Verfahren zur HerstellunL, neuer Dihydrobenzocycloheptaoxazole Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dihydrobenzocycloheptaoxazole der Formel I, worin Ri für Wasserstoff oder Halogen steht, R2 Was serstoff oder Phenyl bedeutet und R3 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man 6-Isonitroso-6,7,8,9-tetrahydro- 5H-benzocyclohepten-5-one der Formel II mit einer Säure und/oder einem reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivat einer Säure der Formel III in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure der Formel HHal, worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt.
Das Verfahren wird beispielsweise bei Temperatu ren zwischen 60 und 150 C, vorzugsweise zwischen 80 und 110 C, durchgeführt. Man arbeitet entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispiels weise Toluol oder Dioxan, oder in einem überschuss einer Säure und/oder eines reaktionsfähigen, funktionel len Säurederivates einer Säure der Formel III und in Gegenwart von mindestens 2 Mol, vorzugsweise jedoch 2,5 bis 3 Mol, der Halogenwasserstoffsäure, vorzugs weise Chlorwasserstoffsäure,
pro Mol an Verbindungen der Formel II. Die Reaktionszeit liegt zwischen einigen Minuten und 3 Stunden. Die zugesetzte Menge an Halo genwasserstoffsäure soll so gross sein, dass eine Probe der Lösung noch bei 10facher Verdünnung mit Wasser einen pH-Wert von höchstens 2, vorzugsweise jedoch 0,5 bis 1;5, besitzt.
Gegebenenfalls kann die Halogen wasserstoffsäure, von der gewisse Anteile bei der Um setzung von Verbindungen der Formel II mit Halogeni den von Verbindungen der Formel III auch in situ ent stehen können, zusammen mit einer anderen Mineral säure, wie Schwefelsäure, verwendet werden. Als reak tionsfähiges, funktionelles Säurederivat einer Säure der Formel III kann beispielsweise deren Säureanhydrid oder Säurehalogenid, vorzugsweise deren Säurechlorid, verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I werden in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt.
Es war bisher bekannt, dass a-Oximinketone in sau rem Medium eine sog. Beckmannsche Umlagerung zwei ter Ordnung erleiden, wobei die Kohlenstoffbindung zwischen dem Keton- und dem Oximin-Kohlenstoff- atom aufgespalten wird. Es ist daher äusserst über raschend, dass das erfindungsgemässe Verfahren, neben einem gewissen Anteil an Nebenprodukten, die auf die o. e. Aufspaltung der Kohlenstoffbindung zurückzufüh ren sind, hauptsächlich Verbindungen der Formel I ergibt.
Die Ausgangsprodukte der Formel II sind neu. Sie können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV nitrosiert. Die Nitrosierung kann beispiels weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Diäthyläther, mit Hilfe eines niede ren Alkylnitrits, wie Äthylnitrit, Butylnitrit oder Amyl- nitrit,
bei Temperaturen von 20 C und darunter, in Gegenwart einer starken wasserfreien Base, wie Na- triummethoxid, oder einer starken wasserfreien Säure, wie einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff, durchgeführt werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel IV sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige pharmakodynamische Eigenschaften aus. Im besonderen zeigen sie beruhigende und entzündungs hemmende Wirkungen. Die täglich zu verabreichende Dosis soll 5 bis 50 mg pro kg Körpergewicht betragen, vorzugsweise verabreicht in mehreren Teildosen 2- bis 4mal täglich oder in Retardform.
Die Verbindungen der Formel I können als Arznei mittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet wer den. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen wer- den diese mit üblichen anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
EMI0002.0001
<I>Beispiel 1:</I> 2-Methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta- [1,2-d]oxazol-4-on <I>a)</I> 6-Isonitroso-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclo- hepten-5-on Zu einer Lösung von 50 g 6,7,8,9-Tetrahydro-5H- benzocyclohepten-5-on in 210 ml 0,35 N abs. ätheri scher Salzsäure werden während 15 Minuten 32,2 g n-Butylnitrit zugegeben, wobei die Temperatur des Re aktionsgemisches durch äussere Kühlung zwischen 15 und 20 C gehalten wird.
Nach Eintritt der Kristallisa tion wird Petroläther hinzugefügt, der ausfallende kri stalline Niederschlag abfiltriert und mit Petroläther ge waschen. Das erhaltene 6-Isonitroso-6,7,8,9-tetrahydro- 5H-benzocyclohepten-5-on schmilzt bei 139-141 C.
<I>b)</I> 2-Methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclo- hepta[1,2-d]oxazol-4-on Durch ein Gemisch von 45 ml Eisessig und 7,8 ml Essigsäureanhydrid wird während 15 Minuten Chlor wasserstoffgas durchgeleitet, wobei die Temperatur des Gemisches bei 100 C gehalten wird. Anschliessend wer den sofort 2,997 g 6-Isonitroso-6,7,8,9-tetrahydro-5H- benzocyclohepten-5-on zugegeben, wobei Chlorwasser stoffgas durchgeleitet und während der Zugabe des Ke- tons und danach noch während 15 Minuten die Reak tionstemperatur bei 100 C gehalten wird.
Das erhaltene Gemisch wird auf Eis, enthaltend 45g Natriumcarbo- nat, geschüttet. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert und der Filterrückstand zuerst mit Was ser und dann mit kleinen Mengen Äthylacetat gewa schen und getrocknet. Das erhaltene 2-Methyl-9,10- dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-d]oxazol-4-on schmilzt bei 174-177 C.
<I>Beispiel 2:</I> 2-Methyl-9-phenyl-9,10-dihydro-4H-benzo [5,6]- cyclohepta[1,2-d]oxazol-4-on <I>a)</I> 6-Isonitroso-9-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H- benzocyclohepten-5-on Analog dem im Beispiel 1.
a) beschriebenen Ver fahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on durch eine äquivalente Menge von 9-Pehnyl-6,7,8,9-tetra- hydro-5H-benzocyclohepten-5-on zum 6-Isonitroso-9- phenyl-6,7, 8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on vom Smp. 176 C.
b) 2-Methyl-9-phenyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]- cyclohepta[1,2-d]oxazol-4-on Analog dem im Beispiel 1 b) beschriebenen Verfah ren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 6 Isonitroso-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5- on durch eine äquivalente Menge von 6-Isonitroso-9- phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzoeyelohepten-5-on zum 2-Methyl-9-phenyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]- cyclohepta[1,2-d]oxazol-4-on vom Smp. 192-193,5 C.
<I>Beispiel 3:</I> 8-Chlor-2-inethyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6] cyclohepta[1,2-d]oxazol-4-on <I>a)</I> 1-Chlor-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclo- hepten-5-on In ein bei 25 C gerührtes Gemisch von 222 g 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on, 442,4 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 500 ml 1,1,2,2- Tetrachloräthan werden während 4 Stunden 130 g Chlor eingeleitet und dieses anschliessend auf ein Gemisch, bestehend aus 4 kg Eis und 550 ml 11 N Salzsäure, geschüttet. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert.
Die organischen Phasen werden vereinigt, zweimal mit je 200 ml 2 N Salzsäure und dreimal mit je 200 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen erhält man ein Öl, das anschliessend durch Kolonnendestillation in folgende 2 Fraktionen aufgetrennt wird: a) 1-Chlor-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclo- hepten-5-on: Sdp. 130-131 C/2,7 mm; n.
EMI0002.0062
= 1,5764; oxim, Smp. 136-138 C und b) 3-Chlor-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclo- hepten-5-on: Sdp. 143-146 C/2,9 mm; Smp. 36-40 C;
Oxim, Smp. 138-142 C <I>b)</I> 1-Chlor-6-isonitra,o-6,7,8,9-tetrahydro-5H- benzocyclohepten-5-on Analog dem im Beispiel 1 a) beschriebenen Verfah ren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on durch eine äquivalente Menge von 1-Chlor-6,7,8,9-tetrahydro- 5H-benzocyclohepten-5-on nach Umkristallisation aus Diäthyläther/Petroläther (1:1) zum 1-Chlor-6-isonitroso- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on vom Smp. 174-175 C.
<I>c)</I> 8-Chlor-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]- cyclohepta[1,2-dloxazol-4-on Analog dem im Beispiel 1 b) beschriebenen Verfah ren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 6 Isonitroso-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5 on durch eine äquivalente Menge von 1-Chlor-6-iso- nitroso-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on zum 8-Chlor-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]- cyclohepta[1,2-d]oxazol-4-on vom Smp. 125-126 C.
<I>Beispiel 4:</I> 6-Chlor-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo [5,6]- cyclohepta[1,2-d]oxazol-4-on <I>a)</I> 3-Chlor-6-isonitroso-6,7,8,9-tetrahydro-5H- benzocyclohepten-5-on Analog dem im Beispiel 1 a) beschriebenen Verfah ren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on durch eine äquivalente Menge von 3-Chlor-6,7,8,9-tetrahydro- 5H-benzocyclohepten-5-on (s.
Beispiel 3 a) ) zum 3 Chlor-6-isonitroso-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclo- hepten-5-on vom Smp. 184-186 C.
<I>b)</I> 6-Chlor 2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]- cyclohepta[1,2-d]oxazol-4-on Analog dem im Beispiel 1 b) beschriebenen Verfah ren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 6 Isonitroso-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo-cyclohepten-5- on durch eine äquivalente Menge von 3-Chlor-6-iso- nitrorso-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on zum 6-Chlor-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]- cyclohepta[1,2-d]oxazol-4-on vom Smp. 198-199 C.
<I>Beispiel 5:</I> 2-Äthyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta- [1,2-d]pxazol-4-on Analog dem im Beispiel 1 b) beschriebenen Verfah ren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten Eis essig und Essigsäureanhydrid durch eine äquivalente Menge von Propionsäure und Propionanhydrid zum 2 Äthyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-d]- oxazol-4-on vom Smp. 123-124 C.