor, Brom oder einen Rest -WZ steht, worin W Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Z für Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, mit Verbindungen der Formel III, EMI6.3 .worin R und R1 obige Bedeutung haben, umsetzt.
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| CH1380172A CH532057A (de) | 1970-02-20 | 1970-02-20 | Verfahren zur Herstellung neuer 4-Aminochinazoline |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH532057A true CH532057A (de) | 1972-12-31 |
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Family Applications (1)
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| CH1380172A CH532057A (de) | 1970-02-20 | 1970-02-20 | Verfahren zur Herstellung neuer 4-Aminochinazoline |
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| CH (1) | CH532057A (de) |
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1970
- 1970-02-20 CH CH1380172A patent/CH532057A/de not_active IP Right Cessation
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|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |