CH533124A

CH533124A - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Bis-benzimidazol-derivaten

Info

Publication number: CH533124A
Application number: CH594172A
Authority: CH
Inventors: Loewe Heinz; Urbanietz Josef; Laemmler Georg
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1966-04-01
Filing date: 1967-03-28
Publication date: 1973-01-31
Also published as: US3538097A; DE1670684A1; GB1186723A; FR6681M; MY7100120A; CH525902A; BE696499A; FR1519964A; OA02583A; NL6704539A

Description


  Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Bis-benzimidazol-derivaten    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Bis-benzimidazol-derivaten der Formel 1    worin Ar einen Arylenrest, R1 Wasserstoff- oder Halogen  atome, eine Hydroxygruppe, niedere Alkyl- oder     Alkoxy-          gruppe,    Mercapto- oder Alkylmercaptogruppe,     Alkylendioxy-          oder    Nitrogruppe, einen Phenylrest oder eine gegebenenfalls  alkylsubstituierte Aminogruppe, R2 Wasserstoff;

   einen gegebe  nenfalls substituierten Alkylrest, einen Carbalkoxy-,     Carb-          amido,    Aryl- oder Aralkylrest und R3 ein Halogenatom, einen  niederen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet, und deren Salzen,  das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein     o-Phenylendi-          amin-derivat    der Formel 2  
EMI0001.0008     
  
EMI0001.0009     
    mit einem Aldehyd der Formel 3  Oxydationsmittels umsetzt,

      R1-Ar-B-CHO 3  R         i     wobei     entwe-          in    Gegenwart eines  der A den Rest der Formel 4  
EMI0001.0013     
    und B eine     einfache    chemische Bindung oder B den Rest der  Formel 5  
EMI0001.0015     
    und A eine     einfache    chemische Bindung darstellt.  



  Falls eine Verbindung der Formel 1 erhalten wird, bei der  R1 ein Halogenatom oder eine verätherte Hydroxylgruppe     be-            beutet,    so     kann    man diese zur Herstellung der entsprechenden  Aminoverbindung verwenden, indem man sie anschliessend  mit     Ammoniak    oder mit     primären    oder     sekundären    Aminen  umsetzt. Entsprechend kann man Verbindungen der Formel 1,  bei denen     Ri    eine     Nitrogruppe    bedeutet, anschliessend redu-      zieren oder, falls R1 eine Äthergruppe bedeutet, mit äther  spaltenden     Mitteln    behandeln.  



  Falls eine Verbindung der Formel 1 erhalten wird, bei der  R2 den Benzylrest bedeutet, kann diese anschliessend durch  katalytische Hydrierung in eine Verbindung überführen, bei  der     R2    Wasserstoff bedeutet.  



  Die erhaltenen basischen Verbindungen können ausserdem  anschliessend durch Umsetzung mit     physiologisch    verträg  lichen Säuren in     ihre    Salze übergeführt werden.  



  Für den Substituenten R1 kommen als Halogenatome insbe  sondere Brom-, Chlor- und Fluoratome in Betracht, als nie  dere Alkylgruppen solche, die 1-4. Kohlenstoffatome enthal  ten, vorzugsweise die Methylgruppe, als Alkoxygruppen sol  che, die bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise  die  Isopropoxy-,  Isobutoxy-,  ss-Methoxy-äthoxy-,  ss-Methoxy-propoxy-,  &gamma;-Methoxy-propoxy oder die  ss-Hydroxy-äthoxygruppe,  als Alkylmercaptogruppen solche, die 1-4 Kohlenstoffatome  enthalten wie die  Methyl-,       Äthyl-,     Propyl-,  Isopropyl-,  Butyl-,  Isobutyl-,  ss-Methoxyäthyl- oder  &gamma;-Methoxypropylmercaptogruppe,  als Alkylendioxygruppe die Athylendioxygruppe.

   Als alkylsub  stituierte Aminogruppe kommen insbesondere     dialkylsubstitu-          ierte    Aminogruppen wie Diäthylamino-, Dipropylamino-,  Dibutylaminogruppen oder mono-alkylsubstituierte     Amino-          gruppen,    in denen der Alkylrest 1-4 Kohlenstoffatome auf  weist, in Frage.  



  Als Substituenten R2 am Piperazinrest kommen gegebenen  falls substituierte Alkylreste, insbesondere Alkoxy-alkylreste  wie der ss-Methoxyäthylrest oder basisch substituierte Alkylre  ste wie ss-Dialkylaminoäthylreste in Frage. Als     Carbalkoxyre-          ste    werden insbesondere Carbäthoxyreste verwendet, als     Aral-          kylreste    kommt vor allem der Benzylrest in Frage.  



  Als Substituenten für den Rest R3 kommen als Halogen  atome insbesondere Brom-, Chlor- oder Fluoratome in Frage,  als niedere Alkylreste solche, die 1-4. Kohlenstoffatome ent  halten, vorzugsweise der Methylrest, als Alkoxygruppen bei  spielsweise der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-,  Butoxy- oder Isobutoxyrest. Als Arylenrest Ar kommen bei  spielsweise die Phenylen- oder mehrkernige Arylenreste wie  der Naphthylen-1- oder der Naphthylen-2-rest in Betracht.  



  Für die als Ausgangsstoffe zu verwendenden     o-Phenylendi-          amin-derivate    der Formel 2 kommen beispielsweise das       2-(3,4-Diamino-phenyl)-          5-piperazinobenzimidazol,     ferner solche       2-(3,4-Diamino-phenyl)-          5-(4-piperazyl)-benzimidazole,     die in 1-Stellung einen der für R2 aufgezählten Substituenten  tragen,     in    Frage.  



  Ferner kommen als Ausgangsstoffe beispielsweise die  genannten       2-(3,4-Diaminophenyl)-          5-piperazino-benzimidazolderivate,     die in 6-Stellung zusätzlich durch Halogenatome, insbesondere  Brom, Chlor oder Fluor, sowie niedere Alkyl- oder     Alkoxy-          gruppen    mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-,     Meth-          oxy-,    Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobut-    oxygruppe, substituiert sind, sowie das     4-(3,4-Diamino-phe-          nyl)-piperazin    und seine Derivate,

   bei denen die 1-Stellung des  Piperazinringes gegebenenfalls durch die für R2 aufgeführten  Substituenten substituiert ist und die gegebenenfalls im Phe  nylrest in o-Stellung ein Halogenatom, eine Alkyl- oder     Alk-          oxygruppe    tragen, in Frage.  



  Als Ausgangsstoffe kommen die den nachfolgend aufgeführ  ten Carbonsäuren entsprechenden Aldehyde in Betracht.  Hierzu zählen:  Benzoesäure, ferner substituierte, insbesondere in 4-Stellung  substituierte Benzoesäuren wie Halogenbenzoesäuren, vor  zugsweise die Brom-, Chlor- oder Fluorbenzoesäure,     Hydroxy-          benzoesäuren,    weiterhin Alkylbenzoesäuren, deren Alkylgruppe  1-4 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere die     4-Methylben-          zoesäure,    Alkoxybenzoesäure, die im Alkoxyrest bis zu 4  Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise die  Methoxy-,  Äthoxy-,  Propoxy-,  Isopropoxy-,  Butoxy-,  Isobutoxy-,  ss-Methoxy-äthoxy,  ss-Methoxy-propoxy-,  &gamma;

  -Methoxy-propoxy- oder die  ss-Hydroxy-äthoxybenzoesäuren,  des weiteren die Mercaptobenzoesäure und     Alkylmercapto-          benzoesäure,    die 1-4. Kohlenstoffatome im Alkylmercaptorest  enthalten, wie die  Methyl-,  Äthyl-,  Propyl-,  Isopropyl-,  Butyl-,  Isobutyl-,  ss-Methoxyäthyl- oder  &gamma;

  -Methoxypropyl-mercaptobenzoesäuren,  Alkylendioxy-benzoesäuren wie die  Methylendioxy- oder die  Äthylendioxy-benzoesäure,  ferner die Nitrobenzoesäure,  die Phenylbenzoesäure, die Aminobenzoesäure,  sodann dialkylsubstituierte Aminobenzoesäuren, wie die  Dimethylamino-,  Diäthylamino-,  Dipropylamino-,  Dibutylamino-benzoesäure,  ferner substituierte Benzoesäuren,  die zwei oder mehrere Substituenten zugleich im Molekül  enthalten wie die  Halogen-toluylsäuren, insbesondere die  3-Chlor-4-toluylsäure oder die  4-Chlor-3-toluylsäure,  die Nitramino-benzoesäure,  die Nitro-chlor-benzoesäuren,  die Methoxy-chlor-benzoesäuren,  die Dihalogen-benzoesäuren,  die Dihydroxy-benzoesäuren oder die  Alkoxy-toluylsäuren;

    ferner die  2-Phenylbenzimidazol-6-carbonsäure  und ihre Derivate, beispielsweise  2-(p-Hydroxy bzw.     Alkoxy-phenyl)-          benzimidazol-6-carbonsäuren,     ferner die  2-(1- oder     2-Naphthyl)-benzimidazol-6-carbonsäure.     



  Bei der Durchführung des Verfahrens geht man     zweckmäs-          sigerweise    so vor, dass man die Aldehyde der Formel 3 unter      Zusatz eines Oxydationsmittels, vorzugsweise Kupferacetat, in  verdünnten Säuren, beispielsweise verdünnter Essigsäure,  einige Zeit bei erhöhter Temperatur     zweckmässig    beim Siede  punkt des Reaktionsgemisches, erhitzt. Die gebildeten Verfah  rensprodukte können auch durch Aussalzen ihrer     Hydrohalo-          genide    durch Zusatz einer starken Halogenwasserstoffsäure  oder einer konzentrierten Lösung eines Halogenids, insbeson  dere Natriumchlorid oder Kaliumjodid, isoliert werden.

   Man  kann die Verfahrensprodukte auch dadurch isolieren, dass man  in das Reaktionsgemisch nach vollendeter     Umsetzung    Schwe  felwasserstoff einleitet und dadurch das in Lösung befindliche  Kupfersalz zerlegt, vom ausgefallenen     Kupfersulfid    absaugt  und das Filtrat     zur    Trockne dampft.  



  Falls man       2-(2-Phenyl-6-benzimidazolyl)-          6-piperazinobenzimidazolderivate,     bei denen der Phenylring Ar durch ein Halogenatom oder eine  verätherte Hydroxygruppe substituiert ist, als Ausgangsstoffe  einsetzt, kann man diese Verbindungen     anschliessend    mit  Ammoniak, primären oder sekundären aliphatischen Aminen,  beispielsweise Dimethylamin, Diäthylamin oder Äthylamin,  Propylamin, umsetzen. Bei dieser Verfahrensweise werden  ausschliesslich dibasische Verbindungen erhalten.  



  Falls Verbindungen der Formel 1 erhalten werden, bei  denen R1 eine Nitrogruppe bedeutet, z. B. Derivate des  2-[2-(4-Nitrophenyl)-6-benzimidazolyl]-benzimidazols,  dessen 6-Stellung durch gegebenenfalls N-substituierte     Piper-          azinoreste    substituiert ist, so werden diese Verbindungen  zweckmässig in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Alkohole  wie Methanol, Äthanol oder Methylglykol, oder     Dimethylsulf-          oxyd    in Gegenwart von fein verteilten Metallen der VIII.  Gruppe des periodischen Systems hydriert. wobei man sowohl  bei     normalem    als erhöhtem Druck, vorzugsweise 50 atü, arbei  ten kann.

   Man isoliert die     Verfahrensprodukte    durch Ein  dampfen der Filtrate zur Trockne und azeotrope Entfernung  des Wassers, Lösen des Rückstandes in einem Lösungsmittel  wie Methanol und Fällen mit einem zweiten Lösungsmittel, in  dem die Verfahrensprodukte schwer löslich sind, wie Aceton  oder Methyläthylketon. Man kann auch mit reduzierenden  Mitteln wie Eisenpulver in saurer Lösung,     Ferrohydroxyd-          Suspensionen,    Natriumhydrosulfid, Natriumhyposulfit oder  Stannochlorid in salzsaurer Lösung arbeiten.  



  Falls Verbindungen der Formel 1 erhalten werden, bei  denen R2 eine Benzylgruppe bedeutet, z. B. das       2-(2-Phenyl-6-benzimidazolyl)-          6-(1-benzyl-4-piperazyl)-benzimidazol,     sowie die durch die Reste R1 und R3 substituierten Derivate,  geht man zweckmässig so vor, dass man die Verbindungen in  Form ihrer Hydrohalogenide in einem Lösungsmittel, wie  wässrigen niederen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise  Methanol in Gegenwart von Metallen der VIII. Gruppe des  periodischen Systems, beispielsweise fein verteiltem Platin  oder Palladium bei normaler oder erhöhter Temperatur, gege-    benenfalls unter Anwendung eines Überdruckes an Wasser  stoff, hydriert.

   Die Isolierung der Verfahrensprodukte kann  durch Eindampfen des Reaktionsgemisches, Lösen in Wasser  und Versetzen mit Ammoniak geschehen oder aber auch durch  Auskristallisieren der     Hydrochloride    aus der hydrierten  Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz eines gleichionigen  Zusatzes, wie starker Halogenwasserstoffsäuren oder leicht  löslicher Hydrohalogenide wie Natriumchlorid oder     Kaliumjo-          did.     



  Die Verfahrensprodukte scheiden sich in den meisten Fällen,  bei der Isolierung als freie Basen in Form ihrer Hydrate mit  mehr oder weniger Wassergehalt ab und haben     im    allgemeinen  keine charakteristischen scharfen Schmelzpunkte. Die Verfah  rensprodukte lassen sich hingegen gut durch die typische grün  liche Fluoreszenz ihrer Lösungen in Alkoholen wie Methanol  charakterisieren, während die Ausgangsstoffe entweder gar  nicht oder tiefblau fluoreszieren. Die Stickstoffanalysen wer  den vorteilhaft nach der Methode von J. Unterzaucher, Chem.  Ing. Technik 22, 128 (1950) bzw. Mikrochemie 36/37, S. 706  (1951) durchgeführt, um exakte Werte zu erhalten.  



  Als zur Salzbildung der basischen Verfahrensprodukte  geeignete Säuren seien beispielsweise Salzsäure, Phosphor  säure, Essigsäure, Zitronensäure und Maleinsäure genannt.  



  Die Verfahrensprodukte können als solche oder in Form  ihrer Salze mit nichttoxischen Säuren als Heilmittel verwendet  werden. Sie besitzen eine starke anthelmintische Wirksamkeit,  die sich vor allem gegen Filarien richtet, während das bekannte  Anthelminticum  Diäthylcarbamazin  gegen die Filarie     Lito-          somoides    carinii an der Ratte nur schwach wirksam ist, und die  aus Chem. Abstr. 48, Spalte 4523c bekannten Verbindungen       2-(2-Phenyl-6-benzimidazolyl)-          6-methyl-benzimidazol    sowie  2-(2-Phenyl-6-benzimidazolyl)-benzimidazol,  die beide keinen Piperazylrest besitzen, keine anthelmintische  Wirkung haben.  



  Mit Litosomoides carinii infizierte Baumwollratten wurden  nach der Methode von K. Rohde, Z.     Tropenmedizin    10, 385  (1959), an fünf aufeinanderfolgenden Tagen mit verschieden  hohen Dosierungen der zu prüfenden Verbindungen subcutan  behandelt. Man entnimmt nach 3 Wochen 0,05 ml Blut aus  dem Schwanz oder dem Augenwinkel, vermischt mit 5 ml  destilliertem Wasser in einem Zentrifugenröhrchen und zentri  fugiert 2 Minuten lang mit 3000 Umdrehungen. Danach wird  soviel Flüssigkeit abgegossen, dass mit dem Rest gerade eine  Zschukke-Zählkammer gefüllt werden kann und die Zahl der  Mikrofilarien bestimmt. Nach einer Woche wird die Ratte  getötet, seziert und kontrolliert, ob die erwachsenen Würmer,  die Makrofilarien, noch leben.

   Dies geschieht durch Überfüh  ren der Würmer in eine auf 37 C erwärmte 0,9%ige Kochsalz  lösung, worin sich die lebenden Würmer sehr aktiv bewegen,  während die abgetöteten schlaff bleiben.  



  Hierbei werden folgende Werte für die Dosis minima     cura-          tiva    bei subkutaner Applikation gegen Mikrofilarien gefunden:  
EMI0003.0030     
  
    Bekannte <SEP> Verbindungen: <SEP> Dosis <SEP> minima <SEP> curativa
<tb>  in <SEP> mg/kg
<tb>  2-(2-Phenyl-6-benzimidazolyl)  benzimidazol <SEP> unwirksam
<tb>  Diäthylcarbamazin <SEP> 30       
EMI0004.0000     
  
    Bekannte <SEP> Verbindungen: <SEP> Dosis <SEP> minima <SEP> curativa
<tb>  in <SEP> mg/kg
<tb>  Verfahrensprodukte:
<tb>  Beispiel: <SEP> 1 <SEP> 2b <SEP> 2c <SEP> 2d <SEP> 2e <SEP> 2f <SEP> 2g <SEP> 2h <SEP> 2i <SEP> 2k <SEP> 21
<tb>  Dos.min.cur. <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> 2,5 <SEP> 1 <SEP> 2,5 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> mg/kg
<tb>  Beispiel:

   <SEP> 2m <SEP> 2n <SEP> 2o <SEP> 2q <SEP> 2r <SEP> 2s <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5a <SEP> 5b
<tb>  Dos.min.cur. <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 20 <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 1,5 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> mg/kg
<tb>  Beispiel: <SEP> 5c <SEP> 5d <SEP> 5e <SEP> Sf <SEP> 5g <SEP> 5h <SEP> 11
<tb>  Dos.min.cur. <SEP> 4 <SEP> 25 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 10 <SEP> mg/kg       Darüber hinaus besitzen die Verfahrensprodukte auch  Wirkung gegenüber Makrofilarien, während den erwähnten  bekannten Vergleichssubstanzen keine solche Wirkung  zukommt.  



  So beträgt die Dosis curativa minima gegen Makrofilarien  bei den     Verfahrensprodukten    der Beispiele:  
EMI0004.0002     
  
    1 <SEP> 2f <SEP> 2g <SEP> 5b
<tb>  Dos. <SEP> min. <SEP> cura- <SEP> 5 <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> mg/kg
<tb>  tiva:       unter den vorstehend beschriebenen Prüfungsbedingungen.  Die Verfahrensprodukte eignen sich bei parenteraler Appli  kation zur Bekämpfung menschlicher Filariosen, besonders der  die durch Wuchereria bancrofti, Loa loa und Brugia malayi  verursacht werden.  



  Ferner zeigen die Verfahrensprodukte gegenüber gramposi  tiven Keimen eine ungewöhnlich starke Bakteriostase. Die  .Werte wurden im Reihenverdünnungstest gegen die Keime  Staphylococcus aureus S G 511, Hämol. Streptococcus A und  Enterococcus faccium ermittelt. In der nachfolgenden Tabelle  bedeuten die Zahlenangaben:

    
EMI0004.0003     
  
    0 <SEP> keine <SEP> Hemmung <SEP> 1000 <SEP> &gamma;/ml
<tb>  bis
<tb>  1 <SEP> Hemmung <SEP> im <SEP> 100 <SEP> bis <SEP> 1000 <SEP> &gamma;/ml
<tb>  Bereich
<tb>  2 <SEP> Hemmung <SEP> im <SEP> 10 <SEP> bis <SEP> 100
<tb>  Bereich
<tb>  3 <SEP> Hemmung <SEP> im <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 10
<tb>  Bereich
<tb>  4 <SEP> Hemmung <SEP> im <SEP> 0,1 <SEP> bis <SEP> 1
<tb>  Bereich       5 Hemmung im<B>0,01</B> bis 0,1  Bereich  
EMI0004.0004     
  
    Verfahrens- <SEP> Staph. <SEP> aur. <SEP> Hämol. <SEP> Strep.

   <SEP> Enterococc.
<tb>  produkt
<tb>  <U>des <SEP> Beispiels</U>
<tb>  2a <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 2
<tb>  2b <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb>  2c <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 3
<tb>  2e <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb>  21 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb>  2m <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 3
<tb>  2r <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 2
<tb>  2s <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 3
<tb>  5c <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb>  5d <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 3
<tb>  5e <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 2
<tb>  5f <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 3
<tb>  5g <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 2
<tb>  5h <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 3         Die Verfahrensprodukte werden als Heilmittel gegen Infek  tionen mit Filarien in Form ihrer wässrigen Lösungen     subcu-          tan    oder intramuskulär verabreicht.  



       Beispiel   <I>1</I>  Man fügt zu einer Mischung aus 16,3 g       2-(3,4-Diamino-phenyl)-          6-(1-methyl-4-piperazyl)-benzimidazol     und 20 g Cupri-acetat in 250 ml 2n Essigsäure unter Rühren in  der Hitze 5,5 g Benzaldehyd. Man rührt noch 1 Stunde auf  dem Dampfbad, versetzt mit 250 ml konzentrierter Salzsäure  und saugt nach dem Erkalten ab. Zur     Reinigung        verrührt    man  mit 100 ml 20%iger Salzsäure und darauf mit Aceton.  Abschliessend kristallisiert man noch aus Isopropanol/Wasser  um und erhält nach dem Trocknen 5 g       2-(2-Phenyl-6-benzimidazolyl)-          6-(1-methyl-4-piperazyl)-benzimidazol.     



  Fp. 190 C; N: Ber. 18,5 (1¸2H2O) .  



  Gef.18,4.  <I>Beispiel 2</I>  Man hydriert 28 g       2-[2-(4-Nitro-phenyl)-6-benzimidazolyl]-          6-(1-methyl-4-piperazyl)-benzimidazol     in 400 ml Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel als Kata  lysator. Das Filtrat wird zur Trockne gedampft und das bei der  Reaktion entstandene Wasser durch wiederholtes Abdampfen  mit Äthanol entfernt. Der pastöse Rückstand wird in 100 ml  Methanol gelöst, filtriert und mit 700 ml Aceton versetzt,  worauf sich das       2-[2-(4-Amino-phenyl)-6-benzimidazolyl]-          6-(1-methyl-4-piperazyl)-benzimidazol     als Hydrat mit 1'/, Mol Kristallwasser abscheidet. Aus  beute 18 g.  



  Durch Umkristallisieren aus Butanol wird ein Addukt mit 1  Mol Butanol vom Fp. 230 C erhalten. \    N: Ber. 18,7  Gef. 18,7.    <I>Beispiel 3</I>  Man löst 49 g       2-[2-(4-Methoxy-phenyl)-6-benzimidazolyl]-          6-(1-benzyl-4-piperazyl)-benzimidazol-trihydrochlorid     in einem Gemisch aus 500 ml Wasser und 500 ml Methanol  und hydriert in Gegenwart von Palladium bei 80 C und nor  malem Druck. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand mit  Aceton versetzt und die Fällung abgesaugt.    Zur Reinigung wird das Rohprodukt in 800 ml heisses  Methanol eingetragen, die Lösung filtriert und in der Wärme  stehen gelassen.

   Nach kurzer Zeit fällt reines       2-[2-(4-Methoxy-phenyl)-6-benzimidazolyl]-          6-(4-piperazyl)-benzimidazol-trihydrochlorid     in Form eines Hydrats mit 3,5 Mol Kristallwasser aus. Nach  dem Absaugen, Nachwaschen mit Äther und Trocknen auf  dem Dampfbad Ausbeute 25 g vom Fp. ab 267C.    N: Ber. 14,1%  Gef.14,1 %.         Beispiel   <I>4</I>  Man erhitzt 5 g       2-[2-(4-Methoxy-phenyl)-6-benzimidazolyl]-          6-(1-methyl-4-piperazyl)-benzimidazol     in 50 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure eine Stunde am  Rückfluss. Vorübergehend entsteht eine klare Lösung und  nach einiger Zeit kommt es zur Ausfällung eines dichten Nie  derschlages.

   Man verdünnt nach dem Erkalten mit 100 ml  Wasser, versetzt noch heiss mit Ammoniak bis zur schwach  alkalischen Reaktion, lässt erkalten, saugt ab und wäscht mit  Wasser nach.  



  Nach dem Trocknen auf dem Dampfbad wird das Rohpro  dukt zur Reinigung in 50 ml heissem Isopropanol gelöst, fil  triert und mit 15 ml Wasser versetzt. Nach einigem Stehen hat  sich das Hydrat des       2-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-6-benzimidazolyl]-          6-(1-methyl-4-piperazyl)-benzimidazols     abgeschieden, das abgesaugt, gewaschen und getrocknet wird.  



  <I>Beispiel 5</I>  Man erhitzt 24 g       2-(3,4-Diamino-phenyl)-          6-(1-methyl-4-piperazinyl)-benzimidazol     in 150 ml Methylglykol mit 15g Benzotrichlorid 3 Stunden  unter Rühren auf dem Dampfbad. Sodann destilliert man das  Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in 200 ml Wasser und  versetzt bei Zimmertemperatur mit 200 ml 2n Salpetersäure.  Am nächsten Tag wird abgesaugt und mit verdünnter Salpeter  säure sowie Aceton nachgewaschen. Zur Isolierung der freien  Base wird das Nitrat in 500 ml Wasser suspendiert und  Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion zugefügt. Sie wird  abgesaugt, zur     Reinigung    in 250 ml Methanol unter Zusatz  von Kohle gelöst und das Filtrat heiss mit 100 ml Wasser  versetzt.  



  Das auf diese Weise in reiner Form erhaltene       2-(2-Phenyl-6-benzimidazolyl)-          6-(1-methyl-4-piperazyl)-benzimidazol     ist nach Schmelzpunkt und     Fluoreszenz    identisch mit dem nach  Beispiel 1 erhaltenen Verfahrensprodukt.

Claims

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Bis- benzimidazol-derivaten der Formel 1 EMI0005.0030 worin Ar einen Arylenrest, R1 Wasserstoff- oder Halogen atome, eine Hydroxygruppe, niedere Alkyl- oder Alkoxy- gruppe, Mercapto- oder Alkylmercaptogruppe, Alkylendioxy- oder Nitrogruppe, einen Phenylrest oder eine gegebenenfalls alkylsubstituierte Aminogruppe, R2 Wasserstoff, einen gegebe nenfalls substituierten Alkylrest, einen Carbalkoxy-, Carb- amido-, Aryl- oder Aralkylrest und R3 ein Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeuten,

und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein o-Phenylendiamin- derivat der Formel 2 EMI0006.0008 mit einem Aldehyd der Formel 3 R1-Ar-B-CHO (3) in Gegenwart eines Oxydationsmittels umsetzt, wobei entwe der A den Rest der Formel 4 EMI0006.0009 i und B eine einfache chemische Bindung oder B den Rest der Formel 5 EMI0006.0010 und A eine einfache chemische Bindung darstellt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man die erhaltene Verbindung der Formel 1, falls R eine Nitrogruppe bedeutet, reduziert. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man die erhaltene Verbindung der Formel 1, falls R eine Äthergruppe bedeutet, mit ätherspaltenden Mitteln behandelt.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man die erhaltene Verbindung der Formel 1, in wel cher R2 einen Benzylrest bedeutet, durch katalytische Hydrie rung in eine Verbindung der Formel 1, in welcher R2 Wasser stoff bedeutet, überführt. 4. Verfahren nach Patentanspruch I und einem der Unter ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzen mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentan spruch I erhaltenen Verbindung der Formel 1, worin R1 ein Halogenatom oder eine verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, zur Herstellung der entsprechenden Aminoverbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man sie mit Ammoniak oder mit primären oder sekundären Aminen umsetzt.