CH532073A - Verfahren zur Herstellung neuer Dihydrobenzocycloheptaoxazole - Google Patents

Description

      Verfahren    zur     HerstellunL,    neuer     Dihydrobenzocycloheptaoxazole       Die Erfindung     betrifft    ein Verfahren zur Herstellung  neuer     Dihydrobenzocycloheptaoxazole    der     Formel    I,  worin     Ri    für Wasserstoff oder Halogen steht,     R2    Was  serstoff oder     Phenyl    bedeutet und     R3        Alkyl    mit     1-4          Kohlenstoffatomen    ist.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man     6-Isonitroso-6,7,8,9-tetrahydro-          5H-benzocyclohepten-5-one    der Formel     II    mit einer  Säure und/oder einem reaktionsfähigen, funktionellen  Säurederivat einer Säure der Formel     III    in     Gegenwart     einer     Halogenwasserstoffsäure    der Formel     HHal,        worin          Hal    für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt.  



  Das Verfahren wird beispielsweise bei Temperatu  ren zwischen 60  und 150  C, vorzugsweise zwischen  80  und 110  C,     durchgeführt.    Man arbeitet entweder  in einem     inerten    organischen Lösungsmittel, beispiels  weise     Toluol    oder     Dioxan,    oder in einem     überschuss     einer Säure und/oder eines reaktionsfähigen, funktionel  len Säurederivates einer Säure der Formel     III    und in  Gegenwart von     mindestens    2     Mol,    vorzugsweise jedoch  2,5 bis 3     Mol,    der     Halogenwasserstoffsäure,    vorzugs  weise     Chlorwasserstoffsäure,

      pro     Mol    an Verbindungen  der Formel     II.    Die Reaktionszeit liegt zwischen einigen  Minuten und 3 Stunden. Die zugesetzte Menge     an    Halo  genwasserstoffsäure soll so gross sein,     dass    eine Probe  der Lösung noch bei 10facher Verdünnung mit Wasser  einen     pH-Wert    von höchstens 2, vorzugsweise jedoch  0,5 bis 1;5, besitzt.

   Gegebenenfalls kann die Halogen  wasserstoffsäure, von der gewisse Anteile bei der Um  setzung von Verbindungen der Formel     II    mit Halogeni  den von Verbindungen der Formel     III    auch in     situ    ent  stehen können, zusammen     mit    einer anderen Mineral  säure, wie Schwefelsäure, verwendet werden. Als reak  tionsfähiges, funktionelles Säurederivat einer Säure der  Formel     III    kann beispielsweise deren     Säureanhydrid     oder     Säurehalogenid,    vorzugsweise deren Säurechlorid,  verwendet werden.    Die Verbindungen der Formel I werden in an sich  bekannter Weise isoliert und gereinigt.  



  Es war bisher bekannt, dass     a-Oximinketone    in sau  rem     Medium    eine sog.     Beckmannsche    Umlagerung zwei  ter Ordnung erleiden, wobei die     Kohlenstoffbindung     zwischen dem     Keton-    und dem     Oximin-Kohlenstoff-          atom    aufgespalten wird. Es ist daher äusserst über  raschend, dass das erfindungsgemässe Verfahren, neben  einem gewissen Anteil an Nebenprodukten, die auf die  o. e. Aufspaltung der     Kohlenstoffbindung    zurückzufüh  ren sind, hauptsächlich Verbindungen der     Formel    I  ergibt.  



  Die Ausgangsprodukte der Formel     II    sind neu. Sie  können erhalten werden, indem man Verbindungen der  Formel IV     nitrosiert.    Die     Nitrosierung    kann beispiels  weise     in    einem     inerten    organischen     Lösungsmittel,    wie  Benzol,     Toluol    oder     Diäthyläther,    mit     Hilfe    eines niede  ren     Alkylnitrits,    wie     Äthylnitrit,        Butylnitrit    oder     Amyl-          nitrit,

      bei Temperaturen von 20  C und     darunter,    in  Gegenwart einer starken     wasserfreien    Base, wie     Na-          triummethoxid,    oder einer starken wasserfreien Säure,  wie einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff,  durchgeführt werden.  



  Die Ausgangsprodukte der Formel IV sind bekannt  oder können in an sich bekannter Weise hergestellt  werden.  



  Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch  günstige     pharmakodynamische    Eigenschaften aus. Im  besonderen zeigen sie beruhigende und entzündungs  hemmende Wirkungen. Die täglich zu verabreichende  Dosis soll 5 bis 50 mg pro kg Körpergewicht betragen,  vorzugsweise verabreicht in mehreren Teildosen 2- bis       4mal    täglich oder in     Retardform.     



  Die Verbindungen der Formel I können als Arznei  mittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für  orale oder     parenterale    Verabreichung verwendet wer  den. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen wer-      den diese mit üblichen anorganischen oder organischen,  pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.

    
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    <I>Beispiel 1:</I>       2-Methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta-          [1,2-d]oxazol-4-on     <I>a)</I>     6-Isonitroso-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclo-          hepten-5-on     Zu einer Lösung von 50 g     6,7,8,9-Tetrahydro-5H-          benzocyclohepten-5-on    in 210 ml 0,35 N     abs.    ätheri  scher Salzsäure werden während 15 Minuten 32,2 g       n-Butylnitrit    zugegeben, wobei die Temperatur des Re  aktionsgemisches durch äussere Kühlung zwischen 15   und 20  C gehalten wird.

   Nach Eintritt der Kristallisa  tion wird     Petroläther    hinzugefügt, der ausfallende kri  stalline Niederschlag     abfiltriert    und mit     Petroläther    ge  waschen. Das erhaltene     6-Isonitroso-6,7,8,9-tetrahydro-          5H-benzocyclohepten-5-on    schmilzt bei 139-141  C.  



  <I>b)</I>     2-Methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclo-          hepta[1,2-d]oxazol-4-on     Durch ein Gemisch von 45 ml Eisessig und 7,8 ml       Essigsäureanhydrid    wird während 15 Minuten Chlor  wasserstoffgas durchgeleitet, wobei die Temperatur des  Gemisches bei 100  C gehalten wird. Anschliessend wer  den sofort 2,997 g     6-Isonitroso-6,7,8,9-tetrahydro-5H-          benzocyclohepten-5-on    zugegeben, wobei Chlorwasser  stoffgas durchgeleitet und während der Zugabe des     Ke-          tons    und danach noch während 15 Minuten die Reak  tionstemperatur bei 100  C gehalten wird.

   Das erhaltene  Gemisch wird auf Eis, enthaltend 45g     Natriumcarbo-          nat,    geschüttet. Der hierbei ausfallende Niederschlag  wird     abfiltriert    und der Filterrückstand zuerst     mit    Was  ser und dann mit kleinen Mengen     Äthylacetat    gewa  schen und getrocknet. Das erhaltene     2-Methyl-9,10-          dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-d]oxazol-4-on          schmilzt    bei 174-177  C.

      <I>Beispiel 2:</I>       2-Methyl-9-phenyl-9,10-dihydro-4H-benzo        [5,6]-          cyclohepta[1,2-d]oxazol-4-on     <I>a)</I>     6-Isonitroso-9-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-          benzocyclohepten-5-on     Analog dem im Beispiel 1.

   a) beschriebenen Ver  fahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten       6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on    durch  eine äquivalente Menge von     9-Pehnyl-6,7,8,9-tetra-          hydro-5H-benzocyclohepten-5-on    zum     6-Isonitroso-9-          phenyl-6,7,        8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on     vom     Smp.    176  C.  



  b)     2-Methyl-9-phenyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]-          cyclohepta[1,2-d]oxazol-4-on     Analog dem im Beispiel 1 b) beschriebenen Verfah  ren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 6       Isonitroso-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-          on    durch eine äquivalente Menge von     6-Isonitroso-9-          phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzoeyelohepten-5-on     zum     2-Methyl-9-phenyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]-          cyclohepta[1,2-d]oxazol-4-on    vom     Smp.    192-193,5  C.  



  <I>Beispiel 3:</I>       8-Chlor-2-inethyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]          cyclohepta[1,2-d]oxazol-4-on     <I>a)</I>     1-Chlor-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclo-          hepten-5-on     In ein bei 25  C gerührtes Gemisch von 222 g       6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on,    442,4 g  wasserfreiem Aluminiumchlorid und 500 ml     1,1,2,2-          Tetrachloräthan    werden während 4 Stunden 130 g Chlor  eingeleitet und dieses anschliessend auf ein Gemisch,  bestehend aus 4 kg Eis und 550 ml 11 N     Salzsäure,     geschüttet. Die organische Phase wird abgetrennt und  die wässrige Phase dreimal mit je 100 ml Chloroform  extrahiert.  



  Die organischen Phasen werden vereinigt, zweimal  mit je 200 ml 2 N Salzsäure und dreimal mit je 200 ml  Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.  Nach Eindampfen erhält man ein Öl, das anschliessend  durch Kolonnendestillation in folgende 2 Fraktionen  aufgetrennt wird:  a)     1-Chlor-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclo-          hepten-5-on:          Sdp.    130-131  C/2,7 mm; n.
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   = 1,5764;       oxim,        Smp.    136-138  C  und  b)     3-Chlor-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclo-          hepten-5-on:          Sdp.    143-146  C/2,9 mm;     Smp.    36-40  C;

         Oxim,        Smp.    138-142  C  <I>b)</I>     1-Chlor-6-isonitra,o-6,7,8,9-tetrahydro-5H-          benzocyclohepten-5-on     Analog dem im Beispiel 1 a) beschriebenen Verfah  ren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten       6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on    durch  eine äquivalente Menge von     1-Chlor-6,7,8,9-tetrahydro-          5H-benzocyclohepten-5-on    nach Umkristallisation aus           Diäthyläther/Petroläther    (1:1) zum     1-Chlor-6-isonitroso-          6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on    vom       Smp.    174-175  C.  



  <I>c)</I>     8-Chlor-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]-          cyclohepta[1,2-dloxazol-4-on     Analog dem im Beispiel 1 b) beschriebenen Verfah  ren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 6  Isonitroso-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5  on durch eine äquivalente Menge von     1-Chlor-6-iso-          nitroso-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on     zum     8-Chlor-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]-          cyclohepta[1,2-d]oxazol-4-on    vom     Smp.    125-126  C.  



  <I>Beispiel 4:</I>       6-Chlor-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo        [5,6]-          cyclohepta[1,2-d]oxazol-4-on     <I>a)</I>     3-Chlor-6-isonitroso-6,7,8,9-tetrahydro-5H-          benzocyclohepten-5-on     Analog dem im Beispiel 1 a) beschriebenen Verfah  ren gelangt man bei Ersatz des     darin    verwendeten       6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on    durch  eine äquivalente Menge von     3-Chlor-6,7,8,9-tetrahydro-          5H-benzocyclohepten-5-on    (s.

   Beispiel 3 a) ) zum 3       Chlor-6-isonitroso-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclo-          hepten-5-on    vom     Smp.    184-186  C.  



  <I>b)</I>     6-Chlor        2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]-          cyclohepta[1,2-d]oxazol-4-on     Analog dem im Beispiel 1 b) beschriebenen Verfah  ren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 6       Isonitroso-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo-cyclohepten-5-          on    durch eine äquivalente Menge von 3-Chlor-6-iso-         nitrorso-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on     zum     6-Chlor-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]-          cyclohepta[1,2-d]oxazol-4-on    vom     Smp.    198-199  C.

    <I>Beispiel 5:</I>       2-Äthyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta-          [1,2-d]pxazol-4-on     Analog dem im Beispiel 1 b)     beschriebenen    Verfah  ren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten Eis  essig und     Essigsäureanhydrid    durch     eine    äquivalente  Menge von     Propionsäure    und     Propionanhydrid    zum 2       Äthyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-d]-          oxazol-4-on    vom     Smp.    123-124  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Dihydrobenzo- cycloheptaoxazole der Formel I, worin Ri für Wasser stoff oder Halogen steht, R2 Wasserstoff oder Phenyl bedeutet und R3 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Isonitroso-6,7,8,9- tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on der Formel II mit einer Säure und/oder einem reaktionsfähigen,

   funk tionellen Säurederivat einer Säure der Formel III in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure der Formel HHal, worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, um setzt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer weiteren anderen Mineralsäure durchführt.

   Anmerkung <B>des</B> Eidg. Amtes <B>für</B> geistiges <B>Eigentum</B> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art.<B>51</B> des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.