CH535737A - Verfahren zur Herstellung neuer Tricyclo(3,2,2,02,4)nonane - Google Patents

Description

  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  neuer Tricyclo[3,2,2,02,4]nonane mit einer gegebenenfalls  substituierten Aminomethylgruppe, die an einem tertiären  Kohlenstoffatom (Brückenkopf-Kernkohlenstoffatom) sitzt.  



  Es besteht ein Bedarf an wirksamen Mitteln, die sich zur  Behandlung von Virusinfektionen eignen. Es wurde nunmehr  eine neue Klasse von Tricyclononan-1-methylaminen gefun  den, die hinsichtlich ihrer Fähigkeit, das Auftreten und Wach  sen einer Vielfalt schädlicher Viren zu hemmen und zu ver  hindern, hervorragend sind.    Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besit  zen einen bemerkenswert breiten Aktivitätsbereich, wie aus  Standard-Gewebekultur- und Tiertests hervorgeht. Beispiels  weise wurde bei Gewebekulturtesten eine Aktivität gegen  Influenza A (Stämme WSN und Schwein) und Influenza B  (Stämme Taiwan und GL) beobachtet. In-vivo-Teste bei  Mäusen haben eine Aktivität gegen Influenza A (Schwein)  und Influenza A2 (Michigan A/AA) ergeben.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben  die Formel (I)  
EMI0001.0000     
    worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff  atomen und R1 und R2, die gleich oder verschieden sind,  Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder  Allyl bedeuten.  



  Die Verbindungen der Formel (I) bilden mit Säuren  Salze, und solche nichttoxischen Salze fallen ebenfalls unter  den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung. Beispiele für  solche Salze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat,  Phosphat, Acetat, Lactat, Succinat, Propionat, Pamoat,     Tar-          trat,    Acetylsalicylat, Citrat, Cyclohexylsulfamat und die Salze  mit Caprochloron und Penicillin. Von diesen Salzen werden  das Hydrochlorid und Acetat bevorzugt.    Auch Mischungen von Verbindungen der Formel (I) lie  gen im Rahmen der Erfindung, und zwar unabhängig davon,  ob sie als solche bei der Synthese anfallen oder nach der Dar  stellung durch Mischen erhalten werden.  



  5-Methyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan-1-methylamin,     Tri-          cyclo[3,2,2,02,4]nonan-1-methylamin    und     N-Äthyl-N-pro-          pyl-5-methyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan-1-methylamin,    sowie  ihre nichttoxischen Salze, sind bevorzugte erfindungsgemäss  hergestellte Verbindungen.  



  Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss  hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel (II)  
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    worin R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,  reduziert.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen mit  mindestens einem Wasserstoffatom am Stickstoff können  nach verschiedenen Methoden N-alkyliert werden, wie durch    1. Umsetzen mit einem Alkyl- oder Allylhalogenid oder     Di-          alkylsulfat,    2. Umsetzen mit Acylierungsmittel, wie einem  Acylchlorid oder -bromid, einer Alkylcarbonsäure oder einem  Alkylcarbonsäureester oder Dialkylanhydrid und     anschlies-          sende    Reduktion des anfallenden     N-Acylamins    oder N-Alkyl-      N-acylamins und 3. die     Eschweiler-Clarke-Methylierungs-          reaktion    eines Amins oder N-Alkylamins mit Ameisensäure  und Formaldehyd.  



  Salze der erfindungsgemäss erhaltenen Amine lassen sich  auf verschiedenen Wegen herstellen. Im allgemeinen bringt  man das Amin mit der Säure in Wasser oder in einem orga  nischen Lösungsmittel zusammen. In einigen Fällen ist das  Salz unlöslich, wobei man es durch Filtrieren sammelt und  trocknet. Zum Beispiel sind die meisten Hydrochloride der  Amine gemäss der Erfindung in Äther unlöslich. Lösungsmit  tel, wie Alkohol und Wasser, in denen die Aminsalze im all  gemeinen löslich sind, lassen sich ebenso gut verwenden.  Nach der Vereinigung von Amin und Säure wird das Lösungs  mittel abgedampft.  



  Da die Löslichkeit des Salzes in Wasser in einem gewissen  Grade von dem Säure-Anion abhängt, sind viele Salze in der  Tat in Wasser und Alkoholen unlöslich. Pamoate z. B. sind  gewöhnlich ziemlich wasserunlöslich und scheiden sich aus  wässrigen Mischungen fast quantitativ ab.    Die Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise mit  einem Alkalihydrid, insbesondere mit     Lithiumaluminium-          hydrid,    oder durch katalytische Hydrierung reduziert.  



  Bei Anwendung einer katalytischen Hydrierung sollen  sehr milde Bedingungen gewählt werden, um den     dreigliedri-          gen    Ring des Tricyclononans nicht zu zerstören. Wenn R1  und R2 Allyl sind, soll keine katalytische Hydrierung erfol  gen.  



  Die für die Durchführung des erfindungsgemässen Ver  fahrens erforderlichen Ausgangsverbindungen der Formel II  können wie nachfolgend beschrieben hergestellt werden, wo  bei beispielhafte Reaktionen genannt sind. Zur Vereinfa  chung sind nur die Funktionen in der 1-Stellung des     Tricyclo-          nonan-Ausgangsmaterials    und -Produktes gezeigt.  



  Durch Umsetzung einer Säure, eines Esters, eines Säure  halogenides, eines Säureanhydrides oder von     Carbonylcarbo-          nat    mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären  Amin:  
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     oder durch pyrolytische oder chemische Dehydratisierung eines Aminsalzes einer Säure:

    
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    Gut geeignete Vorläufer für die Verbindungen der For  meln II in Form von     Tricyclo[3,2,2,02,4]nonan-1-carbon-          säuren    und 5-Alkyltricyclo[3,2,2,0z,4]nonan-1-carbonsäuren  lassen sich leicht aus     Bicyclo[2,2,2]oct-2-en-1-carbonsäure-          alkylestern    bzw. 4-Alkylbicyclo[2,2,2]oct-2-en-1-carbon-    säurealkylestern auf dem Wege über die     Simmons-Smith-          Reaktion    unter Verwendung von Methylenjodid und eines       Zink-Kupfer-Paars    und darauf alkalische Hydrolyse her  stellen.

        4-Alkylbicyclo[2,2,2]oct-2-en-1-carbonsäuren können  durch Umsetzen von Äthylen mit den entsprechend substituier  ten 4-Alkylcyclohexa-1,3-dien-1-carbonsäuren oder durch  Umsetzen von Alkylestern von     6-Alkyl-α-pyron-3-carbon-          säure    mit Äthylen zu     4-Alkylbicyclo[2,2,2]oct-2-en-l-car-          bonsäurealkylestern    und darauf alkalische Hydrolyse herge  stellt werden. Bicyclo[2,2,2]oct-2-en-1-carbonsäure lässt  sich in ähnlicher Weise herstellen, indem man von einem  Alkylester der α-Pyron-3-carbonsäure ausgeht.  



  Im folgenden werden anhand von Beispielen bevorzugte  Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens  näher erläutert, wobei sich alle Teilangaben, wenn nicht an  ders angegeben, auf das Gewicht beziehen.    Beispiel 1  Man gibt in das Aufnahmegefäss einer     Sohxlet-Extrak-          tionsvorrichtung    2 Teile     5-Methyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan-          1-carboxamid    und beschickt den Kolben, der 120 Teile Äther  enthält, mit 1,5 Teilen Lithiumaluminiumhydrid, erhitzt den  Äther über Nacht auf Rückflussbedingungen und lässt dann  auf Raumtemperatur abkühlen. Das überschüssige     Lithium-          aluminiumhydrid    wird durch Einrühren von 3,5 Teilen Was  ser zerstört.

   Man filtriert das Gemisch nach 1 Std. Rühren,  wäscht die Feststoffe mit Äther, vereinigt das Ätherfiltrat und  die Waschauszüge, trocknet mit Kaliumhydroxid-Pellets und  dann wasserfreiem Magnesiumsulfat und begast mit Chlor  wasserstoff, bis die Ausfällung vollständig ist. Die Ausfällung,  das     5-Methyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan-1-methylamin-hydro-          chlorid,    wird abfiltriert und getrocknet.  



  Beispiel 2  Eine Lösung von 0,1 Mol     1-Amino-5-methyltricyclo-          [3,2,2,02,4]nonan    in 75 ml trocknem Pyridin wird unter  Rühren tropfenweise mit solcher Geschwindigkeit mit  0,10 Mol Acetylchlorid versetzt, dass die Temperatur 50'C  nicht überschreitet. Man unterwirft das Gemisch dann  1/2 Std. der Rückflussbehandlung, kühlt ab, giesst das Ma  terial in 500 ml kaltes Wasser, filtriert die sich ergebende  Ausfällung ab, wäscht gut mit Wasser und trocknet, wodurch  das 1-Acetamido-5-methyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan erhalten  wird.  



  Ein mit einem Rückflusskühler, Trockenrohr und Rührer  ausgestatteter 250-ml-Kolben wird mit dem Acetamid,  100 ml Diäthylenglykoldimethyläther und 5,7 g (0,15 Mol)  Lithiumaluminiumhydrid beschickt. Man erhitzt das Gemisch  auf einem Ölbad 8 Std. auf 60  C und schliesslich 2 Std. auf  120 C, behandelt das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen  mit Wasser, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid  zu ersetzen, löst die unlöslichen Aluminiumverbindungen  durch Zusatz einer 20%igen Lösung von     Natriumkaliumtar-          trat,    extrahiert das Gemisch mit Äther, trocknet den Äther  extrakt mit wasserfreiem Kaliumcarbonat, engt im Vakuum  ein, suspendiert den Rückstand in 50 ml Wasser, das mit kon  zentrierter Salzsäure auf einen     pH-Wert    von 2 gebracht wor  den ist,

   extrahiert die anfallende Lösung mit Äther, um  jegliche Spuren an nicht umgesetztem Ausgangsmaterial zu  entfernen, macht die wässrige, saure Schicht mit     Natrium-          hydroxid    stark basisch, extrahiert das Amin in Äther, sättigt  den Äther nach Trocknen über Kaliumhydroxid und dann  Magnesiumsulfat mit trocknem Chlorwasserstoffgas und engt  auf einem Drehverdampfer ein, wodurch das     1-N-Äthyl-          amino-5-methyltricyclo[3,2,2,02,4[nonan-hydrochlorid    er  halten wird.  



  Beispiel 3  Die Reaktion wird wie in Beispiel 2 unter Verwendung  von 0,1 Mol     5-Methyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan-1-methyl-          amin    und 0,1 Mol Propionylbromid durchgeführt. Durch    Eindampfen der Ätherschicht nach Trocknen über wasser  freiem Kaliumcarbonat wird das     N-Propyl-5-methyltricyclo-          [3,2,2,02,4]nonan-1-methylamin    erhalten.  



  Beispiel 4  Die in Beispiel 2 beschriebene Reaktion wird unter Ver  wendung von Acetylchlorid und     N-Propyl-5-methyltricyclo-          [3,2,2,02,4]-nonan-1-methylamin    durchgeführt. Man erhält  das     N-Äthyl-N-propyltricyclo[3,2,2,024]nonan-1-methyl-          amin-hydrochlorid.     



  Beispiel 5  Man beschickt einen Kolben mit 250 ml Äthanol,  0,30 Mol Natriumbicarbonat und 0,1 Mol     1-Amino-5-me-          thyltricyclo[3,2,202,4]nonan,    versetzt mit 0,10 Mol     Äthyl-          bromid    und erwärmt das Reaktionsgemisch dann allmählich  auf 65 , worauf sich Kohlendioxid entwickelt.

   Man kühlt das  Gemisch ab, entfernt die Feststoffe durch Filtrieren, dampft  das Filtrat ein, verteilt den Rückstand zwischen Äther und  10%iger Natronlauge, trocknet die Ätherschicht mit wasser  freiem Kaliumcarbonat und behandelt dann mit trocknem  Chlorwasserstoffgas, sammelt die Ausfällung durch Filtrie  ren und wäscht mit Äther, wodurch das     1-N-Äthylamino-5-          methyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan-hydrochlorid    erhalten wird.  Beispiel 6  Die Reaktion wird wie in Beispiel 5 unter Verwendung  von 0,1 Mol     N-Propyl-5-methyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan-          1-methylamin    und 0,1 Mol Äthylbromid durchgeführt.

   Dabei  wird das     N-Äthyl-N-propyl-5-methyltricyclo[3,2,2,024]no-          nan-1-methylamin-hydrochlorid    erhalten.    Beispiel 7  Man lässt eine Lösung von 16 Teilen     1-N-Äthylamino-          tricyclo[3,2,2,02,4]nonan    in 46 Teilen 98- bis 100%iger  Ameisensäure 18 Std. bei Raumtemperatur stehen und  dampft das Gemisch im Vakuum ein. Der Rückstand besteht  aus 1-N-Äthylformamidotricyclo[3,2,2,024]nonan.  



  Das     1-N-Äthylformamidotricyclo[3,2,2,02#4]nonan    wird  mit Lithiumaluminiumhydrid zu     1-N-Äthyl-N-methylamino-          tricyclo[3,2,2,02,4]nonan    reduziert, indem man diese Verbin  dung bei der Arbeitsweise von Beispiel 2 anstelle des     1-Acet-          amido-5-methyltricyclo[3,2,2,02,4]nonans    einsetzt.

      Beispiel 8  Man versetzt ein Gemisch von 1,5 Teilen     Lithiumalu-          miniumhydrid    in 100 Teilen wasserfreiem     Diäthylenglykol-          dimethyläther    mit 4 Teilen     N-Acetyl-α,α-dimethyltricyclo-          [3,2,2,02,4]nonan-1-methylamin,    erhitzt das Reaktions  gemisch unter Rühren 3 Std. auf Rückflussbedingungen und  kühlt dann in einem Eisbad. Das überschüssige     Lithiumalu-          miniumhydrid    wird durch Zusatz von nassem     Diäthylen-          glykoldimethyläther    zersetzt.

   Man koaguliert die Ausfällung  durch Zusatz von mehreren Teilen 10%iger Natronlauge, fil  triert und wäscht mit 40 Teilen Äther, behandelt das Filtrat  mit trocknem Chlorwasserstoff, bis keine weitere Ausfällung  mehr eintritt, filtriert die Ausfällung ab, löst sie in 100 Teilen  Wasser auf, gibt einen Überschuss von 50% NaOH hinzu,  extrahiert das Gemisch dreimal mit je 25 Teilen Äther, ver  einigt die Ätherextrakte, trocknet mit Kaliumhydroxid-Pellets  und behandelt mit Chlorwasserstoff, bis die Ausfällung voll  ständig ist. Durch Abfiltrieren der so erhaltenen Ausfällung  und Trocknen wird das     N,α,α-Trimethyltricyclo[3,2,2,02,4]-          nonan-l-methylamin-hydrochlorid    erhalten.  



  Beispiel 9  Man erhitzt 0,1     Mol        1-Amino-5-methyltricyclo-          [3,2,2,02,4]nonan    mit 0,50     Mol    Ameisensäure und 0,22     Mol         Formaldehyd auf dem     Wasserdampfbad    für 2 bis 4 Std.,  nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, kühlt das Re  aktionsgemisch ab, verdünnt mit 160 ml (2 Mol) 50%iger,  wässriger Natronlauge, extrahiert die basische Lösung mit  Äther und dampft diesen nach Trocknen über Natriumsulfat  ab, wodurch das     1-N,N-Dimethylamino-5-methyltricyclo-          [3,2,2,02,4]nonan    erhalten wird.

      Beispiel 10  Die Reaktion wird wie in Beispiel 9 unter Verwendung  von 0,1 Mol     1-N-Äthylamino-5-methyltricyclo[3,2,2,02,4]-          nonan    durchgeführt, wobei man das     1-N-Äthyl-N-methyl-          amino-5-methyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan    erhält.

      Beispiel 11  Man versetzt ein Gemisch von 3,3 Teilen     Lithiumalumi-          niumhydrid    in 135 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran mit  8 Teilen     5-Methyltricyclo[3,2,2,02,4]nonyl-(1)-methylketon-          oxim    und erhitzt 3 Std. unter Rühren auf     Rückflussbedingun-          gen,    kühlt dann in einem Eisbad ab und zerstört das über  schüssige Lithiumaluminiumhydrid mit einem     Wasser-Tetra-          hydrofuran-Gemisch.    Durch Zusatz mehrerer Teile 10%iger  Natronlauge wird das Koagulieren der Feststoffe unterstützt,  die man abfiltriert, mit 72 Teilen Chloroform wäscht und  verwirft.

   Man sättigt das Filtrat, das die     Tetrahydrofuran-          Lösung    und die Chloroform-Lösung enthält, mit trocknem       Chlorwasserstoff,    engt im Vakuum bei 50 C zur Trockne  ein, gibt den Rückstand in einen Scheidetrichter und schüttelt  mit einem Gemisch von 100 Teilen 10% NaOH und 250 Tei  len Äther, verwirft die wässrige Schicht und trocknet die  Ätherlösung über Kaliumhydroxid-Pellets, leitet in die  Ätherlösung trocknen     Chlorwasserstoff    ein, bis die Ausfäl  lung vollständig ist, und filtriert das anfallende     Aminhydro-          chlorid    ab und trocknet.

   Dieses rohe Salz wird in Wasser  gelöst, mit überschüssiger 50%iger NaOH-Lösung behandelt,  das freie Amin mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt über  Kaliumhydroxid-Pellets getrocknet, dekantiert und Chlor  wasserstoff eingeleitet, bis die Ausfällung vollständig ist.  Durch Abfiltrieren der Ausfällung und Trocknen wird das       α,5-Dimethyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan-1-methylamin-hydro-          chlorid    erhalten.  



  Beispiel 12  Man erhitzt eine Lösung von 4,0 g (20,7 Millimol)     5-Me-          thyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan-(1)-methylketonoxim    in 40 ml  Äthanol auf Rückflussbedingungen, gibt portionsweise 5,2 g  (226 Millimol) Natriumspäne mit genügender Geschwindig  keit hinzu, um den Rücklauf aufrechtzuerhalten (etwa  10 Min.), kühlt das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit 40 ml  Wasser, extrahiert das Produkt in Äther, wäscht die vereinig  ten Ätherextrakte zweimal mit 2n wässriger Natronlauge,  trocknet über Kaliumhydroxid und dann Magnesiumsulfat  und sättigt mit trocknem Chlorwasserstoffgas.  



  Man entfernt das Lösungsmittel auf einem Vakuumver  dampfer, versetzt den Rückstand mit 70 ml (210 Millimol)  3n wässriger Natronlauge, extrahiert das Produkt in Äther,  sättigt den Äther nach Trocknung, die wie oben erfolgt, mit  trocknem Chlorwasserstoffgas, filtriert die Ausfällung ab,  wäscht mit Äther und trocknet dann im Hochvakuum, wo  durch das     α,5-Dimethyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan-1-methyl-          amin-hydrochlorid    erhalten wird.  



  Beispiel 13  Das Beispiel 12 wird mit der Abänderung wiederholt, dass  man anstelle des 5-Methyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan-(1)  methylketonoxims eine äquimolare Menge an     Tricyclo-          [3,2,2,02,4]nonan-(1)-äthylketonoxim    einsetzt. Dabei wird  das     α-Äthyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan-1-methylamin-hydro-          chlorid    erhalten.

      Beispiel 14  Man erhitzt ein Gemisch von 19,5 Teilen     1-Nitromethyl-          5-methyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan,    25 Teilen Eisenfeilspänen  (Teilchengrösse 40 Maschen bzw. 0,42 mm) und 300 Teilen  Eisessig 3 Std. auf einem     Wasserdampfbad    auf 90  C, filtriert  das heisse Gemisch dann und wäscht den Kuchen mit heissem  Eisessig, destilliert die Essigsäure auf einem Drehverdampfer  im Vakuum ab, verreibt den Rückstand mit 30 Teilen 50     %-          iger,    wässriger Natronlauge, extrahiert das Gemisch dreimal  mit je 25 Teilen Äthyläther, trocknet die vereinigten Extrakte  über Kaliumhydroxid-Pellets und leitet in den Äther wasser  freien Chlorwasserstoff ein, bis die Ausfällung vollständig ist.

    Der Feststoff wird durch Abfiltrieren gesammelt und aus  Salzsäure umkristallisiert, wodurch man das     5-Methyltricyclo-          [3,2,2,02 4]nonan-l-methylamin-hydrochlorid    erhält.    Beispiel 15  Man rührt in ein Gemisch von 5 Teilen     Lithiumalumi-          niumhydrid    in 180 Teilen Äthyläther eine Lösung von 11 Tei  len 5-sek.-Butyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan-1-methylazid in  400 Teilen Äthyläther mit einer solchen Geschwindigkeit ein,  dass das Reaktionsgemisch auf Rückflussbedingungen gehal  ten wird, unterwirft das Gemisch der Rückflussbehandlung für  2 Std.

   nach dem Ende des Zusatzes, gibt vorsichtig tropfen  weise eine gesättigte, wässrige Magnesiumsulfatlösung hinzu,  bis die     Wasserstoffentwicklung    beendet ist und die Grau  färbung in Weiss übergeht, was die Zersetzung des über  schüssigen Lithiumaluminiumhydrides zeigt, filtriert die Fest  stoffe ab, wäscht den Kuchen mit 40 Teilen Äthyläther, trock  net die Ätherlösung über Kaliumhydroxid-Pellets und leitet  in den Äther wasserfreien Chlorwasserstoff ein, bis die Aus  fällung vollständig ist. Das Produkt, das     5-sek.-Butyltricyclo-          [3,2,2,02 4]nonan-1-methylamin-hydrochlorid,    wird durch  Filtrieren gesammelt und getrocknet.  



  Beispiel 16  Man erhitzt ein Gemisch von 70 Teilen     Diäthylenglykol-          dimethyläther,    12,50 Teilen     Methyl-N-(5-n-butyltricyclo-          [3,2,2,02,4]non-1-yl)-urethan    und 4 Teilen     Lithiumalumi-          niumhydrid    in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren  16 Std.

   auf 120  C, kühlt das Gemisch ab, gibt vorsichtig  tropfenweise mit Magnesiumsulfat gesättigtes Wasser hinzu,  bis die     Wasserstoffentwicklung    vollständig ist und die Grau  färbung in Weiss umgeschlagen ist, filtriert das unlösliche Ma  terial ab, wäscht mit 50 Teilen Äthyläther, giesst das Filtrat  in 500 Teile Wasser, extrudiert das Gemisch zweimal mit  je 30 Teilen Äther, trocknet die vereinigten Ätherextrakte  über Kaliumhydroxid und leitet in den Äther wasserfreien       Chlorwasserstoff    ein, bis die Ausfällung vollständig ist. Das  Produkt, das     1-N-Methylamino-5-n-butyltricyclo[3,2,2,02,4]-          nonan-hydrochlorid,    wird durch Filtrieren gesammelt und ge  trocknet.  



  Beispiel 17  Anstelle des     Methyl-N-(5-n-butyltricyclo[3,2,2,02>4]non-          1-yl)-urethans    in Beispiel 16 werden 11 Teile     5-Isopropyltri-          cyclo[3,2,2,02,4]nonan-1-methylisocyanat    eingesetzt.

   Man  erhält das     N-Methyl-5-isopropyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan-          1-methylamin-hydrochlorid.       Beispiel 18  Man versetzt ein Gemisch von 8 Teilen     Lithiumalumi-          niumhydrid    in 200 Teilen Tetrahydrofuran tropfenweise mit  einer Lösung von 22 Teilen     N-Methylen-α,α

  -dimethyl-5-          äthyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan-l-methylamin    in 140 Teilen       Tetrahydrofuran,    rührt das Gemisch eine Stunde und zerstört  das überschüssige     Lithiumaluminiumhydrid    durch sorgfältigen  Zusatz einer gesättigten, wässrigen     Magnesiumsulfatlösung.     Man entfernt die     Feststoffe    durch Filtrieren, wäscht den      Kuchen mit Tetrahydrofuran, vereinigt die Ätheranteile und  engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand, das     N-α,α-Tri-          methyl-5-äthyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan-1-methylamin,    in  Äthyläther auf und leitet in die Lösung wasserfreien Chlor  wasserstoff ein.

   Das feste Hydrochlorid wird durch Filtrieren  als weisser Feststoff isoliert.  



  Beispiel 19  Das Beispiel 18 wird unter Verwendung von 17 Teilen  N-(1-Tricyclo[3,2,2,02,4]non-1-yl-äthyliden)-methylamin  anstelle des     N-Methylen-α,α-dimethyl-5-äthyltricyclo-          [3,2,2,02,4]nonan-1-methylamins    wiederholt. Dabei wird das       N,α-Dimethyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan-1-methylamin-hydro-          chlorid    erhalten.  



  Beispiel 20  Es wird eine Elektrolysezelle aus einem Glasbehälter,  einer 14 x 15-cm-Bleikathode und einer Bleianode aufgebaut,  die von der Kathode durch einen porösen Becher getrennt  ist. Die Kathode wird unmittelbar vor dem     Aufbau    der Zelle  mit Schwammblei überzogen, indem man sie in eine heisse,  angesäuerte Suspension von Bleichlorid, die eine Bleianode  enthält, gibt und dann durch die Zelle Strom hindurchleitet,  bis die Kathode mit einem grauen Überzug bedeckt ist.  



  Man füllt den Kathodenraum der Zelle mit 1000 Teilen  10%iger, wässriger Schwefelsäure. Der als Anodenraum die  nende, poröse Becher wird ebenso mit der Säurelösung ge  füllt. Dann gibt man in den Kathodenraum 61 Teile     1-Nitro-          5-methyltricyclo[3,2,2,02 4]nonan    ein. Unter Rühren des  Katalyten wird durch die Zelle ein Strom von 15 bis 17 A  und 8 V geleitet. Mit Ablaufen der Reduktion verschwindet  das suspendierte Nitro-Ausgangsgut. Wenn keine Feststoffe  mehr vorliegen, ist die Reduktion vollständig. Die Zelle wird  während der Reduktion auf 35 C gehalten.

   Man filtriert dann  den Katholyten, extrahiert mit 300 Teilen Methylenchlorid,  macht mit 50%iger, wässriger Natronlauge stark basisch,  extrahiert das Gemisch dreimal mit je 150 Teilen Äthyläther,  vereinigt die Ätherextrakte, trocknet über     Kaliumhydroxid-          Pellets    und dampft dann den Äther aus dem getrockneten Ex  trakt ab, wobei als Rückstand das     5-Methyltricyclo[3,2,2,02,4]-          nonan-1-amin    anfällt.  



  Beispiel 21  Ein Gemisch von 0,1 Mol     α,5-Dimethyltricyclo[3,2,2,02,4]-          nonan-1-methylamin    und 0,1 Mol Citronensäure in 100 ml  Wasser wird im Vakuum bei 60  C eingeengt. Das anfallende  Salz, das     α,5-Dimethyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan-1-methyl-          amin-citrat,    wird im Vakuum getrocknet.

      Beispiel 22  Man gibt eine Lösung von     5-Methyl-1-aminotricyclo-          [3,2,2,02,4]nonanhydrochlorid    in 50 ml Wasser zu einer Lö  sung von 0,05 Mol Pamoesäure als Dinatriumsalz     (Di-          natriumsalz    der     4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoe-          säure)    in 250 ml Wasser, filtriert den Niederschlag ab, wäscht  ihn gut mit Wasser und trocknet im Vakuum, wobei das  1-Amino-5-methyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan-pamoat erhalten  wird.    Beispiel 23  Ein Gemisch von 0,1 Mol     5-Methyltricyclo[3,2,2,02,4]-          nonan-l-methylamin    und 0,05 Mol Maleinsäure in 100 ml  Wasser wird im Vakuum eingeengt.

   Das anfallende     Salz,    das  5-Methyltricyclo[3,2,2,02,4]nonan-1-methylamin-maleat,  wird im Vakuum bei 60 C getrocknet.  



  Durch Wiederholung der vorstehenden Beispiele unter  Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Aus  gangsmaterialien können auch andere unter den Schutzum-    fang der vorliegenden Erfindung fallende Verbindungen,  einschliesslich der obengenannten, erhalten werden.  



  Die Verbindungen gemäss Formel I können bei der     anti-          viralen    Behandlung gemäss der Erfindung einem Warmblütler  auf allen Wegen verabreicht werden, die zum Zusammen  kommen der Wirkverbindung mit der Stelle der Virusinfek  tion im Körper führen, wobei hierzu die Stelle vor dem Ein  setzen der Infektion wie auch danach gehört. Die Verab  reichung kann z. B. parenteral erfolgen, d. h. subkutan, intra  venös, intramuskulär oder intraperitoneal. Alternativ oder  gleichlaufend sind die Verbindungen bei oraler Verabreichung  wirksam.

   Im Hinblick auf     ihre    besondere Wirksamkeit gegen  Infektionen der Atemwege, wie virusbedingte Influenza und  virusbedingte Lungenentzündung, kann die Verabreichung  in Dampfform oder unter Einsprühen durch die Mund- oder  Nasenpassage erfolgen.  



  Die Verbindungen gemäss der Erfindung eignen sich für  die virale Prophylaxe wie auch die therapeutische Behand  lung.  



  Die verabreichte Dosis hängt von dem zu behandelnden  Virus, dem Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des  Empfängers, dem Ausmass der Infektion, der Art einer even  tuellen, gleichlaufenden Behandlung, der Häufigkeit der Be  handlung und der Natur des gewünschten Effektes ab. Im  allgemeinen wird die Tagesgabe an der Wirkverbindung etwa  0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht betragen, wenngleich man  auch mit niedrigeren Dosierungen, wie 0,5 mg/kg, oder höhe  ren Dosierungen arbeiten kann. Gewöhnlich sind 0,25 bis 15,  vorzugsweise 0,5 bis 10     mg/kg/Tag,    die auf einmal oder in  mehreren Applikationen pro Tag gegeben werden, zur Erzie  lung des gewünschten Ergebnisses wirksam.  



  Der Wirkstoff nach Formel 1 kann in entsprechenden Zu  bereitungen verwendet werden, z. B. in Dosierungsformen  wie Tabletten, Kapseln, Pulverpackungen oder flüssigen Lö  sungen, Suspensionen oder Elixieren für die orale Verabrei  chung oder flüssigen Lösungen für die     parenterale    Verabrei  chung und in bestimmten Fällen Suspensionen für die     par-          enterale    Verabreichung (ausgenommen die intravenöse).  Bei solchen Zubereitungen liegt der Wirkstoff gewöhnlich  immer in einer Menge von mindestens 0,5 % vom Gesamt  gewicht der Zubereitung und nicht mehr als 90     Gew.%    vor.  



  Neben dem Wirkstoff nach Formel I kann die     antivirale     Zubereitung einen festen oder flüssigen, nichttoxischen, phar  mazeutischen Trägerstoff für den Wirkstoff enthalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Tricyclo[3,2,2,02,4]no- nanen der Formel (I) EMI0005.0037 worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen und R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Allyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II EMI0006.0000 reduziert wird. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass die Reduktion mit einem Alkalihydrid, vorzugs weise mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt wird. 2.

   Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, kata lytisch hydriert werden. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin mindestens einer der Reste R1 oder R2 Wasser stoff bedeutet, mit einem Alkyl- oder Allylhalogenid oder einem Dialkylsulfat N-alkyliert werden. 4. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass so erhaltene Verbindungen der Formel 1, worin mindestens eine der Gruppen R1 oder R2 Wasserstoff ist, mit Ameisensäure und Formaldehyd N-methyliert werden. 5.

   Verfahren gemäss Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltenen Amine in die nichttoxischen Säureadditions salze umgewandelt werden. 6. Verfahren gemäss Unteranspruch 5, dadurch gekenn zeichnet, dass die so erhaltenen Amine in die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Lactate, Succi- nate, Propionate, Pamoate, Tartrate, Acetylsalicylate, Citrate, Cyclohexylsulfamate oder die Salze mit Caprochloron oder Penicillin umgewandelt werden.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentan spruch I hergestellten Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze, worin mindestens eine der Gruppen R1 und R2 Wasserstoff ist, zur Herstellung der entsprechenden N-alkylierten Verbindungen, bei denen mindestens eine der Gruppen R1 oder R2 Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeich net, dass die Verbindungen acyliert und dann reduziert werden. UNTERANSPRÜCHE 7. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch ge kennzeichnet, dass die Acylierung mit einem Acylchlorid oder -bromid, einer Alkylcarbonsäure, einem Alkylcarbon- säureester oder -anhydrid durchgeführt wird. B.

   Verwendung gemäss Patentanspruch II oder Unter anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltenen Amine in Form ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze ge wonnen werden. 9. Verwendung gemäss Unteranspruch 8, dadurch gekenn zeichnet, dass die so erhaltenen Amine in Form der Hydro- chloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Lac- tate, Succinate, Propionate, Pamoate, Tartrate, Acetylsali- cylate, Citrate, Cyclohexylsulfamate oder die Salze mit Capro- chloron oder Penicillin gewonnen werden.

   Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.