CH532552A

CH532552A - Verfahren zur Herstellung neuer Tricyclo(3,2,2,02,4)-nonane

Info

Publication number: CH532552A
Application number: CH1770669A
Authority: CH
Inventors: Gayton Whitney Joel
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1966-03-29
Filing date: 1967-03-29
Publication date: 1973-01-15

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   Tricyclo[3,2,2,02ç4]-nonane   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   Tricyclo[3,2,2,02ç4]-nonane    mit einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe, die direkt oder über eine Methylengruppe an einem tertiären Kohlenstoffatom oder Brückenkopf-Kernkohlenstoffatom sitzt.



   Es besteht immer noch ein Bedarf an wirksamen Mitteln, die sich zur Behandlung von Virusinfektionen eignen. Es wurde nunmehr eine neue Klasse von l-Aminotricyclononanen und Tricyclononan-l-methylaminen gefunden, die hinsichtlich ihrer Fähigkeit, das Auftreten und Wachsen einer Vielfalt schädlicher Viren zu hemmen und zu verhindern, hervorragend sind.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben bei Standard-Gewebekultur- und Tiertesten einen bemerkenswert breiten Aktivitätsbereich gezeigt. Zum Beispiel wurde bei Gewebekulturtesten eine Aktivität gegen   Influenza    A (Stämme WSN und Schwein) und Influenza B (Stämme Taiwan und   GL)    beobachtet. In-vivo-Teste bei Mäusen haben eine Aktivität gegen Influenza A (Schwein) und Influenza A2 (Michigan A/AA) ergeben.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die Formel (I)
EMI1.1     
 worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Allyl bedeuten, X und Y, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten, und n gleich 0 oder 1 ist.



   Die Verbindungen der Formel (I) bilden mit Säuren Salze, und solche nichttoxischen Salze fallen ebenfalls unter den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung. Beispiele für solche Salze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Lactat, Succinat, Propionat, Pamoat, Tartrat, Acetylsalicylat, Citrat, Cyclohexylsulfamat und die Salze mit Caprochloron und Penicillin. Von diesen Salzen werden das Hydrochlorid und Acetat bevorzugt.



   Auch Mischungen von Verbindungen der Formel (I) liegen im Rahmen der Erfindung, und zwar unabhängig davon, ob sie als solche bei der Synthese anfallen oder nach der Darstellung durch Mischen erhalten werden.



   Nachfolgend sind bevorzugte Verbindungen genannt, die erfindungsgemäss hergestellt werden können: 1   -Amino-5-methyltricyclo[3,2,2,02X4]-nonan,      a,5-Dimethyltricyclo[3,2,2,02ç4]-nonan-    l-methylamin, a,a,5-Trimethyltricyclo[3   ,2,2,02,4]-nonan-1-methylamin,      1-N-Methylamino-5-methyltricyclo[3 ,2,2,02,4]-nonan,    1 -N,N-Dimethylamino-5 -methyltricyclo[3 ,2,2,02,4]-nonan, a-Methyltricyclo[3   ,2,2,02X9-nonan-l-methylamin,    a,a-Dimethyltricyclo[3   ,2,2,02s4]-nonan-      1-methylamin,      l-N-Äthylamino-5-methyltricyclo[3,2,2,02e4]-nonan, 1 -Amino-5 -äthyltricyclo[3 ,2,2,02s4]-nonan,

   a-Methyl-5-äthyltricyclo[3 ,2,2,02s4]-nonan-l-methylamin,    a,a-Dimethyl-5 -äthyltricyclo[3   ,2,2,02,4]-nonan-1-    methylamin,   a,N,5-Trimethyltricyclo[3 ,2,2,02X4]-nonan- l-methylamin,    a,N-Dimethyltricyclo[3   ,2,2,02,4]-nonan-1-methylamin,    5-Methyltricyclo[3   ,2,2,02,4]-nonan-1-methylamin,      l-N-Methylamino-5-äthyltricyclo[3 ,2,2,02ç4]-nonan, a ,N,N,5-Tetramethyltricyclo[3,

   2,2,02ç4]-nonan- 1-    methylamin,   Tricyclo[3,2,2,02s4]-nonan- l-methylamin,    l-N-Äthyl-N-methylamino-5 -methyltricyclo[3   ,2,2,02ç4]-    nonan, N-Äthyl-N-propyl-5 -methyltricyclo[3   ,2,2,02,4]-nonan- 1-    methylamin,     N-Allyl-a,5-dimethyltricyclo[3,2,2,02 4]-nonan-l-    methylamin, N,N-Diallyl-a,5 -dimethyltricyclo[3 ,2,2   ,02s4]-nonan-l-    methylamin, 1 -N-Allyl-N-äthylamino-5-methyltricyclo[3   ,2,2,02s4]-    nonan,   a-Äthyltricyclo[3 ,2,2,O2,4]-nonan- 1-methylamin, a-Äthyl-a -methyltricyclo [3,2 ,2,02s4] -nonan-1-methylamin,    sowie ihre nichttoxischen Salze.



   Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1     
 worin R, X, Y und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I
EMI2.2     


<tb>  <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>  <SEP> Ii <SEP> II
<tb> haben <SEP> und <SEP> -G <SEP> -N(RI)(CRB), <SEP> -NHCOR6,
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> II
<tb>    -NHCN(R7)(R8)' -N+ (C2H5) (R1)(R2)X-, -NHMgX,    Hexamethylentetramino oder Phthalimido ist, wobei R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Vinyl, R6 Alkyl oder Aryl, R7 und R8, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Aryl oder Alkyl und X Halogenid bedeuten, hydrolysiert.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen mit mindestens einem Wasserstoffatom am Stickstoff können nach verschiedenen Methoden N-alkyliert werden, wie durch 1. Umsetzen mit einem Alkyl- oder Allylhalogenid oder Dialkylsulfat, 2. Umsetzen mit Acylierungsmittel, wie einem   Acylchlorid    oder -bromid, einer Alkylcarbonsäure oder einem Alkylcarbonsäureester oder Dialkylanhydrid und darauf Reduktion des anfallenden N-Acylamins und 3. die Eschweiler-Clarke-Methylierungsreaktion eines Amins oder N Alkylamins mit Ameisensäure und Formaldehyd.



   Salze der erfindungsgemäss hergestellten Amine lassen sich auf verschiedenen Wegen herstellen. Im allgemeinen bringt man das Amin mit der Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel zusammen. In einigen Fällen ist das Salz unlöslich, wobei man es durch Filtrieren sammelt und trocknet. Zum Beispiel sind die meisten Hydrochloride der Amine gemäss der Erfindung in Äther unlöslich. Lösungsmittel, wie Alkohol und Wasser, in denen die Aminsalze im allgemeinen löslich sind, lassen sich ebenso gut verwenden. Nach der Vereinigung von Amin und Säure wird das Lösungsmittel abgedampft.



   Da die Löslichkeit des Salzes in Wasser in einem gewissen Grade von dem Säure-Anion abhängt, sind viele Salze in der Tat in Wasser und Alkoholen unlöslich. Pamoate z. B.



  sind gewöhnlich ziemlich wasserunlöslich und scheiden sich aus wässrigen Mischungen fest quantitativ ab.



   Die Hydrolyse von Verbindungen der Formel VI erfolgt vorzugsweise mit sauren oder basischen Katalysatoren in wässrigen Lösungen. Die   Hexamethylentetraminogruppe    lässt sich höchst bequem in verdünnter Säure, wie Salzsäure, zu dem Amin hydrolysieren. Die Hydrolyse der Gruppe -NHMgBr zum Amin erfolgt höchst bequem mit Wasser oder in einer wässrigen Lösung eines schwach sauren Salzes, wie Ammoniumchlorid. Die verbleibenden Gruppen lassen sich höchst leicht mit einer Base, wie Natriumhydroxyd in Wasser, hydrolysieren.



   Die für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erforderlichen Ausgangsverbindungen der Formel III können wie nachfolgend beschrieben hergestellt werden, wobei auch beispielhafte Reaktionen jedes Typs genannt sind.



  Zur Vereinfachung sind nur die Funktionen in l-Stellung des Tricyclononanausgangsstoffes und -produktes gezeigt.



   Bei Formel VI mit G gleich
EMI2.3     
 Umsetzung eines sekundären oder tertiären Halogenides mit einem Amid oder Nitril in   Ge-    genwart von Silbersulfat:
EMI2.4     


<tb>  <SEP> 0
<tb> Cl <SEP> N(CH3)(CH)
<tb>  <SEP> Methylform- <SEP> Silber
<tb> C(CH3)2 <SEP> + <SEP> amid <SEP> sulfat <SEP> J <SEP> C(CH3)2
<tb>  oder reduktive Aminierung eines Ketons oder Aldehyds mit Ammoniak und Ameisensäure:
EMI2.5     


<tb>  <SEP> 0
<tb> O <SEP> NHCH
<tb> II <SEP> Ammoniak <SEP> und
<tb> CCH3 <SEP> + <SEP> Ameisensäure <SEP>  >  <SEP> HCCH3
<tb> 
EMI2.6     


<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> p) <SEP> -NHCOR6:
<tb> Alkohol:
<tb>  Umsetzung eines Isocyanates mit einem
EMI2.7     


<tb>  <SEP> 0
<tb> N=C=O <SEP> NHCO(CH2)3CH3
<tb> C(CH3)2 <SEP> + <SEP> n-Amylalkohol <SEP>  >  <SEP> C(CH3)2
<tb> 
EMI2.8     


<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> q) <SEP> -NHCN(R7)(R8): 

  :
<tb> einem <SEP> Amin:
<tb>  Umsetzung eines Isocyanates mit
EMI2.9     


<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> N=C=O <SEP> + <SEP> Diäthylamin <SEP> ) <SEP> NHCN(C2Hs)2
<tb> HCCH3 <SEP> HCCH3
<tb>  r) -N=C=O: Abbau einer Hydroxamsäure durch Erhitzen in Gegenwart einer Base:
EMI2.10     


<tb> NHOH
<tb>  <SEP> [NaOH]
<tb> C=0 <SEP> N--C=0
<tb>  <SEP> [Wärmej
<tb>  und Umlagerung eines Säureazides durch Erhitzen:
EMI2.11     


<tb> N3
<tb>  <SEP> [Wärme]
<tb> C=o <SEP> zu <SEP> N=C=O
<tb>   s)   -N+(C2Hs)(R,)(R2)X-:    Alkylierung eines Amins:
EMI3.1     


<tb> N(CH3)(C2Hs) <SEP> + <SEP> Methyl- <SEP> N+(CH3)2(C2H5)I
<tb>  <SEP> jodid <SEP>  > 
<tb>  t) -NHMgX: Umsetzung eines Alkylmagnesiumhalogenides mit O-Methylhydroxylamin:
EMI3.2     


<tb> MgBr <SEP> NHMgBr
<tb>  <SEP> 0-Methyl CH2 <SEP> + <SEP> hydroxylamin <SEP>   <SEP> CH2
<tb>  u) Hexamethylentetramino:

  Verdrängung eines Halogens oder Sulfonats von einem primären oder sekundären Kohlenstoffatom mit Hexamethylentetramin:
EMI3.3     


<tb> Br
<tb>  <SEP> Hexamethylen <SEP> -¯¯¯¯¯
<tb> CH2 <SEP> + <SEP> tetramin <SEP> ---,
<tb>  <SEP> [CEi <SEP> NR
<tb>  v) Phthalimido: Verdrängung eines Halogens oder Sulfonates von einem primären oder sekundären Kohlenstoffatom mit einem Alkaliphthalimid:

  :
EMI3.4     


<tb>  <SEP> o¸¸c=o
<tb>  <SEP> OS02CHB <SEP> 1
<tb>  <SEP> Kalium
<tb> H-C-CH3 <SEP> + <SEP> phthalimid <SEP>  >  <SEP> H 
Gut geeignete Vorläufer für die Verbindungen der Formel VI in Form von   Tricyclo[3,2,2,02X4]nonan-l-carbon-    säuren und   5-Alkyltricyclo[3,2,2,02s4]nonan-l-carbonsäuren    lassen sich leicht aus   Bicyclo[2,2,2]oct-2-en-l-carbonsäure-    alkylestern bzw. 4-Alkylbicyclo[2,2,2]oct-2-en-1-carbonsäurealkylestern auf dem Wege über die Simmons-Smith Reaktion unter Verwendung von Methylenjodid und eines Zink-Kupfer-Paars und darauf alkalische Hydrolyse herstellen.



     4-Alkylbicyclo[2,2,2]oct-2-en-1-carbonsäuren    können durch Umsetzen von Äthylen mit den entsprechend substituierten   4-Alkylcyclohexa-1,3 -dien- l-carbonsäuren    oder durch Umsetzen von Alkylestern von 6-Alkyl-a-pyron-3carbonsäure mit Äthylen zu 4-Alkylbicyclo[2,2,2]oct-2-enl-carbonsäurealkylestern und darauf alkalische Hydrolyse hergestellt werden. Bicyclo[2,2,2]-oct-2-en-1-carbonsäure lässt sich in ähnlicher Weise herstellen, indem man von einem Alkylester der a-Pyron-3-carbonsäure ausgeht.



   Im folgenden werden anhand von Beispielen bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens näher erläutert, wobei sich alle Teilangaben, wenn nicht anders angegeben, auf das Gewicht beziehen.



   Beispiel 1
Man löst 0,1 Mol   5-Methyltricyclo[3 ,2,2,02,4]-nonan- 1-    carbamat in 300 ml Butanol, das 1,0 Mol Kaliumhydroxid enthält, erhitzt die Lösung über Nacht unter Rückflusskühlung zum Sieden, neutralisiert das Reaktionsgemisch unter gutem Kühlen mit gasförmigem Chlorwasserstoff und engt dann in einem Vakuumverdampfer ein. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, die Lösung mit Kaliumhydroxid stark basisch gemacht, und das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und dann mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, wobei man   1-Amino-5-methyltricyclo[3,2,2,02s4]-    nonan-hydrochlorid erhält.



   Beispiel 2
Man erhitzt ein Gemisch von 1,5 Teilen N-Formyl-N,5   dimethyltricyclo[3,2,2,02s4]-nonan-1-amin    und 10 Teilen Kaliumhydroxid in 26 Teilen Methanol in einem verschlosse    nen nen Rohr 18 Std. auf 225" C, öffnet nach Abkühlung das    Rohr, gibt 100 Teile   50 %iger,    wässriger Kalilauge hinzu, extrahiert das Gemisch fünfmal mit 30 Teilen Äthyläther, vereinigt die Ätherextrakte, trocknet mit Kaliumhydroxid- Plätzchen und leitet in die trockne Lösung Bromwasserstoffgas ein, bis die Ausfällung vollständig ist. Das Produkt, 1-N   Methylamin-5-methyltricyclo[3 ,2,2,0,2,4]-nonan-hydro-    bromid, wird abfiltriert und bei   60     C und 100 Torr Druck getrocknet.



   Beispiel 3
Man erhitzt ein Gemisch von 12 Teilen N-(Tri   cyclo[3,2,2,02s4]-non-1-ylmethyl)-harnstoff,    12 Teilen Natriumhydroxid und 120 Teilen Diäthylenglykol 18 Std. unter   Rückflusskühlung    zum Sieden, giesst das abgekühlte Produkt in 900 Teile Wasser, extrahiert das Gemisch dreimal mit je 100 Teilen Äthyläther, leitet in die vereinigten Ätherextrakte Kohlendioxid ein, bis die Ausfällung vollständig ist, sammelt das Produkt, das   Tricyclo[3 ,2,2,02'4] -nonan-1 -methylamin-    carbonat, durch Filtrieren, wäscht mit Äther und trocknet.



   Beispiel 4
Das Beispiel 3 wird unter Verwendung von 9 Teilen N    (5-Äthyltricyclo[3      ,2,2,02,4]-non- 1    -ylmethyl)-phthalimid anstelle des   N-(Tricyclo[3 ,2,2,02s4]-non- 1-ylmethyl) -harn-    stoffe wiederholt. Dabei erhält man das 5-Äthyltri cyclo[3   ,2,2,02n4]-nonan-1    -methylamin-carbonat.



   Beispiel 5
Man erhitzt eine Lösung von 28 Teilen 5-Isopropyltricyclo[3 ,2,2 ,02,4]-non-1 -ylmethylhexamethylentetrammoniumchlorid in 150 Teilen 25 %iger, wässriger Salzsäure 2 Std.



  unter   Rückflusskühlung    zum Sieden, kühlt das Gemisch ab, macht es mit   50 %iger,    wässriger Natronlauge stark basisch und extrahiert dreimal mit je 10 Teilen Äthyläther, trocknet die vereinigten Ätherextrakte über Kaliumhydroxid-Plätzchen, verdampft den Äther und erhält als Rückstand das 5   Isopropyltricyclo[3 ,2,2,02,4]-nonan-    1-methylamin.



   Beispiel 6
Man erhitzt ein Gemisch von 6 Teilen (5-Methyltricyclo    [3,2,2,02 > 4]-nonan-l-yl)-äthyltrimethylammoniumbromid,   
10 Teilen Wasser, 4 Teilen Natriumhydroxid und 2 Teilen
Silberoxid 5 Std. unter   Rückflusskühlung    zum Sieden, kühlt dann das Gemisch ab, extrahiert viermal mit je 35 Teilen  Äthyläther, trocknet die vereinigten Extrakte über Kaliumhydroxid-Plätzchen und   entfemt    den Äther aus dem getrockneten Extrakt im Vakuum, wobei als Rückstand das N,N,4    Trimethyltricyclo[3 ,2,2,02'4]-nonan-1 -methylamin    erhalten wird.



   Beispiel 7
5 Teile   5-Propyltricyclo[3 ,2,2,02,4]-nonan-1 -isocyanat    werden mit 45 Teilen 6n Salzsäure über Nacht unter Rück flusskühlung zum Sieden erhitzt. Durch Abkühlen und Fil trieren der Säurelösung wird das 1-Amino-5-propyltricyclo    [3,2,2,02,4]-nonanhydrochlorid    in Form farbloser Kristalle erhalten.  



   Beispiel 8
Man versetzt unter Rückflusskühlung 0,2 Mol Magnesium in 50 ml Äther mit solcher Geschwindigkeit mit einer Lösung von 0,2   a,a,5-Trirnethyl-tricyclo[3 ,2,2,02,4j-nonan- 1 -methyl-    chlorid in 100 ml Äther, wobei die Zugabegeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Lösung schwach siedet; dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf   -15"    ab, gibt tropfenweise eine Lösung von 0,1 Mol O-Methylhydroxylamin in 15 ml Äther zu, wobei die Temperatur auf -10 bis   -15"    C gehalten wird, hält die Temperatur nach beendetem Zusatz 30 Min.



     auf -10'    C und lässt sie dann langsam auf Raumtemperatur steigen und erhitzt das Reaktionsgemisch schliesslich 2 Std.



  unter   Rückflusskühlung    zum Sieden. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 0,5 Mol 5n wässriger Salzsäure angesäuert, die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit 50 %iger, wässriger Kalilauge stark basisch gemacht, und das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, das man nach Trocknen über Kaliumcarbonat mit trocknem Chlorwasserstoffgas sättigt. Das Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum liefert das   a,a,5-Trimethyltricyclo[3,2,2,0294]-      nonan-1-methylamin-hydrochlorid.   



   Beispiel 9
Das Beispiel 8 wird unter Verwendung von 0,2 Mol a   Äthyl-a-methyltricyclo[3 ,2,2,02'4] -nonan-1-methanol    anstelle des   a,a,5-Trimethyltricyclo[3,2,2,0294]-nonan-1-    methylchlorides wiederholt. Man erhält das a-Äthyl-a-methyltricyclo[3   ,2,2,02s4]-nonan-1-methylamin-hydrochlorid.   



   Beispiel 10
Ein Gemisch von 0,1 Mol a,5-Dimethyltricyclo   [3,2,2,02,4]-nonan-1-methylamin    und 0,1 Mol Citronensäure in 100 ml Wasser wird im Vakuum bei   60     C eingeengt.



  Das ausfallende Salz, das   a,5-Dimethyltricyclo[3,2,2,02s4]-    nonan-1-methylamin-citrat, wird im Vakuum getrocknet.



   Beispiel 11
Man gibt eine Lösung von 5-Methyl-1-aminotricyclo   [3,2,2,02s4]-nonanhydrochlorid    in 50 ml Wasser zu einer Lösung von 0,05 Mol Dinatriumsalz der Pamoesäure (Dinatriumsalz der 4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoesäure) in 250 ml Wasser, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn gut mit Wasser und trocknet ihn dann im Vakuum, wobei   1 -Amino-5-methyltricyclo[3 ,2,2,02µ4]-nonan-pamoat    erhalten wird.



   Beispiel 12
Ein Gemisch von 0,1 Mol   5-Methyltricyclo[3,2,2,02,4]-    nonan-1-methylamin und 0,05 Mol Maleinsäure in 100 ml Wasser wird im Vakuum eingeengt. Das ausfallende Salz, 5-Methyltricyclo[3   ,2,2,02,4]-nonan-1    -methylamin-maleat, wird im Vakuum bei   600 C    getrocknet.



   Durch Wiederholung der vorstehenden Beispiele unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsmaterialien können auch andere unter den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallenden Verbindungen, einschliesslich der obengenannten, erhalten werden.



   Die Verbindungen gemäss Formel I können bei der antiviralen Behandlung gemäss der Erfindung einem Warmblüter auf allen Wegen verabreicht werden, die zum Zusammenkommen der Wirkverbindung mit der Stelle der Virusinfektion im Körper führen, wobei hierzu die Stelle vor dem Einsetzen der Infektion wie auch danach gehört. Die Verabreichung kann z. B. parenteral erfolgen, z. B. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal. Alternativ oder gleichlaufend sind die Verbindungen bei oraler Verabreichung wirksam. Im Hinblick auf ihre besondere Wirksamkeit gegen Infektionen der Atemwege, wie virusbedingte Influenza und virusbedingte Lungenentzündung, kann die Verabreichung in Dampfform oder unter Einsprühen durch die Mund- oder Nasenpassage erfolgen.



   Die Verbindungen gemäss der Erfindung eignen sich für die virale Prophylaxe wie auch die therapeutische Behandlung.



   Die verabreichte Dosis hängt von dem zu behandelnden Virus, dem Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmass der Infektion, der Art einer eventuellen, gleichlaufenden Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Natur des gewünschten Effektes ab. Im allgemeinen wird die Tagesgabe an der Wirkverbindung etwa 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht betragen, wenngleich man auch mit niedrigeren Dosierungen, wie 0,5 mg/kg, oder höheren Dosierungen arbeiten kann. Gewöhnlich sind 0,25 bis 15, vorzugsweise 0,5 bis 10 mg/kg/Tag, die auf einmal oder in mehreren Applikationen pro Tag gegeben werden, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses wirksam.



   Der Wirkstoff nach Formel I kann in entsprechenden Zu bereitungen verwendet werden, z. B. in Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pulverpackungen oder flüssigen Lö sungen, Suspensionen oder Elixieren für die orale Verabrei chung oder flüssigen Lösungen für die parenterale Verab reichung und in bestimmten Fällen Suspensionen für die parenterale Verabreichung (ausgenommen die intravenöse).



   Bei solchen Zubereitungen liegt der Wirkstoff gewöhnlich immer in einer Menge von mindestens   0,5%    vom Gesamtgewicht der Zubereitung und nicht mehr als 90 Gew.% vor.

 

   Neben dem Wirkstoff nach Formel I kann die antivirale Zubereitung einen festen oder flüssigen, nichttoxischen, pharmazeutischen Trägerstoff für den Wirkstoff enthalten.



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For mel   (I)   
EMI4.1     
 worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Allyl darstellen, X und Y, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Methyl oder Äthyl darstellen und n gleich 0 oder 1 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
EMI4.2     
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.

Beispiel 8 Man versetzt unter Rückflusskühlung 0,2 Mol Magnesium in 50 ml Äther mit solcher Geschwindigkeit mit einer Lösung von 0,2 a,a,5-Trirnethyl-tricyclo[3 ,2,2,02,4j-nonan- 1 -methyl- chlorid in 100 ml Äther, wobei die Zugabegeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Lösung schwach siedet; dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf -15" ab, gibt tropfenweise eine Lösung von 0,1 Mol O-Methylhydroxylamin in 15 ml Äther zu, wobei die Temperatur auf -10 bis -15" C gehalten wird, hält die Temperatur nach beendetem Zusatz 30 Min.

auf -10' C und lässt sie dann langsam auf Raumtemperatur steigen und erhitzt das Reaktionsgemisch schliesslich 2 Std.

unter Rückflusskühlung zum Sieden. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 0,5 Mol 5n wässriger Salzsäure angesäuert, die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit 50 %iger, wässriger Kalilauge stark basisch gemacht, und das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, das man nach Trocknen über Kaliumcarbonat mit trocknem Chlorwasserstoffgas sättigt. Das Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum liefert das a,a,5-Trimethyltricyclo[3,2,2,0294]- nonan-1-methylamin-hydrochlorid.

Beispiel 9 Das Beispiel 8 wird unter Verwendung von 0,2 Mol a Äthyl-a-methyltricyclo[3 ,2,2,02'4] -nonan-1-methanol anstelle des a,a,5-Trimethyltricyclo[3,2,2,0294]-nonan-1- methylchlorides wiederholt. Man erhält das a-Äthyl-a-methyltricyclo[3 ,2,2,02s4]-nonan-1-methylamin-hydrochlorid.

Beispiel 10 Ein Gemisch von 0,1 Mol a,5-Dimethyltricyclo [3,2,2,02,4]-nonan-1-methylamin und 0,1 Mol Citronensäure in 100 ml Wasser wird im Vakuum bei 60 C eingeengt.

Das ausfallende Salz, das a,5-Dimethyltricyclo[3,2,2,02s4]- nonan-1-methylamin-citrat, wird im Vakuum getrocknet.

Beispiel 11 Man gibt eine Lösung von 5-Methyl-1-aminotricyclo [3,2,2,02s4]-nonanhydrochlorid in 50 ml Wasser zu einer Lösung von 0,05 Mol Dinatriumsalz der Pamoesäure (Dinatriumsalz der 4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoesäure) in 250 ml Wasser, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn gut mit Wasser und trocknet ihn dann im Vakuum, wobei 1 -Amino-5-methyltricyclo[3 ,2,2,02µ4]-nonan-pamoat erhalten wird.

Beispiel 12 Ein Gemisch von 0,1 Mol 5-Methyltricyclo[3,2,2,02,4]- nonan-1-methylamin und 0,05 Mol Maleinsäure in 100 ml Wasser wird im Vakuum eingeengt. Das ausfallende Salz, 5-Methyltricyclo[3 ,2,2,02,4]-nonan-1 -methylamin-maleat, wird im Vakuum bei 600 C getrocknet.

Durch Wiederholung der vorstehenden Beispiele unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsmaterialien können auch andere unter den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallenden Verbindungen, einschliesslich der obengenannten, erhalten werden.

Die Verbindungen gemäss Formel I können bei der antiviralen Behandlung gemäss der Erfindung einem Warmblüter auf allen Wegen verabreicht werden, die zum Zusammenkommen der Wirkverbindung mit der Stelle der Virusinfektion im Körper führen, wobei hierzu die Stelle vor dem Einsetzen der Infektion wie auch danach gehört. Die Verabreichung kann z. B. parenteral erfolgen, z. B. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal. Alternativ oder gleichlaufend sind die Verbindungen bei oraler Verabreichung wirksam. Im Hinblick auf ihre besondere Wirksamkeit gegen Infektionen der Atemwege, wie virusbedingte Influenza und virusbedingte Lungenentzündung, kann die Verabreichung in Dampfform oder unter Einsprühen durch die Mund- oder Nasenpassage erfolgen.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung eignen sich für die virale Prophylaxe wie auch die therapeutische Behandlung.

Die verabreichte Dosis hängt von dem zu behandelnden Virus, dem Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmass der Infektion, der Art einer eventuellen, gleichlaufenden Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Natur des gewünschten Effektes ab. Im allgemeinen wird die Tagesgabe an der Wirkverbindung etwa 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht betragen, wenngleich man auch mit niedrigeren Dosierungen, wie 0,5 mg/kg, oder höheren Dosierungen arbeiten kann. Gewöhnlich sind 0,25 bis 15, vorzugsweise 0,5 bis 10 mg/kg/Tag, die auf einmal oder in mehreren Applikationen pro Tag gegeben werden, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses wirksam.

Der Wirkstoff nach Formel I kann in entsprechenden Zu bereitungen verwendet werden, z. B. in Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pulverpackungen oder flüssigen Lö sungen, Suspensionen oder Elixieren für die orale Verabrei chung oder flüssigen Lösungen für die parenterale Verab reichung und in bestimmten Fällen Suspensionen für die parenterale Verabreichung (ausgenommen die intravenöse).

Bei solchen Zubereitungen liegt der Wirkstoff gewöhnlich immer in einer Menge von mindestens 0,5% vom Gesamtgewicht der Zubereitung und nicht mehr als 90 Gew.% vor.

Neben dem Wirkstoff nach Formel I kann die antivirale Zubereitung einen festen oder flüssigen, nichttoxischen, pharmazeutischen Trägerstoff für den Wirkstoff enthalten.

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For mel (I) EMI4.1 worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Allyl darstellen, X und Y, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Methyl oder Äthyl darstellen und n gleich 0 oder 1 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) EMI4.2

worin EMI5.1 -N+ (C2H5) (R1)(R2)k-, -NHMgX, Hexamethylen- tetramino oder Phthalimido ist, wobei R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Vinyl bedeutet, R6 Alkyl oder Aryl ist, R7 und R8, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Aryl oder Alkyl bedeuten, und X Halogenid bedeutet, hydrolysiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in wässriger Lösung; vorzugsweise in Gegenwart saurer oder basischer Katalysatoren, durchgeführt wird.

2. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass -G die Hexamethylentetraminogruppe bedeutet und dass die Hydrolyse in verdünnter Säure, vorzugsweise Salzsäure, vorgenommen wird.

3. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass -G die Gruppe -NHMgBr bedeutet und dass die Hydrolyse mit Wasser, vorzugsweise in einer wässrigen Lösung eines schwach sauren Salzes, insbesondere Ammoniumchlorid, vorgenommen wird.

4. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit einer Base, vorzugsweise mit Natriumhydroxyd in Wasser, durchgeführt wird.

5. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin mindestens einer der Reste R1 oder R2 Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkyl- oder Allylhalogenid oder einem Dialkylsulfat N-alkyliert werden.

6. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass so erhaltene Verbindungen der Formel I, worin mindestens eine der Gruppen R1 oder R2 Wasserstoff ist, mit Ameisensäure und Formaldehyd N-methyliert werden.

7. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltenen Amine in die nichttoxischen Säureadditionssalze umgewandelt werden.

8. Verfahren gemäss Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltenen Amine in die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Lactate, Succinate, Propionate, Pamoate, Tartrate, Acetylsalicylate, Citrate, Cyclohexylsulfamate oder die Salze mit Caprochloron oder Penicillin umgewandelt werden.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze, worin mindestens eine der Gruppen R1 oder R2 Wasserstoff ist, zur Herstellung der entsprechenden N-alkylierten Verbindungen, bei denen mindestens eine der Gruppen R1 oder R2 Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen acyliert und dann reduziert werden.

UNTERANSPRÜCHE 9. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung mit einem Acylchlorid oder -bromid, einer Alkylcarbonsäure, einem Alkylcarbonsäureester oder -anhydrid durchgeführt wird.

10. Verwendung gemäss Patentanspruch II oder Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltenen Amine in Form ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze gewonnen werden.

11. Verwendung gemäss Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltenen Amine in Form der Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Lactate, Succinate, Propionate, Pamoate, Tartrate, Acetylsalicylate, Citrate, Cyclohexasulfamate oder die Salze mit Caprochloron oder Penicillin gewonnen werden.