CH532079A - Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolderivate - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolderivate Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren Dur Herstellung von Thiazolderivaten der Formel
EMI0001.0000
insbeson dere <B>100</B> worin R ein S-mono- oder diaoxydierter gegebenenfalls substituierter Thiomorpholinorest ist.
Die S-oxydierten Thiomorpholinoreste können an den Ringkohlenstoffatomen unsubstituiert oder ein-, zwei- oder mehrfach substituiert sein.
z.B. der 4-[N-(5-Nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl] ] Als Substituenten sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste zu ne- nen. Aliphatsche Kohlenwasserstoffreste sind insbe sondere Alkyl- oder Alkenylreste.
mittels Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste, wie Methyl-, Aethyl-, iso- oder n-Propylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung, verbundene Bu- tyl-, Pentyl- oder Hexylreste. Alkenylreste sind vor allem niedere Alkenylreste, z. B. Allyl, Methallyl-, Cro- tyl- oder 3-Butenylreste.
Als Substituenten der .genannten Kohlenwasserstoff reste seien vor allem Alkoxygruppen erwähnt. Alkoxygruppen sind in erster Linie Niederalkoxy- gruppen, z. B. die, die sich von den genannten niederen Alkylgruppen ableiten.
Wenn die Niederalkoxygruppen Alkylgruppen sub stituieren, bilden sie mit diesen vorzugsweise Nieder- alkoxyniederalkylreste, wie Methoxymethyl-, Aethoxy- methyl-, n Propoxymebhyl- oder n-Butoxymethyl- oder - äthylreste. Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma kologische Eigenschaften. 'So weisen sie neben einer trichomonadenhemmenden Wirkung insbesondere eine amoebicide Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 100-200 mg/kg an mit E. hystolytica infizierten Hamstern zeigt.
Ferner weisen sie eine Wirkung gegenüber Schistosomen auf, S. mansoni, wie sich in Versuchen an der mit Schistosomen infizierten Maus, beispielswese bei oraler oder sübcutaner Verabreichung von 100 mg/kg zeigt, Die neuen Verbindungen können daher als antiparasitä re Mittel, vor allem als Chemotherapeutika gegen Schistosaman und Amoeben Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischen produkte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, z. B. der 4-[N-(5 Nitro-2-thiazolyl)- formimidoyl]-thio- morpholine, die ebenfalls eine Wirkung gegen Amoeben und Schistosomen besitzen. Die Umwandlung geschieht durch selektive Reduktion der Sulfoxydgruppe. z. B.
Triphenylphosphin in Tetrachlorkohlenstoff oder mittels Thiogly'kolsäure.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen Formal
EMI0001.0018
worin n für 1 oder 2 und R,, und Ra für niedere Alkylreste, vor allem Methylreste, oder niedere Alkoxy- alkylreste, vor allem Methoxymethylreste, stehen und der Rest Rx auch Wasserstoff .bedeuten kann, und vor allem die Verbindungen der Formel
EMI0002.0004
worin n 1 :oder 2 und R' und R" niedere Alkylreste, z. B. Methylreste bedeuten.
Speziell wertvoll sind das 4-[N-(5-nirtro-2-thia- zolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin-1,1-dioxyd der Formel j
EMI0002.0008
das 3-(Methoxymefhyl)-4-(N-[N-nitro-2-thiazolyl)- formimidoyl]-thiomorpholin-1,1-dioxyd der Formel
EMI0002.0011
g ä S und vor allem das cis-2,6-Dimethyl-4-[N-(5-nitro- mittels, 2-thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin-1,1-dioxyd der Formel katalytischen
EMI0002.0014
welches beispielsweise an der mit S, mansoni infizierten Maus eine deutliche schistosomzide Wirkung und an mit E.
hystolytica infizierten Hamstern eine deutliche Wirkung gegen den Amoeben-Leberabszess aufweist. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0002.0015
oder ein Salz davon mit einem Amin der Formel H-R oder einem Salz davon umsetzt, wobei X ein austauschba rer Rest ist und R die oben angegebene Bedeutung hat.
Der austauschbare Rest X ist insbesondere eine verätherte Hydroxygruppe, z. B. eine durch einen ali- phatsohen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierte Hydroxygruppe, wie eine Alkoxygruppe, z. B, eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Aethoxy- gruppe oder Methoxygruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkoxygruppe, wie eine Benzyloxy- gruppe, eine Mercaptogruppe, wie z. B. eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, z. B. eine den oben genann ten verätherten Hydroxygruppen entsprechende verä- therte Mercaptogruppe, eine Aminogruppe, z.
B. eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe, wie eine Di- niederalkylaminogruppe, z. B. eine Dimethylamino- gruppe, eine Ammoniumgruppe, z. B. eine von den genannten Aminogruppen abgeleitete Ammonium gruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe.
Veresterte Hydroxygruppen sind z. B. mit einer Carbonsäure, z. B, einer aliphatischen Carbonsäure, wie Chlorameisensäure oder Chlorcarbonylameisensäure, oder einer aromatischen Carbonsäure, wie einer Benzo- säure, veresterte Hydroxygruppen oder vorzugsweise mit einer starken anorganischen oder organischen Säure veresterte Hydroxygruppen, wie mit einer Halogen wasserstoffsäure, z. B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäu re, einer Sulfonsäure, z.
B. einer Arylsulfonsäure, wie Benzol- oder Toluolsulfonsäure, Chlorsulfonsäure oder Chlorsulfinsäure, oder einer halogenierten Säure des Phosphors, wie dichlorphosphoriger Säure, Dichlorphos- phorsäure oder Tetrachlorphosphorsäure, oder gegebe nenfalls mit entsprechenden Bromverbindungen ver- esterte Hydroxylgruppen.
Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, gegebenenfalls in Gegenwart eines z. B, eines basischen Kondensationsmittels, wie Pyridin oder eines Alkalicarbonats oder -acetats, wie Natriumcarbonat oder -acetat.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Mitteln bei erniedrigter, gewöhn licher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter -einer Inertgas- atmosphäre durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.
Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphati sche oder aromatische Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon- säure, Halogenbenzölsulfon-, Toluolsulfon- oder Napht- halinsulfonsäuren.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zwedkgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungs formen :des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangs stoff, z. B . in Form eines unter den Reaktionsbedingun gen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt oder gege benenfalls in Form eines Isomeren- bzw. Racemat- gemisches bzw. ihrer Bestandteile verwendet.
So kann man beispielsweise die Amidine bzw. Amidiniumsalze, die Enoläther oder Enolester der For mel II bzw. die Kondensationsprodukte mit Lewis- Säuren in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzen. So kann man z. B. eine durch Umsetzung von N-[5-Nitro-thiazolyl- (2)]-formamid mit einem Säurehalogenid, z. B. einer der genannten Säuren, oder mit einer Lewis-Säure gebildete Verbindung der Formel II, worin X eine veresterte Hydroxylgruppe ist, bzw. das Additionsprodukt der Lewis-Säure an N-[5-Nitro-thiazolyl (2)]-formamid mit einem Amin der ;Formel H-R weiterreagieren lassen.
Ferner kann man einen N-(5-Nitro-2-thiazolyl)- ameisensäure-iminoäther in Form eines durch Umsetzen von 2-Amino-5-nitrothiazol mit Orthoameisensäuretri- äthylestererhältlichen Reaktionsgemisches einsetzen.
Ferner kann man z. B. einen Iminoester der Formel II in Form eines durch Umlagerung eines N-Formyl-N- (5-nitrothiazolyl- (2)]-sulfonamids in Gegenwart eines Salzes eines Amins der Formel H-R, z. B. mit dem Salz einer Benzolsulfonsäure, erhältlichen Reaktionsge misches einsetzen. Die Sulfonamide sind hierbei vor zugsweise aromatische Sulfonamide, z. B. Benzol- oder p-Toluolsulfonamide.
Die neuen Verbindungen können je nach Grad der Substitution als cis- und trans-Isomere oder gegebenen falls als Racemate bzw. als optische Antipoden vorkom men. Die erhaltenen Racemate bzw. Isomerengemische können, falls erwünscht, in üblicher Weise aufgetrennt werden.
Isomeren- bzw. Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren bzw. reinen Racemate aufgetrennt werden, beispiels weise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekann ten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder mit Hilfe von Mikro organismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltene Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslich keiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipode durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werde können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säure sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Campher sulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise isoliert ma den wirksameren der Bestandteile.
Erfindungsgemäss kann man aber auch die End produkte in Form der cis- oder trans-Isomeren, Race mate,bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man di, Amine der Formel H-R in Form der cis- oder trans Isomeren, Racemate bzw. optischen Antipoden ein setzt.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werdet vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die di oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel ir Form von pharmazeutischen oder veterinär medizinischen Präparaten verwendet werden, welche dir neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihre Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Säure additionssalze, zusammen mit pharmazeutischen, organi schen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger stoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Anwendung geeignet sind, enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> 14,5 g 2-Amino-5-nitrothiazol und 75 ml Ortho- ameisensäuretriäthylester werden 2 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von ungefähr l20 gerührt. Gleichzei tig destilliert man über einen Bogen das entstehende Aethanol ab. Man lässt das Reaktionsgemisch etwas abkühlen -und gibt dann eine Lösung von 17,9 g 3- Methoxy-methyl-thiomorpholin- 1,1-dioxyd in 25 ml Orthoameisensäuretriäthylester zu. Anschliessend rührt man 5 (bis 10 Minuten bei einer Ölbadtemperatur von 100 , wobei das Produkt auskristallisiert. Es wird abgenutscht und zuerst aus 500 ml, dann nochmals aus 420 ml 2-Aethoxy-äthanol unikristallisiert.
Man erhält so das 3-(Methoxymethyl)-4- [N-(5-nitro-2-thiazolyl)- formimidoyl]-thiomorpholin- 1,1-dioxyd der Formel
EMI0003.0025
vom F. 227-228 .
'Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(Methoxy- methyl)- thiomorpholin-1,1-dioxyd kann beispielsweise durch Kondensation von 3-:(Methoxymethyl)-thioxan- 1,1-dioxyd mit Ammoniak gewonnen werden. Beispiel in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben können z.
B. auch folgende Verbindungen erhalten werden: cis-2,6-Dimethyl-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-for- mimidoyl]-thiomorpholin-1,1-dioxyd, F. 228-229, cis-2,6-Dimethyl-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-for- mimidoyl]-thiomorpholin-l-oxyd, F. 193-195=, 4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thiomor- pholin-1,1-dioxyd, F. 267" (Zerr.), 4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thiomor- pholin-1-oxyd, F. 259 (Zers.), trans-2,6-Dimethyl-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)- formimidoyl]-thiomorpholin-l-oxyd.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der Formel EMI0004.0012 worin R ein S-mono- oder dioxydierter gegebenenfalls substituierter Thiomorpholinrest ist, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0013 oder ein Salz davon mit einem Amin der Formel H-R oder einem Salz davon umsetzt, wobei X ein austausch barer Rest ist und R die oben angegebene Bedeutung hat. UNTERANSPRÜCHE a 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen X eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe ist. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen X eine Aminogruppe oder eine Ammoniumgruppe ist. 3.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen X eine veresterte Hydroxygruppe ist. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen X eine Arylsulfonyloxygruppe oder ein Halogen atom ist. 5. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen X eine niedere Alkoxygruppe ist. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in Form ihrer Isomeren, Racemate oder optischen Antipoden ein setzt. _, , 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktions gemisches einsetzt. B.Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine durch Umsetzung von N- [5-Nitro-thiazolyl (2)]-formamid mit einem Säure halogenid oder mit einer Lewis-Säure intermediär gebil dete Verbindung der Formel II, worin X eine veresterte Hydroxylgruppe ist, bzw. das Additionsprodukt der Lewis-Säure an N-[5-Nitro-thiazolyl (2)]-formamid in Form des rohen Reaktionsgemisches mit einem Amin der Formel H-R weiterreagieren lässt. 9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI0004.0018 in denen n 1 oder 2 und Ro und Rx für niedere Alkylreste oder niedere Alkoxyalkylreste stehen und der Rest Rx auch Wasserstoff bedeuten kann, oder Salze davon herstellt. 10.Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI0004.0019 worin n 1 oder 2 und R' und R" niedere Alkylreste bedeuten, oder Salze davon herstellt. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-[N-(5-nitro-2- thiazolyl)-formimidoyl]- thio- morpholin-l,l-dioxyd der Formel EMI0005.0000 oder Salze davon herstellt. der Formel 12.Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man das cis-2,6-Dimethyl-4-[N- (5-nitro-2-thiazolyl)- formimidoyl]-thiomorpholin-1, 1-dioxyd der Formel EMI0005.0003 oder Salze davon herstellt. 13. Verfahren nach dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in Salze umwandelt. 14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene Salze in freie Verbin dungen umwandelt. CIBA-GEIGY AG
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