CH532080A - Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur   B[erstellung    neuer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate der   7-Amino-cephalosporansäure    der Formel   1   
EMI1.1     
 worin R1 ein   5inggliedriger    Heterocyclylrest ist, der mindestens 2 Heteroatome aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel   enthält    und der in 5-Stellung unsubstituiert oder   mercapto-su;

  ;bstituiert    ist und in den übrigen Stellungen unsubstituiert oder durch eine Niederalkyl- oder   Niederalkoxygruppe    oder die Hydroxylgruppe   substituiert    ist und der mit einem direkt zwischen 2 Heteroatomen liegenden Kohlenstoffatom an das Schwefel atom der Mercaptoacetylgruppe   gebunden    ist, und worin R2 eine quaternäre   Aanino-    gruppe ist, und ihrer inneren Salze.



     R1    ist vorzugsweise mindestens teilweise ungesättigt.



  So ist R1 beispielsweise   Imidazolyi(2),    Imidazolinyl(2), Oxazolyl(2),   Oxazolinyk(2),      Thiazolyl(2),,    Thiazolinyl(2), 1,2,4-Triazolyl(3), 1,3,4-Dithiazolyl(2), oder 1,2,4   Thiadiazolyi(3).   



   In der quaternären Aminogruppe   R2.    ist das quaternäre Stickstoffatom z. B. Teil eines aromatischen Ringes, wie eines Chinolin-, Isochinolin- oder Pyrimidinringes, insbesondere aber eines unsubstituierten oder   tsubstituierten    Pyridinringes, z. B. der Formel
EMI1.2     
 worin R5 für Wasserstoff oder eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder
Carboxylgruppen oder ein oder mehrere Halogenatome steht.



   Die neuen Verbindungen weisen eine besonders gute antibakterielle Wirkung auf. Sie sind sowohl gegenüber gram-positiven wie vor allem auch gegenüber gramnegativen Bakterien wirksam, z. B. gegen Staphylococcus aureus penicillinresistent, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhosa und Bacte   rium    proteus, wie sich auch im Tierversuch,   z.B.    an Mäusen, zeigt. Sie können daher zur Bekämpfung von   Infektionen, die durch solche Mikroorganismen hervorgerufen werden, verwendet werden, ferner als Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel. Besonders wertvoll sind Verbindungen, in denen R1 Imidazolyl(2), Imidazolinyl(2), Thiazolyl(2), Thiazolinyl(2) oder Triazolyl(2) und   Rs    eine unsubstituierte oder. wie oben angegeben, substituierte Pyridiniogruppe ist.



   Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel
EMI2.1     
 oder ein Salz davon, worin   R5    für eine durch eine
Carbonsäure oder Thiocarbonsäure veresterte Hydroxyoder Thiolgruppe steht, mit einem tertiären Amin umsetzt.



   Die Umsetzung kann in   belcannter    Weise ausgeführt werden, z. B. wie im Schweizer Patent 383 975 oder im belgischen Patent 617 687 beschrieben.



   Vorzugsweise verwendet man solche Ausgangsstoffe, die zu den erwähnten besonders wirksamen Endprodukten führen.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cephalosporinderivate sind im Schweizer Patent Nr. 511 890 beschrieben.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B.



  in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial.



   Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   In der Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatten wird das folgende System verwendet:
System 101A = n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (42:24:4:30).



   Beispiel
4,73 g 3-(Desacetoxymethyl)-3-benzoylthio-methyl
7-   [thiazolinyl(2)-mercaptoacetylaminol-cephalospo-    ransäure (Natriumsalz) werden in 35 ml Pyridin gelöst und anschliessend mit 35 ml Dioxan versetzt. Dann gibt man 20,9 ml einer   40 Obigen    Quecksilberperchloratlösung dazu und lässt bei 450 unter kräftigem Rühren während 45 Minuten reagieren (Stickstoffatmosphäre).



  Man kühlt ab, versetzt mit   11,1 ml    Thiobenzoesäure und schüttelt 5 Minuten. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert und eine Lösung des Rückstandes in 140 ml Wasser durch  Celite  abfiltriert. Das Filtrat wird nacheinander mit 90 ml Toluol, 2 mal mit je 55 ml    (Amberlitevi    LA-2 in 115 ml Toluol und 2 mal mit je
90 ml Toluol gewaschen.

  Anschliessend filtriert man die    wässerie    Phase durch eine Säule, die von unten nach oben 8,5 ml  Sephadex  (CM C-25 (H--form), 34 ml     Alox ,    8,5 ml    Zeo-Karb     226   (H+-form),    34 ml     Alox ,      8,5 ml      xDowex-1     (Acetatform) und 8,5 ml   Sephadex  CM C-25   (H -form    enthält.  Celite , orga nische Phasen und die Säule werden 2 mal mit je 30 ml
Wasser nachextrahiert, die Säule zudem mit weiteren 200 ml Wasser eluiert. Man engt die vereinigten Eluate im Vakuum ein, entfernt eine kleine Menge von Präcipität durch Filtration und dampft zur Trockne ein.

  Der Rückstand wird mit 10 ml Alkohol digeriert und ergibt die reine   3-(Desacetoxymethyl)-3-pyridiniomethyl-7       [thiazolinyl (2)-mercaptoacetylamino]cephalosporan 20    säure.   [i      D      +      41       +    1 (c   =    1 in Wasser);   U.V.-Spektrum in Wasser marx 257 mit = = 13 000).   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 17,5 g 3-(Desacetoxymethyl)-3benzoylthiomethyl)-7-amino-cephalosporansäure (vgl.



     belg.    Patent   650444)    und 12,5 ml Triäthylamin in 11 Dimethylformamid wird während einer Stunde in eine gut gerührte und bei 13 bis   -15;    gehaltene Lösung von 9,2 ml Bromacetylbromid in 100 ml Methylen chlorid eingetropft (Stickstoffatmopshäre). Man lässt die Temperatur während   il/2    Stunden langsam auf   10     steigen und hält sie dort noch während einer halben Stunde. Dann wird der grösste Teil der Lösungsmittel im Vakuum bei   0,5-1 mm    Hg gegen einen Kühler von
Trockeneis-Aceton abdestilliert. Das ölige Produkt wird auf einen Phosphatpuffer von pH 6 gegossen und mit 11 Essigester geschüttelt. An der Grenze der beiden Phasen entsteht ein Präcipitat, das durch Filtration oder Zentrifugieren abgetrennt wird.

  Dann stellt man das pH der wässerigen Phase auf 2 ein, sättigt diese mit Kochsalz und trennt die organische Phase ab. Die wässerige Phase wird mit 600 und 400 ml Essigester   nachextrahiert.   

 

  Nach dem Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung werden die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und nacheinander durch eine Säule von
100 mg Silicagel filtriert. Die Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit 30 ml Aethanol versetzt und   bei -20    auskristallisiert. Man erhält 7,8 g   3-(Desacetoxymethvl)-3-benzoylthiomethyl-    7-bromacetylamino-cephalosporansäure vom Schmelzpunkt   137138±.    Rf 52 = 0,55. Das Natriumsalz zeigt im U.V.-Spektrum in Wasser:
243 nm   (t      T    16 800) und
275 nm   (r      =   20 600).



     
20  [#] D = 47 + 1 (c = l: in 0,1 mol. Natriumbi-    carbonat-Aceton   (1:1).     



  11,75 g 3-(Desacetoxymethyl)-3-benzoylthiomethyl-7bromacetylamino-cephalosporansäure werden unter Zugabe von 8,75 ml N-Aethyl-diisopropylamin in 75 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu gibt man eine Lösung von 3,58 g   2-Mercaptothiazolin    in 25 ml Dimethylformamid und lässt unter Lichtausschluss bei Zimmertemperatur stehen. Nach 20 Stunden wird das Lösungsmittel im Vakuum   (0,5-1 mm    HG) grösstenteils abdestilliert und der resultierende ölige Rückstand in 250 ml Phosphatpuffer pH 6 und 250 ml Essigester aufgenommen. Dann stellt man das pH der wässerigen Phase auf 6 und trennt die Phase. Die organische Phase wird verworfen. Die wässerige Phase wird mit Salzsäure auf pH 2,3 gestellt und mit   Kochsalz    gesättigt. Mai extrahiert nacheinander mit 1000, 250 und 250 m Essigester.

  Die Essigesterextrakte werden mit gesättigte Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrock net und durch eine Säule von 75 g Silicagel filtriert.   Di    vereinigten Filtrate ergeben einen Trockenrückstand vor 11 g. Dieser wird an einer Säule von 520 g Silicagel mi Chloroform und Chloroform-Aceton-Gemischen chro matographiert. Die   Chloroform-Aceton(9: 1)-Eluate    lie fern 7,6 g amorphe 3-(Desacetoxymethyl)-3-benzoyl   thiomethyl-7-[thiazolinyl(2)-mercaptoacetylatmino]    ce phalosporansäure, die sich mittels   Natrium-z-äthylhexa    noat in das kristalline Natriumsalz der Formel
EMI3.1     
 überführen lässt. RF 52   =    0,50. 

  Im UV-Spektrum in Wasser sind Maxima bei   i. =    240 nm   (e    = 19 200) und   2    = 274 nm   (e    = 20 000) vorhanden. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7 Aminocephalosporansäure der Formel I EMI3.2 worin R1 ein 5-ringgliedriger Heterocyclylrest ist, der mindestens 2 Heteroatome aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und der in 5-Stellung unsubstituiert oder mercapto-substituiert ist und in den übrigen Stellungen unsubstituiert oder durch eine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe oder die Hydroxylgruppe substituiert ist und der mit einem direkt zwischen 2 Heteroatomen liegenden Kohlenstoffatom an das Schwefel atom der Mercaptoacetylgruppe gebunden ist, und worin R2 eine quaternäre Aminogruppe ist, und ihrer inneren Salze, dadurch gekennzeichnet dass man eine Verbindung der Formel II EMI3.3 oder ein Salz davon, worin R:

   :s für eine durch eine Carbonsäure oder Thiocarbonsäure veresterte Hydroxyoder Thiolgruppe steht, mit einem tertiären Amin umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin R3 für die Benzoylthiogruppe steht.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Pyridin umsetzt.