DE2009472A1

DE2009472A1 -

Info

Publication number: DE2009472A1
Application number: DE19702009472
Authority: DE
Inventors: L P Gabel; W R J Simpson
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1969-03-03
Filing date: 1970-02-28
Publication date: 1970-09-17
Also published as: FR2034619A1; US3637701A; FR2034619B1; US3833584A; BE746756A; GB1302709A; US3637699A; CH532055A

Description

SANDOZ AG. Patentanwälte

Dr. W. SchaiU, Dipl.-Ing. P. Wirth

Basel - _Di<:j, :._c;. g. Dj-.-snherg Case 600-627?

Dr V. ::c'\.-ivj-!iov/-2rzik

Dr. P. Y/ck-.hcli Dr. D, Gudei

6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str. 39

Neue 4-Aminochinazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue 4-Aminochinazoline der Formel I, worin entweder Y und Y- jeweils Wasserstoff_s Fluor, Chlor, "Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy rait 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin Y und Y, sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden und zusammen für eine Methylendioxygruppe stehen und entweder R und R-. jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formeln

a5 -CH₂(-CH₂)_n-0N0_g

fr

b) -CH₂(-CH)_n-ONO₂

ß) -

d) -

bedeuten, in denen R_g für Wasserstoff oder'einen R@@% der Formeln

IMSPECTED

steht, R, einen Rest der Formeln

₃J₅ bzw. -(CH₂)^-ONO₂

bedeutet, r, für 1 bis 6_t η CiXr 0 bis k, χ für ΰ oder 1,

y für X öl- ^ und ζ für 1 his 4 stehen _} mil der Massgabe, dass

1, sa^rnäest ei::s ua-:\ α "ch 5 tans sv?e:* i ir rat gruppen " ve-;-handen sindj,

2. F: Lt:-;ά R. naebt gleifti.·zeitig Reste der oben

εαι r'orriC«. ο; sind.,

3· bei. einem gegeben, en τ? al Is vorhandenen Rest der ob»r genannten '^ormel b; ein Substltuent R₀ sir*: andere BiCe r,r;^ he,¹· als Wasserstoff,

■ ■-.-Hi.-^: C- . ■■■ : "'^ncseru; 6 if>t, und

oder vo. ■: ' vdvt ?■., "vi ·:«■-'·',;■·■ ;_v:,.r ;:,β^ν:ι ί': ti c.-kvj toff atom einen Rest ^s- ^nOl.

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D^ct.s er'" -/'VV- .rsgemHr^e ⁷' ^"a";"^ ist c^i.'-r; bekenn se ichr/>t,

ORfQINAL INSPECTED

■~ 3 - 600-6273-

a) Verbindungen der Formel II, worin Y und Y^ obige Bedeutung haben und R₁, sowie R^ die gleiche Bedeutung besitzen wie R und R,, mit der Ausnahme, dass die Gruppen -ONOp jeweils durch Hydroxygruppen ersetzt sind, nitriert, oder

b) Verbindungen der Formel IV, worin Y und Y-, obige Bedeutung besitzen und Q, für Chlor, Brom oder einen Rest -WZ steht, worin W Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Z für Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, mit Verbindungen der Formel V, worin R und R, obige Bedeutung habeni umsetzt.

Das Verfahren a) ist eine an sich bekannte Nitrierung. Es verläuft unter intermediärer Bildung eines Nitroniumions und kann unter Verwendung üblicher Nitriermittel durchgeführt werden. Hierzu eignen sich beispielsweise Salpetersäure in Gegenwart, von Carbonsäureanhydrid mit. vorzugsweise 3-8 Kohlenstoffatomen, Kupfer-II-nitrat in Gegenwart von

-anhydrld

Essigsäure/oder Salpetersäure in Gegenwart von Schwefelsäure. Man arbeitet zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einer niederen Carbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, oder in einem Ueberschuss an Carbonsäureanhydrid, falls dieses eine Nitriermittelkomponente ist. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen, zwischen -10° und +50⁰C, vorzugsweise +5° und +20⁰C, durchgeführt«

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Als Nitriermittel kann ferner ein Gemisch aus einem geeigneten Metallnitrat, wie Natrium-, Kupfer- oder vorzugsweise Silbernitrat, und einem Phosphorsäure- oder Thiophosphorsäurediesterchlorid der Formel VI, worin W obige Bedeutung hat und Rg für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Aethyl, steht, verwendet werden. Die Reaktion wird dann vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20° und 100⁰C durchgeführt, wobei man als Lösungsmittel zweekmassigerweise Aceton oder Acetonitril verwendet.

Beim Verfahren b) arbeitet man zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen -10° und +100⁰C, vorzugsweise 10°und 80⁰C, und vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, cyclische Aether, wie Dioxan, oder niedere Alkanole, wie vorzugsweise Isopropanol. Falls die Verbindung der Formel V unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen flüssig ist, lässt sich auch diese im Ueberschuss als Lösungsmittel verwenden. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten Säurebindemittels, wie Natriumcarbonat, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

Die Ausgangsprodukte der Formel II können hergestellt werden indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel VII, worin Rj und R obige Bedeutung haben, unisetzt.

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Man arbeitet dabei zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen -20° und +150⁰C. Das Verfahren kann in einem inerten organischen Lösungsmittel der beim Verfahren b) genannten Art durchgeführt werden«, Ist die Verbindung der Formel VII unter den Reaktionsbedingungen flüssig, so kann sie im Ueberschuss als Lösungsmittel verwendet werden. In Gegenwart eines Lösungsmittels sollte die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0° und 150⁰C, vorzugsweise 50° und'12O⁰C", durchgeführt werden. Zweckmässigerweise arbeitet man in Gegenwart eines Säurebindemittels,, wie Natriumcarbonat.

Die freien Basen der"Formel II können gegebenenfalls in an'sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.

Die Ausgangsprodukte der Formel IV sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Beispielsweise gelangt man zu ihnen, indem man

a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IVa, worin Y und Y, obige Bedeutung besitzen und X' für Chlor oder Brom steht, Verbindungen der Formel IX, worin Y und Y, obige Bedeutung haben, mit üblichen Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln, wie Phosphoroxychlorid oder -oxybromid, umsetzt, oder

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b) zur 1 ίerüV-ellung ν,^α Verbindungen der Formel IVb, worin Y, Y, und Z obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel IVa mit Verbindungen der Formel XiV, worin Z obige Bedeutung hat, umsetzt, oder

o.) aur Herstellung von Verbindungen der Formel IVd, worin Y, Y. und Z obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel XV, worin Y und Y₁

1 obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel XVI, worin Z obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, zur Reaktion bringt.

Die Verbindungen der Formel IXa, worin Y' und Y,¹ die Gleiche Bedeutung haben wie Y und Y, , ausgenommen, dass sie nicht gleichzeitig in den Stellungen 7 und 8 befindliche Alkylgruppen sein können, lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der Formel X, worin Y^! und Y,¹ obige Bedeutung haben, mit Formamid in an sich bekannter Weise, beispielsweise bei. Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, kondensiert.

Zu Verbindungen der Formel IXb, worin Y¹¹ und Yj¹ jeweils Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, kann man gelangen durch Kondensierung von Verbindungen der Formel XI, worin Y¹¹ und Y'' obige Bedeutung besitzen, mit Formamid in an sich bekannter Weise, beispielsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.

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-T - 600-6275

Die Verbindungen der Formel XV" sind bekannt oder können in an sich bekannter Welse hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IX mit Phosphorpentasulfid in einem inerten organischen Lösungsmittel.

Die Verbindungen der Formel X sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man beispielsweise Verbindungen der Formel XVII, worin Y' und Y.J obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise katalytisch hydriert, beispielsweise unter Verwendung eines Palladium/Kohle-Katalysators. .

Zu Verbindungen der Formel XI kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel XII, worin Y¹' und Y'' obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise hydriert, beispielsweise katalytisch unter Verwendung von Platinoxid.

Ueberraschenderweise wurde gefunden, dass man zu Verbindungen der Formel XII gelangen kann, indem man Verbindungen der Formel XIII, worin Y¹¹ und Yj'obige Bedeutung haben, nitriert.

Das Verfahren wird zweckmassigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0° und 25 ⁰C, vorzugsweise 10° und 15°C, durchgeführt. Es werden übliche Nitriermittel, wie Schwefelsäure/Salpetersäure, verwendet.

009838/22A2

Die Verbindungen der Formel XVII sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt v/erden, indem man beispielsweise Verbindungen der Formel XVIII, worin Y¹ und Y' obige Bedeutung haben, einer üblichen Sandmeyer-Reaktion mit Kupfer-I-cyanid in Gegenwart von salpetriger Säure unterwirft.

Die Verbindungen der Formeln XIIl und XVIII sind bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen.

DJ e freien Basen von Verbindungen der Formel 1" können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch interes-

/ynd ko'nnpn fll·?_..flQj. Im.i,t-tο 1 vorwendet werden. sante pharmaKOayriaiiiiscne Kigensclialton aus/ Sie wirken insbesondere hypotensiv, coronarerweiterndsowie bronchiodilatorisch. Ferner zeigen sie antianginale Eigenschaften. Die Verbindungen der Formel I lassen sich daher als Hypotensiva, Coronardilatoren, Bronchiodilatoren sowie Mittel gegen /uigina verwenden.

Die täglich zu vrmbrejrjhonde Dor;io beträgt- otwa 2 bi- ''O mg, vorzugsweise· vet ;i,foJ p:\ An mehreivn Einzeldor-en von ■ \.\;:< 0,5 bi;^ 150 um < ?or hi Jietardforn·.

Die Vt.-T'ij iin.li.-' ι-ο- i-

1ϊ1 j :·: J '■;: < υ (■!:·!. .

ii oral in i--vu von T;;bl«. x ■ rn .-f-iif-it )>;·.··?, j rs· it".'., r.i' π· !;.,:

BAD 0BK3HNAI-

- 9 - 600-6275

geeigneten Hilfs- und Zusatzstoffen verabreicht werden. Sie lassen sich sowohl als -freie Basen als auch pharma-· zeutisch geeignete Säureadditionssalze verwenden,, Zur Salzbildung eignen sich beispielsweise Chlorwasserstoffsäure Fumarsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Tartrarsäure, Methansulfonsäure, Salicylsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure. *

Die Erfindung betrifft ferner neue 4--AminochinazolinB der Formel Ha, worin entweder γ'¹¹ und Y^IM· jeweils Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder sich an: benachbarten Kohlenstoffatomen befinden und zusammen die Methylendioxygruppe darstellen* oder worin Y¹ ' ' ein in Stellung 8 befindliches Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist und Yj¹' für ein in Stellung 7 befindliches Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, und ferner entweder

1. Rj₁ für einen Rest -CH₀-(CH₀) ,-OH und R' für

H i d, . tL Tl O ' '

Wasserstoff oder einen Rest -CH₉-(CIjL) _f-0H steht oder

2. R/, einen Rest -CHo-(CH₀) _f.-0H und R' Alkyl mit

*l· d. c, η ρ

1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder

' ?2 . . J₀ R/ für einen Rest -CH₂(CH-) ,-0H und R' für . "' ·

liassersfcoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen

sfcfehts oder ■ "

-Io -

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. R¹, für einen Rest -CH₀(-CH₀«) ,-N=

'r d d Δ

'r

₀(-CH₀«) ,N[CII₀(CH₀)

-0Hl₀ und Ri Wasserstoff bedeutet, oder

5.

R^ einen Re^; -CH,,-(CHg)₂,, -N=[CHg-(CHg)₂ , und R¹,, All. 1 mit 1-4 Kohlenstoff atomen dar Stellt, oder-

6, R/. mid R^!.

einen R^et mit dem Stickstoffatom

wobwi R,^!, fiii¹ i"-^r-- · .--i

b£W. -(Oil.,;

in¹ .Wir ·' I· "L; μ . steht.

L.f/i" oder einen iieüt -(CiI,.,) ,- ι'.' -»'; D-idGUlöt_i n¹ fur L bi.-: 0_ß ^; Γ·!' 1 bid -!■ und ,.: ^! i-'ür L cus -'!

mit der- Madiv.i

d i. - u*it>.·,· ;.::) oat-

Ui f. Ll ι

:'! ■! i i i ■'.

-- 11 -

c) falls Hj. und R' die unter 5) genannte Bedeutung haben, Y¹ ' ' und Y'' ' dann in Stellung 8 bzw. 7 befindliche Alkyle darstellen,

d) falls R/, die unter J>) genannte Bedeutung hat, ein Substituent R' dann kein Wasserstoff ist,

e) die Summe aus n¹ und m¹ höchstens 6 ist, und

f) die Summe aus n¹ und y¹ höchstens 7 ist,

sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Zu Verbindungen der Formel Ha (Spezialfall der bereits erwähnten Verbindungen der Formel II) ;

gelangt man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IVc, worin Y¹'', Y-J ^M und Q obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel Va, worin R^ und R' obige Bedeutung haben.

Die Verbindungen der Formel Ha weisen interessante

/und k,önnen als Heilmittel verwendet werden, pharmakodynamische Eigenschaften auf/ Sie wirken insbesondere coronarerweiternd sowie hypotensiv. Sie eignen sich daher als Coronardilatoren und Hypotensiva. Die tägliche Dosis beträgt etwa 10 bis 300 mg, vorzugsweise verabreicht in mehreren Teilmengen von. etwa 2,5 bis I50 mg oder In Retardform. Sie können in ähnlicher Weise wie die Verbindungen der Formel I verabreicht v/erden und lassen sich ebenfalls In Form ihrer freien Basen oder SäureadditionssalEß verwenden.

BAO ORIGINAL

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Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel I, bei welchen sowohl Y als auch Y, nicht für Wasserstoff stehen, insbesondere 6,7-Dialkoxy- und 6,7-oc-Methylendioxysowie 7,8-Dialkyl-Verbindungen bevorzugt. R hat dabei vorzugsweise die unter a) genannte Bedeutung und R, ist vorzugsweise Wasserstoff. Falls R die unter a) genannte Bedeutung hat, so sollte η vorzugsweise 2 bis sein. Die entsprechenden Substituenten der Verbindungen der Formel Ha haben die gleichen bevorzugten Bedeutungen.

N-R

- 13 -

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N -

II

III

Ha

IV

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09472

0-5273

IVa

IVb

111

N.

IVc

Y¹

SZ

IVd

0 0 y :ij a / 2 2 4 2

HN-R

Va

VI

HN - R.

VII

¹H

IX-

0 09838/2242

600-6273

600-6275

IXa

■ t t

IXb

Y¹ 1

CONH,

ι ι

H₂ COOCH.

XI

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βοο-6273

■I I

OCH. XII

■1 1

COOCH XIII

ZOH

XIV

XV

ZX

XVI

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60

XVII

XVIII

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- 19 - βοο-6273

Beispiel 1: 4- (2-Hydroxyäthyl) -amino -6,7-dirce thoxychinazolin-nitrat "

a) 4-(2-Hydroxyäthyl)-amino-6*7-dimethoxychinazolin

Eine Lösung von 12 g A-Chlor-o^-dimethoxychinazolin in 100 ml abs. Benzol, das 9,75 g 2-Aminoäthanol enthält, wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird abgekühlt, das kristalline Produkt abfiltriert, mit Benzol und Methanol gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene 4-(2-Hydroxyäthyl)-amino-6_J7-dime.thoxychinazolin schmilzt bei

6,7-almethox^ Hydronitrat

Eine Lösung von 5g _i4-(2-Hydroxyäthyl)-amino-6,7-dimethoxychlnazolin in 100 ml Eisessig wird bei 5-10⁰C tropfenweise einem gerührten Gemisch von 8,39 g Essigsäureanhydrid und 2,96 ml 90 ^-iger Salpetersäure zugefügt. Danach wird noch 1 1/2 Stunden weitergerührt» Anschliessend wird mit 200 ml abs/ Diäthyläther versetzt, worauf ein kristalliner Niederschlag entsteht, der abfiltriert wird. Der Filterrückstand wird mit zusätzlichem abs. Aether gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene 4-(2-Hydroxyäthyl)-amino-6,7-»dimethoxychina2olin-nitrat-Hydronitrat schmilzt bei 210°C (unter Zers.). Eine aus

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Methanol neuerlich umkristallisierte Probe schmilzt bei 210⁰C (unter Zers. ).

c) 4-(2-Hydroxyäthy])-amino-6,7-dimethoxychinazolin-nitrat

Ein Gemisch von 6,5 S 4-(2-Hydroxyäthyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin-nitrat-Hydronitrat, 3*36 g Natrlumbicarbonat und 100 ml Wasser wird eine Stunde bei 0⁰C gerührt. Das Gemisch wird anschliessend mit 200 ml Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird im Vakuum verdampft, wobei man das 4-(2-Hydroxyäthyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin-nitrat vom Smp. 27O⁰C (unter Zers.) erhält.

Methansulfonat

4,8 g 4-(2-Hydroxyäthyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolinnitrat werden in 100 ml Chloroform gelöst und bei O⁰C mit einer Lösung von 1,29 g Methansulf onsäure in 30 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird anschliessend zur Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum verdampft, wobei ein auskristallisierender weisser Rückstand zurückbleibt, der mit Diäthyläther gewaschen und danach getrocknet wird. Das so erhaltene 4-(2-Hydroxyäthyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin-nitrat-Methansulfonat schmilzt bei 119-121°C.

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Beispiel 2: 4^Dl-(2-hydroxyäthy1)-amino-6,7-dlmethoxychinazolin-dinitrat

a) ^-Di-CS-hydroxyäthyl^-arnino-oiT-dirnethoxychiriazolin

Ein Gemisch von 5 g 6/7-^Dirnethoxy-4-chlorchinazolin, 5 g Diäthanolamin und Benzol wird 18 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die so erhaltene Benzollösung wird abdekantiert und auf 5⁰C abgekühlt. Es bildet sich ein festes Produkt, das abfiltriert wird. Der FÜterrückstand wird mit Benzol gewaschen und schliesslich aus Essig säureester umkristallisiert. Das so erhaltene 4-Di-(2-hydroxyäthyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin schmilzt bei

nitrat-Hydronitrat

Ein auf -10⁰C gekühltes Gemisch von 7*3 S Essigsäureanhydrid und 3,35 g Salpetersäure wird mit einer Lösung von 2,93 g 4-.Di-(2-hydroxyäthyl)-ämiho-6_i7-dimethoxychinazolin in 20 ml Essigsäure versetzt. Man lässt die Temperatur des so erhaltenen Gemisches auf +10⁰C ansteigen und rührt es eine halbe Stünde lang. Das so erhaltene Gemisch wird'mit 200 ml Diäthyläther behandelt, wobei ein Niederschlag entsteht, der abfiltriert und danach mit frischem Diäthyläther sowie kaltem (0°) abs. Methanol gewaschen wird. Dieser Rückstand wird sodann aus einem Gemisch von wässrigem Methanol

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und Diäthyläther umkristallisiert. Das so erhaltene 4-Di-(2-hydroxyäthyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin--nitrat-Hydronitrat schmilzt bei 145°C (unter Zers.)·

Beispiel 3'·

Unter Verwendung des in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahrens (sofern nicht anders angegeben) und äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen kann man zu folgenden Verbindungen gelangen: *

4-(3-Hydroxypropyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin vom Stnp. l67-l68°C (nach Umkristallisation aus Wasser/Methanol).

4-(3-Hydroxypropyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin-nltrat-Hydronitrat vom Smp. 152-1J5°C (unter Zers.) (nach Umkristallisation aus Methanol/Diäthyläther).

4-(5-Hydroxypropyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin-nitrat vom Smp. 270⁰C (unter Zers.) (nach Umkristallisation aus Aethylacetat).

4-(j5-Hydroxypropyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin-nitrat-Methansulfonat vom Smp. l45,5-l47°C (unter Zers.).

4-(2-Hydroxyäthyl)-aminochinazolin-nitrat vom Smp. I83-185⁰C (unter Zers.).

4-(j5-Hydroxypropyl )-aminochinazolin-nltrat-Hydronitrat. vom Smp. 125-126°C.

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4-(2-Hydroxyäthyl)-amino^-methoxychinazolin-nitrat-Hydronitrat vom Snip. 14>-149^OC (unter Zers.).

4-(2-Hydroxyäthyl )-amino-6-Ghlorchinazolin-nitrat-. ; Hydronitrat vom Smp. 151-i55°C (unter Zers.).^:

4-(2-Hydroxyäthyl)-amino-7-chlorchinazolin-nltrat-Hydronitrat vom Smp. l48-150^oC (unter Zers.).

4-(3-Hydroxypropyl)-amino-ö^Y-diäthoxychinazolin-nitrat-Hydronitrat vom Smp. 14J⁰C₁ (unter Zers..).

4-Di-(2-hydroxyäthyl)-amino-6,7-diäthoxychinazoiin-dinitrat· Hydronitrat vom Smp. 150⁰C (unter Zers.).

4-Di- (2 -hydroxy äthyl) - amino chinaz öl in -din i t r at -Hy dr oni tr*at vom Smp. I80⁰C (unter Zers.),

4-(4-Hydroxybutyl)-amino-6,7-dimethoxyQhinazolin vom Smp/ 148,5-149.,5⁰C [Lösungsmittel - Toluol], (Ümkristallisation - Aethylacetat).

4- (4-Hydroxy butyl) -amino-6,7-dimethoxychinazolin-■hitrat-Hydronitrat [Lösungsmittel - Essigsäure].·

4- (4-Hydroxy butyl) -amino-6,7-di'nethoxyGhinazcilin-riitrat [Lösungsmittel - Eiswasser].

4-(4-Hydroxybutyl)-amino-6 ^-dimethoxychinazolin-nitrat-Methansulfonat vom Smp. 129-1^1⁰C [Lösungsmittel Chloroform] (ümkristallisation aus Methanol/Diäthyläther).

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4-(5-Hydroxypentyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin vom Smp. 145-146°C [Lösungsmittel - Toluol] (Umkrlstallisation aus Aethylacetat).

4-(5-Hydroxypentyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin~nitrat-Hydronitrat [Lösungsmittel -Essigsäure].

4-(5-Hydroxypentyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin-nitrat [Lösungsmittel - Dimethylacetamid].

4-(5-Hydroxypentyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin-nitrat-Methansulfonat vom Smp. Ij5j5-134,5°C [Lösungsmittel Chloroform] (Urakristallisation aus abs. Aethanol/Diäthyläther).

4-(6-Hydroxyhexyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin vom Smp. I6O-I6I,5°C [Lösungsmittel - Toluol] (Umkristallisation aus Aethylacetat/abs. Aethanol 19:1).

4-(6-Hydroxyhexyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin-nitrat-Hydronitrat [Lösungsmittel - Essigsäure].

4-(6-Hydroxyhexyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin-ni trat [Lösungsmittel - Chloroform].

4-(6-Hydroxyhexyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin-nitrat-Methansulfonat vom Smp. l43-l44°C (Lösungsmittel Chloroform] (Umkristallisation aus abs. Aethanol/Diäthyläther).

4-(2,5-Dihydroxypropyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin vom Smp, 178,5-180⁰C [ Lösungsmittel - Isopropanol] (Umkristallisation aus Isopropanol/Benzol).

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2f-(2,3-Dihydroxypropyl)-amino-6_>7-diinethoxychinazolindinitrat-Hydronltrat [Lösungsmittel - Essigsäure].

^-^^-DihydroxypropylJ-amino-ö^-dimethoxyehinazolindinitrat [Lösungsmittel - Dimethylacetamid].

4-(2,3-Dihydroxypropyl)-amino-6,7-^dimethoxychinazolindinitrat-Methansulfonat vom Smp. 163-165⁰C (unter Zers.) [Lösungsmittel - Chloroform] (Umkristallisation aus Methanol/Diäthyläther, neuerliche Umkristallisation aus abs. Aethanol).

D-(+)-4-(1-Hydroxymethyl)-propylamino-6^-dimethoxychinazolin vom Smp. 195⁰C [Lösungsmittel - Xylol"! (Umkristallisation aus Aethylacetat).

D-(+)-4-(1-Hydroxymethyl)-propylamino-6,7-dimethoxychimazolinnitrat-Hydronitrat vom Smp. 132^q und 238⁰C; M^ = +72,18° [Lösungsmittel - Essigsäure] (Umkristallisation aus abs. Aethanol/Diäthyläther).

4- [N-Aethyl-'N- (3-hydroxypropyl) -amino ] -6,7-dimethoxychinazoiin vom Smp. ll8-119,5°C [Lösungsmittel , - Toluol] (Umkristallisation aus Aethylacetat/Heptan),

4-[N-Aethyl-N-(3-hydroxypropyl)-amino]-6,7-dimethoxychinazolin-nitrat-Hydronitrat [Lösungsmittel ·> Essigsäure].

4-fN-Aethyl-N-(3-hydroxypropyl)-amino]-6,7-dimethoxychinazolin-nitrat [Lösungsmittel -Eiswasser].

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4-[N-Aethyl-N-(;?-hydroxypropyl)-amino]-6,7-dimethoxychinazolin-nitrat-Methansulfonat vom Smp. 146,5-147,5°C [Lösungsmittel - Chloroform] (Umkristallisation aus abs. Aethanol/Diäthyläther).

4-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazino] -6,7-dimethoxychinazolin vom Smp. 152,5 - 154⁰C [lösungsmittel - Toluol] (Umkristallisation aus Benzol).

4-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazino]-6,7-dimethoxychinazolin-nitrat-Hydronitrat vom Smp. l48-l49°C (unter Zers.) [Lösungsmittel - Essigsäure].

4-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazino]~6,7-dimethoxychinazolin-nitrat vom Smp. 220⁰C (unter Zers.) [Lösungsmittel - Eiswasser].

4-[4-(2-Hydroxyäthy])-piperazino]-6,7-dimethoxyohinazolinnitrat-Methansulfonat vom Smp. I6l-l6j5°c (unter Zers.) [Lösungsmittel - Chloroform] (Umkristallisation aus abs. Aethanol/Diäthyläther).

4-(5-Hydroxypentyl)-amino-6,7-methylendloxychinazolinnitrat-Methansulfonat vom Smp. 167°C (unter Zers.) (Umkristallisation aus Aethanol).

4-[3-Bls(2-hydroxyäthyl)-aminopropylamino]_r6,7-diäthoxychinazolin-dinitrat-Fumarat vom Smp. 117°C (unter Zers.) (Umkristallisation aus abs. Aethanol).

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- 27 -'" 600-6273-

Beispiel 4: 4—CXbIs-(2-hydroxyäthyl)-amino 1propylamino-^.-6,7-dimethoxychinazolin-dinitrat~ / '.■;.■:■.

dimethoxychinazolin

Ein Gemisch -von 4,49 B 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin, 3,3 g 5-|Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]pr.opylamin 2,12 g Natriumcarbonat und 100 ml Isopropanol wird während 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das so erhaltene Gemisch wird filtriert und im Vakuum konzentriert,, wobei ein OeI erhalten wird, das unter Rühren bei Zugabe von Aethylacetat auskristallisiert. Dieser Niederschlag wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Heptan umkristalilsiert. Das so erhaltene 4-{>[Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]propylamino J -ö^-dimethoxychinazolin schmilzt bei 148-149°C.

dimethoxychinazolin-dinltrat-Dih^dronitr.at

Eine Lösung von 8,1 g 4^{>[Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]-propylamlnp3".—6,7-dimethoxychinazolin in 20 ml Eisessig wird tropfenweise unter Rühren zu einem auf 5-10°G abgekühlten Geraisch von 13,98 g Essigsäureanhydrid ürid 4,28 ml 90 J^-iger Salpetersäure zugefügt. Die erhaltene Lösung wird noch 3 Minuten weitergerührt und dann mit 200 ml Diäthyläther versetzt. Hierbei entsteht ein Nieder schlag, der abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, ge-

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trocknet und aus Methanol umkristallisiert wird. Das so erhaltene 4-{>{Bls-(2-hydroxyäthyl)-amino JpropylaminoJ- -6,7 dimethylchinazolin-dinitrat-Dihydronitrat schmilzt bei 102⁰C (unter Zers.)·

dimethoxychinazolin-dinitrat-Dimethansulfonat

Man versetzt 105 Ml eines l:l-molaren Gemisches einer wässrigen Essigsäurelösung und einer wässrigen Natriumacetatlösung mit einer Lösung von 10,6 g k-{3-tBis-(2-hydroxyäthyl )-amino]propylamino} -6,7-dimethoxychinazolin-dinitrat-Dihydronitrat in Wasser und extrahiert die so erhaltene Lösung dreimal mit je 350 ml Aethylacetat. Die vereinigten Aethylacetatextrakte werden anschliessend mit 70 ml einer 10 #-igen wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung und mit 350 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und Im Vakuum zu einem OeI konzentriert. Dieses OeI wird in 30 ml Chloroform gelöst, die erhaltene Lösung auf 0⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 2,53 g Methansulfonsäure in 20 ml Chloroform versetzt. Die Lösung wird anschliessend im Vakuum zu einem OeI konzentriert, das nach Zusatz von Diäthyläther auskristallisiert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene 4-{>[Bis-(2-hydrox äthyl)-amino]propylaminoj —6,7-dimethoxychinazolin-dinitrat-Dimethansulfonat schmilzt bei 73-75⁰C (unter Zers.).

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Nach dem oben beschriebenen Verfahren kann man auch'zu 4-{.>[Bis- (2-hydroxyäthyl)-amino]propylamlno^ -6/f-dimethylchinazolin-dinitrat'-Dimaleat gelangen. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von abs. Aethanol und Diäthyl·*· äther schmilzt die Verbindung bei 1O5-1O6°C (unter Zers.).

Beispiel 5: . .

Unter Verwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens (falls nicht anders angegeben) und ungefähr äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen:

4-{>[Bis-(hydroxyäthyl)-amino ]propylamino^ -6,7-methylendioxychinazolln vom Smp. l4l,5-l43°C [Lösungsmittel Isopropanol] (Umkristallisation aus Benzol).

4-{>[Bis-('hydroxyäthyl)-amino]propylamino^-6,7-rnethylendioxychinazoiin-dinitrat-Dimaleat vom Smp. 95-10O⁰C (unter Zers.) (Umkristallisation aus Methanol/Diäthyläther).

Beispiel 6; 4-(5-Hydroxypentyl)-amino-7_J8-dimethylchinazolin-nitrat

47,2 g 2,4-Dimethyl-rnethylbenzoat werden während 20_;Minuten-

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- 30 - 600-6273

zu einem gekühlten und gut gerührten Gemisch von 66 ml 96 #-iger Schwefelsäure und I5I ml 70 #-iger Salpetersäure gegeben. Bei einer Reaktionstemperatur zwischen 10 und 15⁰C wird das Reaktionsgemisch zwei Stunden gerührt und dann langsam auf 2 1 Eiswasser gegossen. Es bildet sich ein fester Niederschlag, der abfiltriert wird. Der Pilterrückstan wird in 500 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit einem Ueberschuss von wässriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockne verdampft. Hierbei bildet sich ein kristalliner Rückstand, der aus einem Gemisch von Methanol und Wasser umkristallisiert wird. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol erhält man das 2-Nitro-3,4-dimethyl-methylbenzoat vom Smp. 110-111⁰C.

Ein Gemisch von 36,7 g S-Nitro-J^-dimethyl-methylbenzoat, 60 ml Essigsäure und 1,0 g Platinoxid wird während 1 1/2 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Wasserstoffdruck von 1-1,5 Atm.geschüttelt. Das so erhaltene Gemisch wird abfiltriert und das Flltrat mit Eiswasser versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Der Filterrückstand besteht aus 2-Amlno-3,4-dimethyl-methyl benzoat vom Smp. 71-73⁰C.

Eine Lösung von 26,2 g 2-Amino-3,4-dlmethyi-methylbenzoat

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'2Q09472

600-6273

in 100 ml 99 #-igem |?ormamid wird während.Λ i/j2s Stunden '■■.■'■ unter Rückfluss zum Sieden erhitzt».' Das Reaktionögemisch wird anschiiessend, abgekühlt, wobei ein Niederschlag-,."'. entsteht, der abfiltriert wird. Der M It er rückst and wird;: mit Wasser gewaschen und getrocknet* Das so erhaltene 7,8-Dimethylchinäzölin-4(3H)-ön 'schmilzt bei

Ein Gemisch von 20,²J- B 7_tS^ on χχηά ^O ml Phosphoroxychlorid wird während 50 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend abgekühlt, in 700ml Chloroform gelöst und bei 0°0 mit einem Ueberschuss verdünnter Ammoniaklösung geschüttelt. Die organische Schicht wird getrocknet und über Sllieagel filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das 4-chinazolin vom Smp, ^;91-92^G/C. ■ . :

e) 4^(5;Hydroxypentyl)-amino-7,8-dimethylchiiiai?;olin

Ein Gemisch von J> g ^i-Chlor^iÖ-dimethylchinä&oliiii 2 g 5-Amirio-i-pentanDl und\ g Natriumcarbonat wird unter ' Rückfluss 5 Stunden in 50ml Isopropanol , . ^ erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der erhaltene, kristalline Rückstand wird aus Aethylacetat umkristallisiert. Das erhaltene 4-(5-Hydroxypentyl)-amino-7,8-dlmethylchinazolln schmilzt bei l48-l49^oC.

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_ 52 - 600-6273

f) 4-(5~Hydroxypentyl)-amino-7,8-dimethylchinazolinnitrat-Hydronitrat

Eine Lösung von 2,0 g 4-(5-Hydroxypentyl)-amino-7,8-dimethylchinazolin in 8 ml Eisessig wird tropfenweise zu einem auf 5-1O⁰C abgekühlten, gerührten Gemisch von 4,52 ml Essigsäureanhydrid und 1,42 ml 90 $-iger Salpetersäure zugefügt. Danach wird noch 15 Minuten weitergerührt, und das Gemisch mit I50 ml abs. Diäthyläther versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Aethanol umkristallisiert, wobei man das 4-(5-Hydroxypentyl)-amino-7,8-dimethylchinazolin-nitrat-Hydronitrat vom Smp. 105-106°c erhält.

Beispiel 7: 4-{>[Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino:]prppylaminp}.-JjS-dimethylchinazolin-dinitrat

Analog zu Beispiel 6 können unter Verwendung ungefähr äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen auch folgende Verbindungen hergestellt werden:

a) 4-{>{Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]propylaminoJ —7,8-dimethylehinazolin in Form eines OeIs.

b) 4-{>[Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino;] propylamine} -7*8-dimethylchinazolin-dinitrat-Dihydronitrat in Form eines OeIs.

c) 4-^>[Bls-(2-h.ydroxyäthyl)-amino]propylamino3 -7,8-dimethylchinazolin-dinitrat-Fumarat.

009838/22 42

-AiKTO 4 T2

Man versetzt ungefähr 100" ml eines l:l-molaren Gemisches einer wässrigen Essigsäurelösung -und einer wässrigen Natriumacetatlösung mit einer Lösung von 10 g ²J--{5-[Bis-(2-hydroxyäthyl) -amino ] propylaminoj — ?; 8-dimethylchinazol.indinitrat-Dihydronitrat in Wasser. Die erhaltene Lösung v,^rird dreimal mit je 350 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatextrakte werden sodann mit ungefähr 70 ml einer 10 $-igen wässrigen Natriumbl- · carbonatlösung und ungefähr 550 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem OeI konzentriert. Dieses OeI wird in ungefähr J>0 ml Aethanol gelöst, die so erhaltene Lösung auf O⁰C abgekühlt und mit ungefähr 2,5 g Fumarsäure versetzt. Anschliessend werden noch ungefähr 200 ml Diäthyläther zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet. Dabei erhält man das-4-{5-[Bi^- (2-hydroxyäthyl)-amino] propylamino^ —7,8-dlmethylchinazollA-dinitrat-Fumarat vom Smp. 98,5-99^oC, : '" ·

Beispiel 8; · . , '

Unter Verwendung der in den Beispielen 6 und 7 .angegebenen Verfahren (falls nicht anders angegeben) und annähernd äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsprodukte gelangt, man zu folgenden Verbindungen: . ·

4-(6-Hydroxyhexyl)-amino-7,8-dimethylchinazolin vom Smp. 1^4-145°C (Umkristallisation aus Aethanol/Aethylacetat)

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- y\ - 600-6272

4-(6-Hydroxyhexyl)-amino-7,8-dimethylchinazolin-nitrat-Hydronitrat vorn Smp. 89,5-90⁰C (IMcristalllsation aus abs. Aethanol/Diäthyläther).

4-Di-(4~hydroxybutyl)-amino-7,8-dimethylchinazolin vom Smp. 93-92,5°C (Umkristallisation aus Aethylacetat).

4-Di-(4-hydroxybutyl)-amino-7,8-dimethylchinazolin-dinitrat-Hydronitrat (OeI).

4-D1-(4-hydroxybutyl)-amino-7,8-dimethylchinazolin~dinitrathemifumarat vom Smp. 113-ll4°C.

Beispiel 9: 4-(5-Hydroxypentyl)-amino-7 3 8-dimethylchinazolin -nltrat

Eine Suspension von 10 g 4-(5-Hydroxypentyl)-amino-7,8-dimethylchinazolin in einer Lösung von 7*55 ß Diäthylthiophosphorylchlorid (Diäthylphosphorchlordithionat) in 50 ml Aceton wird langsam mit '( g Silbernitrat versetzt, wobei die Temperatur des Systems so gewählt wird, dass sie unter 25°C liegt. Das so erhaltene Gemisch wird noch 15 Minuten bei der gleichen Temperatur weitergerührt. Anschliessend wird das Gemisch filtriert, das Piltrat im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 15 ml konzentriert, auf 0⁰C abgekühlt und mit 2,67 g 90 #-iger wässriger Salpetersäure versetzt. Das dabei erhaltene Gemisch wird im Vakuum auf ein Mindestvolumen konzentriert und mit Diäthyläther versetzt. Es entsteht ein Niederschlag, der mit Dläthyläther gewaschen, danach getrocknet und ausAe'thanol

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- 35 - -600-6273

umkristallisiert wird. Das so erhaltene 4-(5-Hydroxypentyl)· amino-Tiö-dimethylchinazolin-iiitrat-Hydronitrat schmilzt bei 105-106^oC. /

Beispiel 10: 4- Jy[BIs- (2-hydräxyäthyl) -amino ] propylamino}· .,- ^jT-dimethoxychinazolin-dinltrat *

a) 3-Bis-(2-Hydroxyäthyl)-aminopropylamin-dinitrat

Ein gerührtes Gemisch von 17,2 g .Essigsäureanhydrid und. 5,75 ml einer 90 ^-igen Salpetersäure wird bei O⁰C langsam mit einer Lösung von 10,0 g 3-Bis-(2-hydroxyäthyl)-aminopropylämin in 20 ml'■ Essigsäure versetzt* Es wird noch 15 Minuten weitergerührt und danach ein Ueberschuss an Diäthylather zugesetzt. Dabei fällt ein OeI aus, das anschliessend zwischen jeweils dem gleichen Volumen verdünnter wässriger Natriumbic.ar,bohatlösung und Aethylacetat verteilt wird. Die Aethylacetatlösung wird im Vakuum konzentriert, wobei sich ein OeI bildet, das man durch Chromatographie an Sllicagel reinigt. Das erhaltene 3-Bis-(2-hydroxyäthyl)-aminopropyiamin-dinitrat ist ein OeI.

dimethoicychinazolin-dinitrat-Dimethansulfonat

Ein Gemisch von 10,0 g 4-ehlor-6,7-dimethoxychinazolin, 10,75 g 3rBis-(2-hydroxyäthyl)-aminöpropylämino-dinitrat, 5,0 g Natriumcarbonat und 20,0 ml Chloroform wird während 15 Minuten unter Rückfluss zum Sied'en erhitzt. Das dabei

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- 600-62735

erhaltene Gemisch wird abfiltriert, zur teilweisen Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum konzentriert und mit Chloroform/Methanol (98:2) an Silicagel chromatographiert. Die hierbei erhaltene Lösung wird im Vakuum konzentriert, das Konzentrat in 10,0 ml frischem Chloroform gelöst, die Lösung auf 0⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 8,55 g Methansulfonsäure in 20 ml Chloroform versetzt. Die entstandene Lösung wird zu einem OeI konzentriert und dieses mit Diäthyläther versetzt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet wird. Das so erhaltene 4-{;5-[Bis-(2-hydroxyäthylj-aminojpropylamino^-o^-dimethoxychinazolin-dinitrat-Dimethansulfonat schmilzt bei 73-75°C (unter Zers.).

Beispiel 11:

In zu Beispiel 10 analoger Weise gelangt man unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte zu folgenden Verbindung».

!^amino/
4-(2-Hydroxyäthyl7^o,7-dimethoxychinazolin-nitrat vom Smp. 270 ⁰C.

\-amino/
4- (6-Hydroxyhexyljr-o,7-dimethoxychinazolin-nitrat, dessen Methansulfonat bei l4>l44°C schmilzt.

\TaminQ/
4-(5-Hydroxypentyl/-7,8-dimethylchinazolin-nitrat, dessen Hydronitrat bei 1O5-1O6°C schmilzt.

Beispiel 12: 4-(5-Hydroxypentyl)-amino-6,7-dimethylchinazolin-nitrat

a) 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzonitril

Eine auf 0⁰C gekühlte Suspension von 5,1 g 4,5-Dimethyl-2-nitroanilin in 7,6 ml konzentrierter Salzsäure und 6 ml Wasser wird tropfenweise mit einer Lösung von 2,24 g

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600-6273

Natriumnitrit in 4 ml Wasser behandelt, wobei man die Temperatur auf 0-3⁰C hält. Das Gemisch wird eine halbe Stunde bei -5⁰C gerührt und dann einem siedenden Gemisch von 12,8 g Kupfersulfat-Pentahydrat und 13,2 g Kaliumcyanid in 50 ml V/asser zugesetzt. Nach Aufhören der Stickstoff entwicklung kühlt man ab, filtriert die Feststoffe ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Die erhaltenen Feststoffe werden dann in 75 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird filtriert. Nach Eindampfen im Vakuum , Umkristallisieren aus Benzol/Heptan erhält man das 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzonitril vom Smp. l62-l64°C.

b) 4,5-Dimethyl-2-amlnobenzaTnid

Ein Gemisch aus 1,0 g 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzonitril und 300 mg Raney-Nickel in I5 ml Methanol wird 'bei einem Druck von 0,5-1 Atm. eine halbe Stunde hydriert. Das Gemisch · wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml heissem Chloroform gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Die Lösung dampft man im Vakuum ein und erhält nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol das 4,5-Dimethyl-2-aminobenzamid vom Smp. 175-177°C.

Ein Gemisch aus 15 g 4,5-Dimethyl-2-aminobenzamid und 35 ml 99 $-igem Formamid wird 35 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen, Verdünnen mit Wasser, Filtrieren und Trocknen des Feststoffes erhält man das 6,7-Dimethylchinazolin-4(3H)-on vom Smp. 245-247°C.

d) 4-Chlor-6,7-dimethylchinazolin

Ein Gemisch aus 14,0 g 6,7-Dimethylchinazolin-4(3H)-on

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■ - 38 - 600-6275

und 40 ml Phosphoroxychlorid wird 15 Minuten unter

_vdas Gemisch/

Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen fügt man* einem Liter Eiswasser zu, filtriert, wäscht den Rückstand mit kaltem Wasser und trocknet bei 20⁰C im Vakuum. Der Rückstand wird in 300 ml Chloroform gelöst, mit kalter, verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und über 400 ml Silicagel filtriert, wobei man Chloroform als Eluiermittel verwendet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das 4-Chlor-6_>7-dimethylchinazolin vom Smp. 131-132°C.

e) 4- (5-Hydroxypentyl) -amino-6,7-'dImethylchinazol in

Gemäss Beispiel.6e) erhält man unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe das 4-(5-Hydroxypentyl)-amino-6,7-dimethylchinazolin vom Smp. 94-95°C.

ni trat-Hydroni trat

Gemäss Beispiel 6e) erhält man unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe nach Umkristallisieren aus Aethanol/Diäthyläther das 4-(5-Hydroxypentyl)-amino-6,7-dimethylchinazolin-nitrat-yydronitrat vom Smp. 120,5 121,5⁰C.

Beispiel 13;

Gemäss Beispiel 12 erhält man unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe folgende Verbindungen:

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4-{>[Bis- (2-hydroxyäthyl) -amino ] propylamino J —6,7-dimethylchinazolin vom Smp. 127-130⁰C.

4 -{>[Bis - (2-hydroxyäthyl) -amino] propylamino ^j τ 6,7-dimethyl ■ chinazolin-dinitrat-Dimaleat, Smp. 1O2,5-1O3,5°C (Zer-^ setzung) (gemäss Verfahren von Beispiel 7c).

4-Di-(3-hydrQxypropyl)-amino-6,7-dimethylchinazolin.

4-Di-(3-hydroxypropyl)-amino-6,7-dimethylchinazoTindinitrat-Hydronitrat, Smp. ll6-117°C.

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Claims

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Patentansprüche:

Verfahren zur Herstellung neuer 4-Aminochinazoline der Formel I, worin entweder Y und Y₁ jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin Y und Y₁ sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden und zusammen für eine Methylendioxygruppe stehen und entweder R und R₁ jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formeln

a) -CH₂(-CH₂)_n-0N0₂

R₂

b) -CH₀(-CH)-ONO

'n

c) -CH(-CHg)_n-ONO₂ und

d) -

bedeuten, in denen R₀ für Wasserstoff oder einen Rest der Formeln

₂)_m-CH^ bzw. -(CH₂)_y-0N0₂ steht, R, einen Rest der Formeln

bzw. -(CH₂)_y-0N0₂

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- 41 - 600-6275

bedeutet, η für 1 bis 6, m für O bis 4, χ für O oder 1, y für 1 bis 4 und ζ für 1 bis 4 stehen, mit der Massgabe, dass

1. zumindest eine und höchstens zwei Nitratgruppen vorhanden sind,

2. R und R, nicht gleichzeitig Reste der oben genannten Formel c) sind,

J5. bei einem gegebenenfalls vorhandenen Rest der oben genannten Formel b) ein Substituent R₂ eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff,

4. die Summe aus η und m höchstens 6 ist, und .

5. die Summe aus η und y höchstens 7 ist

oder worin R und R- zusammen mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel

bedeuten, worin ζ obige Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) Verbindungen der Formel JI, worin Y und Y, obige Bedeutung haben und R₁, sowie R- die gleiche Bedeutung besitzen wie R und R,, mit der Ausnahme, dass die Gruppen -ONO₂ jeweils durch Hydroxygruppen ersetzt sind, nitriert, oder

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b) Verbindungen der Formel IV, worin Y und Y obige Bedeutung besitzen und Q für Chlor, Brom oder einen Rest -WZ steht, worin W Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Z für Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, mit Verbindungen der Formel V, worin R und R- obige Bedeutung haben, umsetzt.

2. Verfahren zur Herstellung neuer ^-Aminochinazoline der Formel Ha, worin entweder γ¹¹¹ und γ¹'¹ jeweils Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden und zusammen die Methylendioxygruppe darstellen, oder worin Y''' ein in Stellung befindliches Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist und Y''' für ein in Stellung 7 befindliches Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht, und ferner entweder

1. R^ für einen Rest -CH₂-(GHg)_n,-OH und R' für Wasserstoff oder einen Rest -CH_n-(CH₀) ,~0H

2 d χι

steht, oder

2. R^ einen Rest -CHg(CHg)_n,-OH und R'· Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder

3. Rj^ für einen Rest -CH₂-(CH-)_n, -OH und R' für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, oder

008838/2242

- 43 - 600-6273

4. Ri für einen Rest -CH₀(-CH₀-),-N={ OH]₂ und R' Wasserstoff bedeutet, oder

5. Rj₁ einen Rest -CH₀-(CH₀) . -N= [CH₀-(CH₀) ,-0H]₀ und R' Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt , oder

6. B.I und R' zusammen mit dem Stickstoffatom einen

Rest ____

_ -/ JJ- CH₂ (-CH₂-)_z,-OH

bedeuten,

wobei R₂ Wasserstoff oder einen Rest -(CH₂)_mi.-CH, bzw. -(CH₂) ,-0H bedeutet, n¹ für 1 bis 6, m¹ für 0 bis 4, y¹ für 1 bis 4 und z' für 1 bis 4 steht, mit der Massgabe, dass

a) falls R^ und R' die unter 2) oder 3) genannte Bedeutung besitzen, Y''' und Y^¹¹ dann in Stellung 8 bzw. 7 befindliche Alkyle sind,

b) falls Rl und R' die unter 4) oder 6) genannte Bedeutung haben, Y'¹¹ undYi¹' dann in Stellung 8 bzw. 7 befindliche Alkyle, in Stellung 7 bzw. 6 befindliche Alkoxyreste oder zusammen eine 6,7-Methylendioxy-Gruppe bedeuten,

c) falls Ul und R^ die unter 5) genannte Bedeutung haben, Y¹¹¹ und Y^" dann in Stellung 8 bzw. 7 befindliche Alkyle darstellen,

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d) falls Rj^ die unter j) genannte Bedeutung hat, ein Substituent R' dann kein Wasserstoff ist,

e) die Summe aus n' und in' höchstens 6 ist, und

f) die Summe aus n¹ und y¹ höchstens 7 ist,

dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IVc, worin Y¹'', Y''' und Q obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel Va, worin Rj. und R' obige Bedeutung haben, umsetzt.

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-■45 - 600-6273

¹ Deutsehland

3. Neue 4-Aminochinazoline der Formel I, worin entweder Y und Y₁ jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin Y und Y₁ sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden und zusammen für eine Methylendioxygruppe stehen und entweder R und R₁ jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formeln

a) -CH₂(-CH₂)_n-0N0₂
«2

b) -CH₂(

c) -CJH (-CH₂ J_n-QNO₂ und

d) -CH₂(-CH₂)_z-N=[-CH₂(-CH₂)_z-0N0₂]₂

bedeuten, in denen R₂ für Wasserstoff oder einen Rest der Formeln

-(CH₀)-CH, bzw. -(CH₀) -0NO₀

steht, R-, einen Rest der Formeln

bzw. -(CH₂) -ONO₂.

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- 46 - 600-6275

Deutschland

bedeutet, η für 1 bis 6, m für O bis 4, χ für O oder 1, y für 1 bis 4 und ζ für 1 bis 4 stehen, mit der Massgabe, dass

1. zumindest eine und höchstens zwei Nitratgruppen vorhanden sind,

2. R und R₁ nicht gleichzeitig Reste der oben genannten Formel c) sind,

3>. bei einem gegebenenfalls vorhandenen Rest der oben genannten Formel b) ein Substituent Rp eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff,

4. die Summe aus η und m höchstens 6 ist, und

5. die Summe aus η und y höchstens 7 ist

oder worin R und R, zusammen mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel

bedeuten, worin ζ obige Bedeutung besitzt«

4. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I als Wirkstoff.

5. Neue 4-Aminochinazoline der Formel Ha, worin entweder Y¹'' und Yj" jeweils Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden und zusammen die Methylen-

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2009Λ72

- 47 - 600-6273

Deutschland

dioxygruppe darstellen, oder worin γ¹¹¹ ein in Stellung 8 befindliches Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist und Yj'' für ein in Stellung 7 befindliches Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, und ferner entweder

1. R^ für einen Rest -CH₂-(CHg)_n,-0H und R' für Wasserstoff oder einen Rest -CH₂-(CHp) ,-0H steht, oder

2. Rj^ einen Rest -CH₂(CH₂)_n,-0H und R¹ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder

3. Rj^ für einen Rest -CH₂(CH-)_n,-0H und R' für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, oder

4. Rj^ für einen Rest -CH₂(-CH₂-)_%x -N=(CH₂(CH₂)_z,-OH]₂ und R' V/asser s to ff bedeutet, oder

5. Rj^ einen Rest -CH₂-(CH₂)_z,-N= [CH₂-<CH₂)₂,-OH]₂ und R' Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder

6. ¹Rl und R' zusammen mit dem Stickstoffatom einen

Rest y—χ

-N N - CH_o(-CH_o-)^,-0H

bedeuten,

wobei Rp Wasserstoff oder einen Rest -(CH₂)_,^CH, bzw. -(CH₂) ι-OH bedeutet, n¹ für 1 bis 6, m¹ für 0 bis 4, y¹ für 1 bis 4 und z¹ für 1 bis 4 steht, mit der Massgabe, dass ""■■■"■

009 838/22 42

- 48 - . 600-6275

Deutschland

a) falls R^ und R' die unter 2) oder 5) genannte Bedeutung besitzen, Y^M' und,YJ¹¹ dann in Stellung 8 bzw. 7 befindliche Alkyle sind,

b) falls.Rj^, und R' die unter 4) oder 6) genannte Bedeutung haben, Y''' und YJ'' dann in Stellung 8 bzw. 7 befindliche Alkyle, in Stellung 7 bzw. 6 befindliche Alkoxyreste oder zusammen eine 6,7-Methylendioxy-Gruppe bedeuten,

c) falls RJ und R' die unter 5) genannte Bedeutung haben, Y¹" und Y^" dann in Stellung 8 bzw.

.. 7 befindliche Alkyle darstellen,

d) falls Rl die unter J>) genannte Bedeutung hat, ein Substituent Rp dann kein Wasserstoff ist, ·

e) die Summe aus n¹ und m¹ höchstens 6 ist, und

f) die Summe aus n¹ und y¹ höchstens '7 ist.

6. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel Ua als Wirkstoff.

Der Patentanwalt:

009838/2242