Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolderivate Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her stellung von Thiazolderivaten der Formel
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worin R ein S-mono- oder di-oxydierter, gegebenenfalls substituierter Thiomorpholinorest ist.
Die S-oxydierten Thiomorpholinoreste können enden Ringkohlenstoffatomen unsubstituiert oder ein-, zwei- oder mehrfach substituiert sein.
Als Substituenten sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste zu nen nen. Aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind insbeson dere Alkyl- und Alkenylreste.
Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, iso- oder n-Propylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pen- tyl- oder Hexylreste. Alkenylreste sind vor allem niedere Alkenylreste, z.B. Allyl, Methallyl-, Crotyl oder 3-Bu- tenylreste.
Als Substituenten der genannten Kohlenwasserstoff reste seien vor allem Alkoxygruppen erwähnt. Alkoxygruppen sind in erster Linie Niederalkoxy- gruppen, z.B. die, die sich von genannten niederen Alkyl gruppen ableiten.
Wenn die Niederalkoxygruppen Alkylgruppen substi tuieren, bilden sie mit diesen vorzugsweise Niederalkoxy- niederalkylreste, wie Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, n- Propoxymethyl- oder n-Butoxymethyl- oder -äthylreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma kologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer tri- chomonadenhemmenden Wirkung insbesondere eine amoebicide Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe in Dosen von 100-200 mg/kg an mit E. hystolytica infizierten Hamstern zeigt. Ferner weisen sie eine Wirkung gegenüber Schistosomen auf, insbesondere S. mansoni, wie sich in Versuchen an der mit Schistoso- men infizierten Maus, beispielsweise bei oraler oder sub- cutaner Verabreichung von 100 mg/kg zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als antiparasitäre Mittel, vor allem als Chemotherapeutika gegen Schistosomen und Amoeben Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Her stellung anderer nützlicher Stoffe, z.B. der 4-[N-(5-Nitro- -2-thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholine, die ebenfalls eine Wirkung gegen Amoeben und Schistosomen besit zen. Die Umwandlung geschieht durch selektive Reduk tion der Sulfoxydgruppe, z.B. mittels Triphenylphosphin in Tetrachlorkohlenstoff oder mittels Thioglykolsäure.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin n für 1 oder 2 und Ro und Rx für niedere Alkyl reste, vor allem Methylreste, oder niedere Alkoxyalkyl- reste, vor allem Methoxymethylreste, stehen und der Rest RX auch Wasserstoff bedeuten kann, und vor allem die Verbindungen der Formel
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worin n 1 oder 2 und R' und R" niedere Alkylreste, z.B. Methylreste bedeuten.
Speziell wertvoll sind das 4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)- -formimidoyl]-thiomorpholin-1,1-dioxyd der Formel
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das 3-(Methoxymethyl)-4-[N-(5-nitro-2 - thiazolyl) - form imidoyl]-thiomorpholin-l,l-dioxyd der Formel
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und vor allem das cis-2,6-Dimethyl-4-[N-(5-nitro-2-thi- azolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin-1,1-dioxyd der For mel
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welches beispielsweise an der mit S. mansoni infizierten Maus eine deutliche schistosomizide Wirkung und an mit E. hystolytica infizierten Hamstern eine deutliche Wir kung gegen den Amoeben-Leberabszess aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5-nitrothiazol oder ein Salz davon mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat eines N- -Formyl-thiomorpholins der Formel HCOR umsetzt.
Ein reaktionsfähiges Derivat eines N-Formyl-thiomor- pholins der Formel HCOR ist beispielsweise ein Thio- amid oder insbesondere ein Acetal, oder ein Salz davon, oder ein Amidin oder Amidiniumsalz, z.B. ein Diniederal- kylamidiniumsalz, wie beispielsweise ein Formamidinium- salz mit dem Kation der Formel
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oder ein Salz eines Thioiminoäthers, Enoläthers (Imino- äthers) oder vor allem Enolesters (Iminoesters, sog.
Vils- meier Reagens), oder ein Additionsprodukt von N-For- mylthiomorpholin mit einer Lewis-Säure, wie Bortrifluo- rid.
Als Enoläther kommen insbesondere solche in Frage, in denen die veratherte Hydroxygruppe eine durch einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierte Hydroxygruppe ist, wie eine Alkoxygruppe, z.B. eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Äthoxygruppe oder Methoxygruppe, oder eine gegebenenfalls substituier te Aralkoxygruppe, wie eine Benzyloxygruppe.
Als Enolester kommen insbesondere solche in Frage, die einen Säurerest einer Carbonsäure, z.B. einer aliphati schen Carbonsäure, wie Chlorameisensäure oder Chlor- carbonylameisensäure, oder einer aromatischen Carbon- säure, wie einer Benzoesäure, oder vorzugsweise einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B.
Chlor-, oder Bromwasser stoffsäure, einer Sulfonsäure, z.B. einer Arylsulfonsäure, wie Benzol- oder Toluolsulfonsäure, Chlorsulfonsäure oder Chlorsulfinsäure, oder einer halogenierten Säure des Phosphors, wie dichlorphosphoriger Säure, Dichlor- phosphorsäure oder Tetrachlorphosphorsäure, oder gege benenfalls entsprechender Bromverbindungen, enthalten, wie z.B. Imidchloride.
Als Acetale kommen insbesondere solche in Frage, in denen die Alkoholkomponente ein niederes Alkanol oder Alkandiol ist, wie z.B. das Dimethylacetal eines Formamids der Formel HCOR. Gegebenenfalls kann man Kondensationsmittel, z.B. basische Kondensations mittel, wie Pyridin oder Alkalicarbonate oder -acetate, wie Natriumcarbonat oder -acetat verwenden.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/ oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlosse nen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannte Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren las sen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorga nischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze ge winnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäu ren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische oder aro matische Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure, Halogenben- zolsulfon-, Toluolsulfon- oder Naphthalinsulfonsäuren.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhalte nen Basen dienen, indem man die Basen in Salze über führt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungs formen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangs stoff z.B. in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt oder gegebenen- falls in Form eines Isomeren- bzw. Racematgemisches bzw. ihrer Bestandteile verwendet.
So kann man beispielsweise die Amidine bzw. Amidi- niumsalze, die Salze der Enoläther und Enolester der N- Formylverbindungen bzw. die Kondensationsprodukte mit Lewis-Säuren unter den Reaktionsbedingungen bil den. Man kann z.B. die betreffende N-Formylverbindung mit 2-Amino-5-nitrothiazol in Gegenwart eines Säurehalo genids der angegebenen Säuren, oder einer Lewis-Säure, z.B. Bortrifluorid, umsetzen.
Man kann aber z.B. auch ein von einem N-Formyl- derivat der Formel HCOR abgeleitetes Formamidinium- salz in Form eines durch Umsetzen einer Verbindung der Formel R-CO-Hal, worin Hal für ein Halogenatom steht, mit einem N,N-disubstituierten Formamid erhältlichen ro hen Reaktionsgemisches einsetzen.
Die neuen Verbindungen können je nach Grad der Substitution als cis- und trans-Isomere oder gegebenen falls als Racemate bzw. als optische Antipoden vorkom men. Die erhaltenen Racemate bzw. Isomerengemische können, falls erwünscht, in üblicher Weise aufgetrennt werden.
Isomeren- bzw. Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestand teile in bekannter Weise in die reinen Isomeren bzw. rei nen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispiels weise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbin dung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Tren nung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchli che optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure. Man delsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugs weise isoliert man den Wirksameren der Bestandteile.
Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endpro dukte in Form der cis- oder trans-Isomeren, Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man die reak tionsfähigen Derivate eines N-Formyl-thiomorpholins der Formel HCOR in Form der cis- oder trans-Isomeren, Ra- cemate bzw. optischen Antipoden einsetzt. Geht man z.B. von 2,6 -cis - Dimethyl - 4 - formyl- thiomorpholin-diäthyl- acetal und 2-Amino-5-nitro-thiazol aus, so erhält man di rekt 2,6 -cis - Dimethyl - 4 - [N-(5- nitro- 2-thiazolyl)-form- imidoyl]-thiomorpholin.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vor nehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Präparaten verwendet werden, welche die neuen Verbin dungen in freier Form oder in Form ihrer Salze, beson ders der therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anor ganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, oder parenterale Anwendung geeignet sind, enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> Zu einer Lösung von 14,5 g 2-Amino-5-nitrothiazol in 300 ml absolutem Dioxan wird eine Lösung von 0,1 Mol (20,9 g) 1,1-Dioxo-4-formyl-thiomorpholin-dimethylacetal in 150 ml absolutem Dioxan gegeben. Man kocht an- schliessend 3 Stunden unter Rückfluss und Rühren. Nach dem Erkalten wird das ausgefallene Reaktionsprodukt abgenutscht und zuerst aus 120 ml, dann nochmals aus 65 ml Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält so 4-[N-(5-Nitro - 2-thiazolyl) - formimidoyl] - thiomorpholin- -1,1-dioxyd der Formel
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vom F. 266 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,1-Dioxo-4- formyl-thiomorpholin-dimethylacetal kann wie folgt her gestellt werden: 17,7 g 4-Formyl-thiomorpholin-dimethylacetal werden in 200 ml absolutem Methylenchlorid gelöst. Dieser Lö sung wird während 1 Stunde unter Rühren bei 20-25 eine Lösung von 38 g 85%iger m-Chlorperbenzoesäure in 800 ml absolutem Methylenchlorid zugetropft. Man rührt anschliessend über Nacht bei Zimmertemperatur weiter und dampft dann das Reaktionsgemisch zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand kann ohne weitere Reinigung in 150 ml absolutem Dioxan gelöst und so für die vorhin be schriebene Kondensation eingesetzt werden.
Beispiel <I>2</I> In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kön nen z.B. auch folgende Verbindungen erhalten werden: cis-2,6-Dimethyl-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]- -thiomorpholin-1,1-dioxyd, F. 228-229 , cis-2,6-Dimethyl-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]- -thiomorpholin-1-oxyd, F. l93-195 , 4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin-1- -oxyd, F.
259 (Zers.), trans-2,6-Dimethyl-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)- -formimidoyl]-thiomorpholin-1-oxyd, 3-(Methoxymethyl)-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-form- imidoyl]-thiomorpholin-1,1-dioxyd, F. 227-228 .